Ницерголин Фармасинтез (Nicergoline Pharmasynte)

Действующее вещество: ницерголин.

Ницерголин Фармасинтез, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 5 мг ницерголина.

Ницерголин Фармасинтез, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 10 мг ницерголина.

Ницерголин Фармасинтез, 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка содержит 30 мг ницерголина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: касторовое масло.

Перечень вспомогательных веществ

Ницерголин Фармасинтез, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки:

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 200)

Кальция гидрофосфат безводный

Крахмал кукурузный

Повидон (К-30)

Тальк

Магния стеарат

Карбоксиметилкрахмал натрия

Пленочная оболочка:

Готовая пленочная оболочка, белая или сборная оболочка:

Гипромеллоза Е 5

Полиэтилегликоль (макрогол 6000)

Полисорбат 80 (Твин 80)

Титана диоксид (Е171)

Ницерголин Фармасинтез, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки:

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 200)

Кальция гидрофосфат безводный

Крахмал кукурузный

Повидон (К-30)

Тальк

Магния стеарат

Карбоксиметилкрахмал натрия

Пленочная оболочка:

Готовая пленочная оболочка, желтая или сборная оболочка:

Гипромеллоза Е 15

Гипромеллоза Е 5

Полиэтилегликоль (макрогол 6000)

1,2-Пропандиол

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Титана диоксид (Е171)

Тальк

Ницерголин Фармасинтез, 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Ядро таблетки:

Целлюлоза микрокристаллическая (тип 200)

Кальция гидрофосфат безводный

Крахмал кукурузный

Повидон (К-30)

Тальк

Магния стеарат

Карбоксиметилкрахмал натрия

Пленочная оболочка:

Готовая пленочная оболочка, красная или сборная оболочка:

Гипромеллоза Е 15

1,2-Пропандиол

Краситель железа оксид красный (Е172)

Титана диоксид (Е171)

Касторовое масло

Тальк.

Ницерголин Фармасинтез, 5 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Ницерголин Фармасинтез, 10 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-желтого до темно-желтого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Ницерголин Фармасинтез, 30 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от красного до коричнево-красного цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Ницерголин является производным эрголина и оказывает альфа-1-адреноблокирующее действие. После приема внутрь препарат подвергается быстрому и активному метаболизму с образованием ряда метаболитов, которые также оказывают влияние на различных уровнях ЦНС.

Нейрофармакологические эффекты

После перорального приема ницерголин не только улучшает захват и потребление глюкозы в головном мозге, биосинтез белков и нуклеиновых кислот, но и оказывает влияние на различные нейромедиаторные системы.

Ницерголин улучшает церебральные холинэргические функции у возрастных животных. Длительное введение ницерголина возрастным особям крыс предупреждало возрастное снижение уровней ацетилхолина (в коре и полосатом теле) и высвобождение его (в гиппокампе) in vivo. Также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов после длительной пероральной терапии ницерголином. Кроме того, в экспериментах in vitro и in vivo ницерголин способствовал снижению активности АХЭ (ацетилхолинэстеразы). В этих экспериментах нейрохимические эффекты сопровождались стойкими поведенческими улучшениями, например в лабиринтном тесте длительное применение ницерголина у возрастных особей индуцировало реакцию, сходную с таковой у более молодых особей.

Ницерголин также оказался способен улучшать когнитивный дефицит, вызванный несколькими факторами (гипоксия, электросудорожная терапия, скополамин) у животных.

Низкие дозы ницерголина, вводимые перорально, ускоряют обмен дофамина у возрастных животных, особенно в мезолимбической области, вероятно посредством модуляции дофаминовых рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы клеточной передачи сигнала у возрастных животных. И однократное, и длительное пероральное введение ускоряло базальный и агонист-зависимый обмен фосфоинозитида. Ницерголин также увеличивает активность и перемещение в область клеточной мембраны Ca-зависимых изоформ протеинкиназы C. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого белка- предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP), что приводит к увеличению его высвобождения и сокращению продукции аномального бета-амилоида. Этот эффект продемонстрирован на культурах человеческой нейробластомы.

Благодаря своим антиоксидантным свойствам и активизации детоксикационных ферментов ницерголин защищает нервные клетки от гибели, вызванной окислительным стрессом, а также от апоптоза в экспериментальных моделях in vivo и in vitro.

Ницерголин уменьшает возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтетазы оксида азота (Neuronal Nitric Oxide Synthase, nNOS), что может способствовать улучшению когнитивной функции.

Клиническая эффективность и безопасность

Исследования фармакодинамики с участием людей и использованием компьютеризированных методик электроэнцефалограммы (ЭЭГ) проводились при участии молодых и пожилых добровольцев, а также пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Ницерголин оказывал нормализующее действие на ЭЭГ пациентов пожилого возраста и молодых взрослых людей в условиях гипоксии, повышая α- и β-активность и снижая 5- и 9- активность. У пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести различного происхождения (сенильной деменцией альцгеймеровского типа [senile dementia of the Alzheimer's type, SDAT] и мультиинфарктной деменцией [multi-infarct dementia, MID]) при длительном лечении ницерголином (2-6 месяцев) регистрировались положительные изменения зависящих от событий потенциалов и вызванных реакций, эти изменения были связаны с улучшением клинических симптомов.

Исходя из вышесказанного, установлено, что ницерголин действует посредством широкого спектра модуляций клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез деменции.

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях участвовало более 1500 пациентов с деменцией (Альцгеймеровского типа, сосудистого или смешанного генеза), получавших 60 мг ницерголина в сутки или плацебо. В ходе длительного лечения ницерголином наблюдалось постоянное улучшение когнитивных и поведенческих расстройств, связанных с деменцией. Изменения можно было наблюдать уже через 2 месяца лечения, и они сохранялись в течение одного года терапии.

Абсорбция

При пероральном приеме ницерголин всасывается быстро и практически полностью. Пик радиоактивности сыворотки крови после приема низких доз (4-5 мг) меченного радиоактивным изотопом ницерголина здоровыми добровольцами регистрировался через 1,5 часа. Однако, терапевтические пероральные дозы (30 мг) Н3-меченного ницерголина у здоровых добровольцев давали пик радиоактивности в сыворотке крови через 3 часа при периоде полувыведения около 15 часов.

Абсолютная биодоступность ницерголина после перорального приема составляет приблизительно 5 % в связи с его высоким печеночным клиренсом и пресистемным метаболизмом.

У крыс через 1 час после перорального введения ¹⁴С-меченного ницерголина (5 мг/кг) в тканях головного мозга обнаруживали ницерголин и его главный метаболит (MMDL, 50 % от общей радиоактивности). После перорального приема терапевтических доз ницерголина у здоровых добровольцев значения AUC радиоактивности в сыворотке крови составили 81 % и 6 % для двух главных метаболитов ницерголина: MDL и MMDL, соответственно. Пиковые концентрации MMDL и MDL в плазме крови достигались приблизительно через 1 и 4 часа после приема препарата, а период полувыведения составил 13 и 14 часов соответственно.

Распределение

Распределение препарата в тканях происходит быстро и в большом объеме, что видно по короткой фазе распределения радиоактивности в сыворотке крови. Объем распределения ницерголина довольно велик и составляет > 105 л, что, возможно, отражает его метаболизм в крови и распределение в клетках крови и/или тканях. Ницерголин в значительной мере связывается с белками плазмы крови и его сродство к α-кислому гликопротеину выражено больше, чем к альбумину сыворотки крови.

Биотрансформация

Перед выведением ницерголин в значительной степени метаболизируется. Основной путь метаболизма - это гидролиз эфирных связей с образованием метаболита MMDL, а следующая биотрансформация приводит к образованию метаболита MDL путем деметилирования. Процесс деметилирования катализируется изоферментом CYP2D6. У человека образуется преимущественно метаболит MDL, на долю которого приходится 50 % общей дозы и 74 % радиоактивности, определяемой в моче. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось значительное снижение экскреции MDL с мочой.

Второстепенный путь метаболизма: путем деметилирования образуется 1-диметилницерголин (1-demethyl-nicergoline, 1-DN), а затем путем гидролиза эфирных связей он преобразуется в MDL.

Элиминация

Экскреция с мочой является основным путем выведения у человека и животных, поскольку 80 % общей дозы ницерголина, меченного радиоактивным изотопом, определялось в моче, и лишь 10-20 % - в кале.

Линейность (нелинейность)

В исследованиях с участием здоровых добровольцев при пероральном приеме препарата в дозах 30-60 мг установлено, что фармакокинетика ницерголина имеет линейный характер.

Данные доклинической безопасности

На основании токсикологических тестов ницерголина определено, что он обладает большим порогом безопасности при пероральном применении. Разовая пероральная летальная доза составила более 2800 мг/кг у крыс и более 860 мг/кг у мышей. В ходе исследований подострой и хронической токсичности многократного перорального введения ницерголина не отмечено тяжелых нарушений в тканях органа-мишени. Легкие и транзиторные симптомы токсичности возникали при дозировках, как минимум в 10 раз больших, чем дозы, необходимые для получения клинического эффекта. Ницерголин вызывает намного меньше периферических нежелательных эффектов, чем чистые холиномиметики. Как показано в исследованиях на мышах, крысах и собаках, получавших пероральные дозы 100 мг/кг, 790 мг/кг и 1500 мг/кг ницерголина, соответственно, препарат не оказывал каких-либо значимых воздействий на функции сердечно-сосудистой системы и почек.

По-видимому, препарат также не оказывает какого-либо воздействия на фертильность, эмбриогенез и постнатальное развитие. Данные из доклинических исследований эмбриофетального и пери- и постнатального развития не показали особого риска для человека. В исследовании репродуктивной токсичности ницерголин не влиял на репродуктивную способность самцов, получавших препарат в дозах до 50 мг/кг/сутки (в 8 раз выше максимальной рекомендуемой клинической дозы 60 мг/сутки в пересчете на мг/м² площади поверхности тела). У самок крыс, получавших ницерголин в дозе 50 мг/кг/сутки, наблюдалось значительное снижение частоты беременности, и при кесаревом сечении на 13-й день беременности наблюдалось значительно меньшее количество желтых тел и меньшее количество имплантированных яйцеклеток и эмбрионов. Тем не менее, не наблюдалось воздействия ницерголина на потомство самок, получавших этот препарат, которые произвели потомство в ходе этого исследования.

Исследования канцерогенности не проводились.

В исследованиях антигенности и мутагенности не наблюдалось вредных воздействий.

Лекарственный препарат Ницерголин Фармасинтез применяется по следующим показаниям у взрослых в возрасте от 18 лет:

Симптоматическая терапия когнитивных нарушений, в том числе деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, мышления, активности, повышенной утомляемостью, эмоциональными расстройствами.

Примечание: перед началом лечения ницерголином необходимо удостовериться, что данные симптомы не являются проявлением другого заболевания (как например, внутренних болезней, психиатрических или неврологических заболеваний) и не требуют специфической терапии.

• Гиперчувствительность к ницерголину, другим производным эрготамина или к любому из вспомогательных веществ;
• беременность, период грудного вскармливания;
• недавно перенесенный инфаркт миокарда;
• острое кровотечение;
• выраженная брадикардия (< 50 уд./мин);
• ортостатическая гипотензия;
• склонность к развитию коллаптоидных состояний;
• возраст до 18 лет.

Беременность

Ницерголин не вызывал репродуктивной токсичности у беременных крыс и кроликов. Исследования на беременных женщинах не проводились. Принимая во внимание показания к применению, беременными женщинам применение ницерголина противопоказано.

Лактация

Нет данных о выделении ницерголина у человека с грудным молоком. Поэтому применение ницерголина противопоказано во время грудного вскармливания.

Согласно данным, полученным в ходе одного исследования, ницерголин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов крыс. Однако ницерголин снижал репродуктивную функцию у самок крыс, получавших препарат в дозе 50 мг/кг/сутки (в 8 раз выше максимальной рекомендуемой клинической дозы 60 мг/сутки в пересчете на мг/м² площади поверхности тела).

Клиническая значимость данных, полученных на животных (применение препарата в дозах, превышающих терапевтические), для человека неизвестна.

Режим дозирования

Рекомендованная суточная доза составляет 30-60 мг ницерголина в зависимости от тяжести симптомов и индивидуального ответа на лечение у пациента.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Согласно результатам фармакокинетических исследований и исследований переносимости для этой категории пациентов не требуется корректировка дозы.

Пациенты с нарушением функции почек

Поскольку выведение через почки является основным путем выведения ницерголина и его метаболитов, пациентам с нарушением функции почек рекомендуется применять препарат в более низких терапевтических дозах.

Дети

Препарат Ницерголин Фармасинтез не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Ницерголин Фармасинтез у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для приема внутрь.

Если не прописано иное, препарат Ницерголин Фармасинтез следует принимать совместно с приемом пищи. Таблетки следует принимать, запивая небольшим количеством жидкости, не разжевывая.

При назначении лечения один раз в день, рекомендуется принимать суточную дозу 30 мг во время завтрака.

Поскольку терапевтическая эффективность, как правило, наблюдается после 4-6 недель лечения, применение препарата показано в течение длительного периода времени.

Длительность лечения препаратом Ницерголин Фармасинтез не ограничена, при условии правильного применения препарата, при этом врач должен периодически (по крайней мере каждые 6 месяцев) оценивать эффект лечения и целесообразность его продолжения.

Резюме нежелательных реакций

В таблице представлены нежелательные реакции по системно-органным классам (СОК) и частоте. Внутри каждой частотной группы нежелательные реакции располагаются в порядке убывания выраженности. Частота развития определяется как:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

^a Оценка частоты нежелательных реакций выполнялась на основе данных, полученных в ходе исследований, которые описаны в Комплексном резюме по безопасности (нежелательные реакции, возникшие после начала лечения, любой причинной обусловленности). Этот объединенный анализ безопасности включает данные из 8 двойных слепых контролируемых исследований у пациентов с легкой или умеренной деменцией, 1246 из которых получали ницерголин. "Правило трех" не применялось, поскольку приведенные в Комплексном резюме по безопасности (КРБ) данные были получены при применении ницерголина в популяции, включавшей менее 3000 пациентов.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Симптомы

В случае передозировки может возникнуть преходящее выраженное снижение артериального давления (АД). Проявление симптомов, описанных в разделе 4.8, различается у разных пациентов.

Врач должен оценить тяжесть интоксикации и необходимое лечение. Обычно специальное лечение не требуется, в большинстве случаев больному достаточно на несколько минут принять горизонтальное положение.

Лечение

В исключительных случаях при тяжелом нарушении кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется введение симпатомиметических средств под постоянным контролем АД.

Специфический антидот неизвестен.

Ницерголин следует с осторожностью назначать вместе с указанными ниже препаратами.

Антигипертензивные препараты

Ницерголин может усиливать их действие. Ницерголин может усиливать действие бета-адреноблокаторов на сердце.

Симпатомиметические препараты (альфа- и бета-)

Ницерголин может подавлять сосудосуживающий эффект симпатомиметических препаратов благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию.

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом CYP 2D6

Поскольку ницерголин метаболизируется под действием изофермента CYP 2D6, нельзя исключить возможность его взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии этого же фермента.

Антикоагулянты и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота)

Ницерголин усиливает воздействие этих соединений на гемостаз, поэтому может увеличиваться длительность времени кровотечения.

Препараты, влияющие на метаболизм мочевой кислоты

Ницерголин может вызывать бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Несовместимость

Не применимо.

В исследованиях было показано, что при однократном или многократном применении ницерголина может отмечаться снижение систолического и в гораздо меньшей степени диастолического артериального давления у пациентов с нормальными показателями и с повышенным артериальным давлением. Эти результаты могут варьировать, так как другие исследования не показали изменения в значениях систолического или диастолического артериального давления.

У пациентов, получающих ницерголин, агонисты (альфа и бета) группы симпатомиметиков следует применять с осторожностью.

Была отмечена связь развития фиброза (например, легочного, сердечного, клапанов сердца и ретроперитонеального) при применении алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью по отношению к 5HT 2β рецепторам серотонина.

Симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боль в области живота и периферическую вазоконстрикцию) отмечались при приеме некоторых алкалоидов спорыньи и их производных. Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов.

Ницерголин можно применять пациентам с легко выраженной брадикардией при условии особых мер предосторожности.

Расстройства мозгового кровообращения также могут быть вторичным проявлением таких основных заболеваний, как сердечная недостаточность, аритмии и артериальная гипертензия; терапию по поводу этих заболеваний следует проводить до начала лечения данным препаратом.

Ницерголин блокирует агрегацию тромбоцитов и уменьшает вязкость крови. Следует регулярно контролировать показатели коагулограммы у пациентов с предрасположенностью к нарушениям со стороны системы свертывания крови. Пациенты, одновременно получающие антикоагулянтную терапию, в начале лечения ницерголином должны подвергаться аналогичному контролю.

Ницерголин следует применять с осторожностью у пациентов с гиперурикемией, подагрой в анамнезе и/или во время сопутствующей терапии препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты.

Вспомогательные вещества

Лекарственный препарат в дозировке 30 мг содержит касторовое масло (масло касторовое полиэтоксилированное, масло касторовое полиэтоксилированное гидрогенизированное). Может вызывать расстройство желудка и диарею (понос).

Влияние ницерголина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами специально не изучалось.

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, учитывая характер основного заболевания пациентов и профиль нежелательных реакций лекарственного препарата.

В связи с возможным возникновением гипотензии могут появляться такие симптомы, как слабость, вертиго, сонливость.

Лечение препаратом, содержащим ницерголин в таблетках, покрытых пленочной оболочкой, требует регулярного врачебного контроля. Способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать без подстраховки может быть нарушена индивидуальными реакциями на препарат, особенно в начале лечения или при одновременном употреблении алкоголя.

По 10 или 15 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки ОПА/Ал/ПВХ и фольги алюминиевой печатной лакированной или пленки ПВХ/ПВДХ и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 10, 30, 50 таблеток помещают в банку полимерную из полиэтилена низкого давления с крышкой полимерной, навинчиваемой с контролем первого вскрытия, снабженную вставкой, содержащей влагопоглощающий гель (силикагель). Свободное пространство может быть заполнено ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или из полимерных материалов, самоклеящуюся.

По 1, 2, 3, 5, 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона для потребительской тары подгрупп хромовый или хром-эрзац или другого аналогичного качества. На пачку может быть наклеена самоклеящаяся этикетка с маркировкой из бумаги. Пачки помещают в групповую упаковку.

Хранить при температуре не выше 25°С.

Особые требования отсутствуют.

3 года.