НИДОРФАН (Nidorfan)

1 капсула содержит:

Действующее вещество: нитизинон - 2 мг, 5 мг или 10 мг.

Вспомогательное вещество: крахмал прежелатинизированный.

Состав твердой желатиновой капсулы № 3:

• для дозировки 2 мг - синий патентованный V (Е131), краситель железа оксид желтый (Е172), титана диоксид (Е171), желатин;
• для дозировки 5 мг - краситель хинолиновый желтый (Е104), титана диоксид (Е171), жела­тин;
• для дозировки 10 мг - титана диоксид (Е171), желатин.

Дозировка 2 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 3 с зелёным непрозрачным корпусом и зелёной непрозрачной крышечкой. Содержимое капсул - порошок почти белого или белого с жёлтым оттенком цвета.

Дозировка 5 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и ярко-жёлтой непрозрачной крышечкой. Содержимое капсул - порошок почти белого или белого с жёлтым оттенком цвета.

Дозировка 10 мг:

Твёрдые желатиновые капсулы № 3 с белым непрозрачным корпусом и белой непрозрачной крышечкой. Содержимое капсул - порошок почти белого или белого с жёлтым оттенком цвета.

Нарушение обмена веществ при НТ-1 обусловлено дефицитом фумарилацетоацетатгидролазы - фермента, участвующего в заключительном этапе метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4-гидроксифенилпируватдиоксигеназы - фермента, который предшествует фумарилацетоацетатгидролазе в катаболизме тирозина. Ингибируя нормальный катаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопле­ние токсических метаболитов - малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов сНТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные - сукцинилацетон и сук­цинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Нитизинон, нормализуя метаболизм порфирина и активность порфобилиногенсинтазы эритроцитов, уменьшает выведение сукцинилацетона с мочой, увеличивает концентрации тирозина в плазме и выведение фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследо­вания демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана пра­вильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

По сравнению с лечением только специальной диетой добавление нитизинона снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы. Назначение нитизинона на ранних стадиях бо­лезни приводит в дальнейшем к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карци­номы.

При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасно­сти применения однократного приема суточной дозы нитизинона в сравнении с двукратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в побочных эффектах и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у од­ного пациента, получавшего лечение с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показы­вает, что прием препарата один раз в день является безопасным и эффективным для паци­ентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с весом тела меньше 20 кг.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У 10 здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы ни­тизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч (в пределах от 39 до 86 ч).

Популяционный фармакокинетический анализ проводился в группе из 207 пациентов с НТ-1: клиренс и Т_1/2 составили 95,6 мл/кг веса тела в день и 52,1 ч, соответственно.

Препарат НИДОРФАН показан взрослым и детям.

Лечение пациентов с подтверждённым диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

Гиперчувствительность к нитизинону или к любому из вспомогательных веществ.

Исследований применения нитизинона у беременных женщин не проводилось. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нитизинон нельзя применять во время беременности, за исключе­нием случаев, когда терапевтический эффект для матери превышает возможный риск для плода.

Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в груд­ное молоко. Поэтому матери, принимающие нитизинон, должны воздерживаться от корм­ления грудью, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Внутрь.

Непосредственно перед приемом капсулу можно открыть и её содержимое раство­рить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете.

Рекомендуемая начальная доза для пациентов детского и взрослого возраста составляет 1 мг/кг массы тела в день при приеме внутрь. Доза должна быть скорректирована индивиду­ально. Рекомендуется принимать дозу один раз в день.

Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с весом тела меньше 20 кг, в дан­ной популяции пациентов рекомендуется делить полную ежедневную дозу на два приема.

Подбор дозы

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина.

Если спустя 1 ме­сяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в день.

Доза 2 мг/кг массы тела в день может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректиро­вать в соответствии с массой тела.

В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с дозировки 2 раза в день на дозировку 1 раз в день или ухудшении состояния необходимо более тщательно контро­лировать все возможные биохимические показатели (уровень сукцинилацетона в плазме крови, 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).

Дополнительно к лечению нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, ис­ключающей поступление фенилаланина и тирозина, а также проводить контроль концен­трации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи.

Возможные нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указа­нием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ. В каждом классе системы органов нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития и сте­пени тяжести: «часто» (≥ 1/100 до < 1/10) и «нечасто» (≥ 1/1000 до < 1/100).

Со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лечение нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсич­ность, связанную с данным типом тирозинемии (см. раздел 4.4.).

В клинических исследованиях агранулоцитоз встречался нечасто (0,5 х 10⁹/л) и не был свя­зан с инфекциями. Нежелательные реакции, влияющие на кровеносную и лимфатическую системы, уменьшаются во время дальнейшего лечения нитизиноном.

О случаях передозировки не сообщалось.

Случайный прием нитизинона лицами, не соблю­дающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, при­водит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на органы зрения, кожу и нервную систему. Информация о специфическом ле­чении передозировки отсутствует.

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными средствами не про­водилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента СYР3А4, и поэтому при сов­местном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента мо­жет потребоваться коррекция дозы.

На основании данных исследований in vitro предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм.

Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. В про­цессе исследования эффективности и безопасности нитизинон принимали вместе с продук­тами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

Лечение нитизиноном должен проводить врач, имеющий опыт лечения НТ-1 пациентов.

Лечение тирозинемии любого типа следует начать как можно раньше, чтобы повысить об­щую выживаемость и избежать таких осложнений, как печеночная недостаточность, гепа­тоцеллюлярная карцинома и поражения почек.

Для повышения эффективности лечения ни­тизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фе­нилаланина и тирозина, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови, таких как тирозин и сукцинилацетон.

Контроль уровня тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое исследование перед началом лечения нити­зиноном. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизи­ноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, при­держивается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме.

Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничивать потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекоменду­ется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа-фетопротеина в плазме крови может быть признаком нескорректированного лечения. При повы­шении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования в печени.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоци­топении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев; более короткие интервалы между по­сещениями рекомендуются в случае развития нежелательных явлений.

Нитизинон оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до вос­становления зрения.

По 60 капсул в банку полимерную из полипропилена для лекарственных средств с контролем первого вскрытия, укупоренную крышкой с силикагелем.

1 банку вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

При температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.