Ниволумаб (Nivolumab)

Механизм действия. Ниволумаб является человеческим моноклональным антителом (IgG4), которое блокирует взаимодействие между рецептором программируемой смерти (PD-1) и его лигандами (PD-L1 и PD-L2). Приблизительная молекулярная масса составляет 146 кДа.

PD-1 рецептор является негативным регулятором активности Т-клеток. Связывание PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, которые способны экспрессироваться клетками опухолей или иными клетками микроокружения опухолей, приводит к ингибированию пролиферации Т-клеток и секреции цитокинов. Ниволумаб препятствует связыванию PD-1 с лигандами PD-L1 и PD-L2, таким образом предотвращая ингибирование активированных Т-лимфоцитов, что ведёт к потенцированию иммунного ответа организма. В исследованиях на мышиных моделях блокирование активности PD-1 приводило к уменьшению роста опухоли. Комбинация ниволумаба (анти-PD-1) и ипилимумаба (анти-CTLA-4) приводит к усилению активации T-клеток, которая оказалась выше, чем эффект каждого из антител в отдельности, что повышает противоопухолевый ответ при меланоме и почечно-клеточном раке. На сингенных моделях опухоли у мышей двойная блокада PD-1 и CTLA-4 оказала синергическую противоопухолевую активность.

Всасывание. Препарат вводится внутривенно. Фармакокинетика ниволумаба линейна в диапазоне доз от 0,1 до 10 мг/кг. При применении в дозе 3 мг/кг каждые 2 недели концентрация ниволумаба в равновесном состоянии достигалась к 12-й неделе применения, коэффициент системного накопления приблизительно был равен 4.

Распределение. Средний объём распределения в равновесном состоянии — 6,6 л (коэффициент вариабельности — 24,4 %).

Биотрансформация. Метаболизм ниволумаба не описан, однако, ввиду идентичности структуры ниволумаба с человеческим моноклональным антителом IgG4, предполагаемый путь метаболизма препарата соответствует метаболизму эндогенного иммуноглобулина — распад на аминокислоты в каталитическом пути обмена белка.

Элиминация. Средний период полувыведения (t1/2) составил 25 дней (коэффициент вариабельности — 55,4 %). Средний системный клиренс составляет 7,91 мл/ч (коэффициент вариабельности — 46 %) у пациентов с метастатическими опухолями. Клиренс ниволумаба снижается со временем со средним максимальным снижением до 26 % от базового значения; снижение значений клиренса не считается клинически значимым. Клиренс ниволумаба возрастал при увеличении массы тела пациента.

Особые группы. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие зависимости клиренса ниволумаба от возраста, пола, расы, типа опухоли, размера опухоли и наличия нарушений функции печени. Не наблюдалось клинически значимых различий в клиренсе у пациентов с лёгкой и средней почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек; клиренс при тяжёлой почечной недостаточности недостаточно изучен. Различий в клиренсе между пациентами с лёгкой и средней печёночной недостаточностью и нормальной функцией печени не обнаружено; фармакокинетика не изучалась у пациентов с тяжёлой печёночной недостаточностью. У подростков 12 лет и старше с массой тела не менее 50 кг воздействие ниволумаба сопоставимо с воздействием у взрослых.

• Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых и детей в возрасте ≥12 лет (монотерапия или в комбинации с ипилимумабом); адъювантная терапия полностью резецированной меланомы стадий IIB, IIC, III или IV (C43) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Местнораспространённый или метастатический немелкоклеточный рак лёгкого (НМРЛ) у взрослых; неоадъювантное и адъювантное лечение резектабельного НМРЛ (в комбинации) (C34) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Распространённый почечно-клеточный рак (ПКР) у взрослых (монотерапия или в комбинации с ипилимумабом либо кабозантинибом) (C64) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рецидивирующая или рефрактерная классическая лимфома Ходжкина (кЛХ) у взрослых после аутологичной трансплантации стволовых клеток (C81) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи у взрослых с прогрессированием во время или после терапии препаратами платины (C76.0, C32) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Местнораспространённый неоперабельный или метастатический уротелиальный рак у взрослых; адъювантная терапия мышечно-инвазивного уротелиального рака (C67) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Гепатоцеллюлярный рак у взрослых (в комбинации с ипилимумабом) (C22.0) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Метастатический колоректальный рак с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) или дефицитом репарации ошибок репликации ДНК (dMMR) у взрослых (C18–C20) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Неоперабельная злокачественная мезотелиома плевры у взрослых, ранее не получавших лечения (в комбинации с ипилимумабом) (C45.0) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Рак пищевода или пищеводно-желудочного перехода (адъювантная терапия); неоперабельный, распространённый, рецидивирующий или метастатический плоскоклеточный рак пищевода (C15) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• HER2-отрицательный распространённый или метастатический рак желудка, пищеводно-желудочного перехода или аденокарцинома пищевода с CPS ≥ 5 (в комбинации с химиотерапией) (C16) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к ниволумабу.
• Беременность.
• Период грудного вскармливания (лактация).

• Пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями.
• Пациенты, получающие системную иммуносупрессивную терапию глюкокортикостероидами или другими иммунодепрессантами до начала лечения.
• Пациенты после трансплантации солидных органов (риск отторжения трансплантата).
• Пациенты с быстро прогрессирующим заболеванием (эффект отсроченного действия препарата).
• Пациенты с немелкоклеточным раком лёгкого с активирующими мутациями гена EGFR или транслокацией ALK.

Беременность. Исследований применения препарата у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ниволумаба. Иммуноглобулин IgG4 может проникать через плацентарный барьер, поэтому вероятно воздействие препарата на плод. Применение при беременности противопоказано. Женщинам с детородным потенциалом рекомендуется применение контрацепции во время лечения и на период как минимум 5 месяцев после последнего введения препарата.

Лактация. Исследований проникновения ниволумаба в грудное молоко не проводилось. Согласно общим сведениям, попадание антител в грудное молоко возможно, поэтому нельзя исключить риск для новорождённого. Ввиду потенциальной опасности развития серьёзных побочных реакций у ребёнка применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Исследований по оценке влияния ниволумаба на фертильность не проводилось.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (общие положения): препарат вводится внутривенно капельно. Препарат должен вводиться под руководством врача, имеющего опыт лечения онкологических заболеваний. Доза и длительность инфузии зависят от показания, режима терапии (монотерапия или комбинация) и популяции пациентов.

Монотерапия ниволумабом: рекомендуемая доза составляет 240 мг каждые 2 недели (в течение 30 минут) или 480 мг каждые 4 недели (в течение 60 минут или более 30 минут — в зависимости от показания). Для подростков 12 лет и старше с массой тела менее 50 кг — 3 мг/кг каждые 2 недели или 6 мг/кг каждые 4 недели.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (меланома): 1 мг/кг ниволумаба в комбинации с 3 мг/кг ипилимумаба внутривенно каждые 3 недели в течение первых 4 доз, затем фаза монотерапии ниволумабом 240 мг каждые 2 недели или 480 мг каждые 4 недели.

Ниволумаб в комбинации с ипилимумабом (НМРЛ, мезотелиома плевры): 360 мг ниволумаба внутривенно в течение 30 минут каждые 3 недели в комбинации с 1 мг/кг ипилимумаба каждые 6 недель; лечение продолжается до 24 месяцев у пациентов без прогрессирования.

Модификация дозы при развитии нежелательных реакций, обусловленных влиянием на иммунную систему, — приостановка или отмена терапии с назначением глюкокортикостероидов в зависимости от тяжести реакции. Снижение дозы ниволумаба не рекомендуется.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекция верхних дыхательных путей — Очень часто

Пневмония, бронхит — Часто

Асептический менингит — Редко

Доброкачественные, злокачественные и неуточнённые новообразования

Гистиоцитарный некротизирующий лимфаденит (лимфаденит Кикучи) — Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения, анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения — Очень часто

Эозинофилия — Нечасто

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — Неизвестно

Нарушения со стороны иммунной системы

Инфузионная реакция (включая синдром высвобождения цитокинов), гиперчувствительность (включая анафилактическую реакцию) — Часто

Саркоидоз — Нечасто

Отторжение трансплантата солидных органов — Неизвестно

Нарушения со стороны эндокринной системы

Гипотиреоз, гипертиреоз, тиреоидит — Часто

Надпочечниковая недостаточность, гипопитуитаризм, гипофизит, сахарный диабет — Нечасто

Диабетический кетоацидоз, гипопаратиреоз — Редко

Нарушения метаболизма и питания

Снижение аппетита, гипергликемия — Очень часто

Обезвоживание, снижение массы тела, гипогликемия — Часто

Метаболический ацидоз — Нечасто

Гипонатриемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипомагниемия, гиперкалиемия, гиперкальциемия, гипернатриемия, гипермагниемия — Очень часто / Часто

Синдром лизиса опухоли — Неизвестно

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Периферическая нейропатия, головокружение — Часто

Полинейропатия, аутоиммунная нейропатия (включая парез лицевых и отводящих нервов) — Нечасто

Синдром Гийена-Барре, демиелинизация, миастенический синдром, энцефалит — Редко

Миелит (включая поперечный миелит) — Неизвестно

Нарушения со стороны органа зрения

Нечёткость зрения, сухость глаз — Часто

Увеит — Нечасто

Синдром Фогта-Коянаги-Харада — Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Тахикардия, мерцание предсердий — Часто

Миокардит, нарушения со стороны перикарда, аритмия (включая желудочковую аритмию) — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Часто

Васкулит — Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Пневмонит, плевральный выпот — Часто

Инфильтрация лёгких — Нечасто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Диарея, рвота, тошнота, боль в животе, запор — Очень часто

Колит, стоматит, сухость во рту — Часто

Панкреатит, гастрит — Нечасто

Язва двенадцатиперстной кишки, экзокринная недостаточность поджелудочной железы, целиакия — Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатит, холестаз — Нечасто

Повышение уровня АСТ, повышение уровня АЛТ, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение общего билирубина — Очень часто / Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Сыпь, зуд — Очень часто

Витилиго, сухость кожи, эритема, алопеция — Часто

Псориаз, розацеа, многоформная эритема, крапивница — Нечасто

Токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона — Редко

Склеротический лишай, другие лишаи — Неизвестно

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной тканей

Костно-мышечная боль, артралгия — Очень часто

Артрит — Часто

Ревматическая полимиалгия — Нечасто

Синдром Шегрена, миопатия, миозит (включая полимиозит), рабдомиолиз — Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность (включая острое повреждение почек) — Часто

Тубулоинтерстициальный нефрит, цистит неинфекционный — Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, лихорадка — Очень часто

Боль, боль в груди, отёк — Часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня креатинина, гипоальбуминемия, повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Частота приведена по объединённому набору данных монотерапии ниволумабом (n = 4646).

Симптомы. Случаев передозировки выявлено не было.

Лечение. При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.

Изоферменты цитохрома P450

Ниволумаб представляет собой человеческое моноклональное антитело. Ввиду того, что антитела не подвергаются метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, ингибирование или индукция этих ферментов при совместном применении с другими лекарственными препаратами не оказывают влияние на фармакокинетику ниволумаба.

Системные глюкокортикостероиды и иммунодепрессанты

В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения системных глюкокортикостероидов и других иммунодепрессантов перед началом терапии ниволумабом. После начала терапии глюкокортикостероиды и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций. Применение системных глюкокортикостероидов после начала лечения не снижает эффективности ниволумаба.

Нежелательные реакции, связанные с влиянием на иммунную систему. Ниволумаб может вызывать тяжёлые, в том числе с летальным исходом, нежелательные реакции, обусловленные специфическим механизмом его действия. Пациенты должны находиться под непрерывным контролем (как минимум 5 месяцев после введения последней дозы), так как реакции могут развиться в любой момент во время применения или после отмены терапии. При подозрении на иммуноопосредованную реакцию должна быть проведена адекватная оценка для исключения иной этиологии. В зависимости от тяжести реакции терапия приостанавливается или отменяется с назначением глюкокортикостероидов. Снижение дозы глюкокортикостероидов проводят медленно (в течение не менее 1 месяца).

Иммуноопосредованный пневмонит. Отмечены случаи тяжёлого пневмонита или интерстициального заболевания лёгких, включая случаи с летальным исходом. Пациенты должны наблюдаться на наличие признаков и симптомов пневмонита (рентгенографические изменения, одышка, гипоксия).

Иммуноопосредованный колит. Отмечены случаи тяжёлой диареи или колита. Пациенты должны наблюдаться на наличие диареи, боли в животе, слизи или крови в стуле. Развитие/реактивация цитомегаловирусной инфекции отмечена у пациентов с колитом, рефрактерным к терапии глюкокортикостероидами.

Иммуноопосредованные реакции со стороны других органов и систем. Отмечены иммуноопосредованные гепатит, нефрит и почечная дисфункция, эндокринопатии (гипотиреоз, гипертиреоз, надпочечниковая недостаточность, гипофизит, сахарный диабет), кожные реакции (включая тяжёлые — синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз).

Инфузионные реакции. Сообщалось о тяжёлых инфузионных реакциях. При тяжёлой или жизнеугрожающей инфузионной реакции введение препарата следует прекратить.

Профилактика инфекций. Необходимо назначение антибиотиков для профилактики развития оппортунистических инфекций у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию.

Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения препаратом до установления факта, что данные нежелательные реакции у них отсутствуют.