Нитизинон (Nitisinone)

Механизм действия: при наследственной тирозинемии 1 типа (НТ-1) нарушен фермент фумарилацетоацетат-гидролаза. Нитизинон — конкурентный ингибитор вышестоящего фермента (4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы), что предотвращает накопление токсичных метаболитов (малеилацетоацетат, фумарилацетоацетат) и их производных (сукцинилацетон, сукцинилацетоацетат). Сукцинилацетон подавляет синтез порфирина.

Фармакодинамика: терапия нормализует метаболизм порфирина, активность порфобилиноген-синтазы, снижает сукцинилацетон в моче, повышает тирозин плазмы и выведение фенольных кислот.

Клиническая эффективность: >90% пациентов имеют нормализацию сукцинилацетона в моче за первую неделю. При правильной дозе сукцинилацетон не обнаруживается. Нитизинон снижает риск гепатоцеллюлярной карциномы (раннее начало — лучше). Суточная доза 1 раз в день безопасна и эффективна у всех возрастов, но данные для пациентов с массой тела <20 кг ограничены. При приёме 1 раз в день сукцинилацетон не выявлялся.

Фармакологические эффекты:

• Ингибирование 4-гидроксифенилпируват-диоксигеназы
• Нормализация метаболизма порфирина

Полных исследований абсорбции, распределения, метаболизма и выведения нитизинона не проводилось.

Всасывание: у здоровых мужчин после однократной дозы 1 мг/кг (капсулы) T₁/₂ в плазме — 54 ч (39–86 ч).

Биотрансформация: метаболизируется через CYP3A4 (in vitro). Не ингибирует CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4-опосредованный метаболизм.

Выведение (популяционный анализ, n=207 пациентов с НТ-1): клиренс — 0,0956 л/кг/сут, T₁/₂ — 52,1 ч.

Наследственная тирозинемия 1-го типа (НТ-1) у взрослых и детей с подтверждённым диагнозом, в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей (МКБ-10: E70.2)

• Гиперчувствительность к нитизинону или к любому из вспомогательных веществ.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с нарушениями зрения — необходимо немедленное офтальмологическое обследование; следует определить концентрацию тирозина в плазме крови.
• Пациенты, у которых концентрация тирозина в плазме крови превышает 500 мкмоль/л — необходимо более строгое ограничение потребления тирозина и фенилаланина с пищей.
• Препарат в дозировке 5 мг содержит азокрасители — азорубин (Е122) и бриллиантовый чёрный PN (Е151), которые могут вызывать аллергические реакции.

Рекомендации по FDA - категория В.

Беременность

Клинических исследований у людей нет. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Применяется во время беременности в тех случаях, когда предполагаемый эффект превышает негативные последствия.

Лактация

Неизвестно, проникает ли в грудное молоко человека. У животных отмечены неблагоприятные постнатальные эффекты. Женщины, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание (потенциальный риск для ребёнка нельзя исключить). Период лактации — противопоказание.

Данных о влиянии нитизинона на фертильность у человека нет. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность нитизинона.

Терапию нитизиноном проводит врач с опытом лечения НТ-1.

Начинать как можно раньше для повышения выживаемости и предотвращения осложнений (печёночная недостаточность, рак печени, заболевания почек).

Капсулы 2/5/10 мг (взрослые и дети): стартовая доза — 1 мг/кг/сут. Коррекция индивидуально. Рекомендуется 1 раз/сут. При массе тела <20 кг — разделить суточную дозу на 2 приёма (данные ограничены).

Подбор дозы: контроль сукцинилацетона в моче, функции печени, альфа-фетопротеина. Если через 1 месяц сукцинилацетон остаётся — повысить до 1,5 мг/кг/сут. Максимальная доза — 2 мг/кг/сут. При удовлетворительных анализах дозу корректируют по массе тела.

При переходе с 2 раз/сут на 1 раз/сут или ухудшении — более тщательный контроль (сукцинилацетон плазмы, 5-аминолевулинат мочи, активность порфобилиноген-синтазы).

Способ применения: внутрь, с едой. Капсулу можно открыть и растворить содержимое в воде или продукте, разрешённом диетой, непосредственно перед приёмом.

Очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Терапия нитизиноном повышает уровень тирозина, что может вызывать помутнение роговицы и гиперкератоз. Ограничение тирозина и фенилаланина в диете снижает эту токсичность. В клинических исследованиях тяжёлый агранулоцитоз (<0,5×10⁹/л) встречался нечасто и не был связан с инфекцией. Гематологические нежелательные реакции уменьшаются при продолжении терапии.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы

Случайный приём нитизинона лицами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на глаза, кожу и нервную систему.

Лечение

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Информация о специфическом лечении передозировки отсутствует.

Специальных исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Ингибиторы CYP3A4; Индукторы CYP3A4

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3A4. При совместном применении Нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы Нитизинона.

Рекомендация: может потребоваться коррекция дозы нитизинона; следует проводить тщательный мониторинг биохимических показателей (концентрации сукцинилацетона) и признаков нежелательных реакций.

Визиты к врачу: каждые 6 месяцев; чаще — при нежелательных реакциях.

Контроль тирозина: офтальмологическое обследование до лечения, затем не реже 1 раза в год. При нарушениях зрения — немедленно. Если тирозин плазмы >500 мкмоль/л — строже ограничить тирозин и фенилаланин в диете. Не снижать дозу нитизинона для уменьшения тирозина (риск ухудшения метаболизма).

Контроль печени: регулярно (функциональные пробы, визуализация). Контролировать альфа-фетопротеин — его повышение признак неадекватной терапии. При росте альфа-фетопротеина или узловых изменениях — исключить рак.

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов: регулярно (в исследованиях отмечены обратимые тромбоцитопения и лейкопения).

Вспомогательные вещества (дозировка 5 мг): содержит азокрасители Е122 и Е151 — могут вызывать аллергические реакции.

Применение нитизинона оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и работе с механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами до исчезновения таких нарушений.