Ницерголин (Nicergoline)

• 1.1.1 Альфа-адреноблокаторы
• 11.5.12 Корректоры нарушений мозгового кровообращения
• 11.5.2 Ангиопротекторы и корректоры микроциркуляции

Ницерголин является производным эрголина и оказывает альфа-1-адреноблокирующее действие. Улучшает метаболические и гемодинамические процессы в головном мозге, снижает агрегацию тромбоцитов и улучшает гемореологические показатели, повышает скорость кровотока в верхних и нижних конечностях [1,4,5,6].

После приема внутрь препарат подвергается быстрому и активному метаболизму с образованием ряда метаболитов, которые также оказывают влияние на различных уровнях ЦНС [2,3].

Ницерголин увеличивает мозговой кровоток и потребление кислорода, а также улучшает электроэнцефалограмму (ЭЭГ), особенно при гипоксическом и ишемическом синдромах [4].

Ницерголин проявляет альфа-1-адреноблокирующее действие, приводящее к улучшению кровотока, и оказывает прямое воздействие на церебральные нейротрансмиттерные системы — норадренергическую, дофаминергическую и ацетилхолинергическую. На фоне применения препарата увеличивается активность норадренергической, дофаминергической и ацетилхолинергической церебральных систем, что способствует оптимизации когнитивных процессов. В результате длительной терапии ницерголином наблюдается стойкое улучшение когнитивных функций и уменьшение выраженности поведенческих нарушений, связанных с деменцией [1,4,5,6].

Нейрофармакологические эффекты. После перорального приема ницерголин не только улучшает захват и потребление глюкозы в головном мозге, биосинтез белков и нуклеиновых кислот, но и оказывает влияние на различные нейромедиаторные системы [2,3].

Ницерголин улучшает церебральные холинэргические функции у возрастных животных. Длительное введение ницерголина возрастным особям крыс предупреждало возрастное снижение уровней ацетилхолина (в коре и полосатом теле) и высвобождение его (в гиппокампе) in vivo. Также наблюдалось повышение активности холин-ацетилтрансферазы и плотности мускариновых рецепторов после длительной пероральной терапии. Кроме того, в экспериментах in vitro и in vivo ницерголин способствовал снижению активности ацетилхолинэстеразы (АХЭ). В этих экспериментах нейрохимические эффекты сопровождались стойкими поведенческими улучшениями [2,3].

Низкие дозы ницерголина, вводимые перорально, ускоряют обмен дофамина у возрастных животных, особенно в мезолимбической области, вероятно посредством модуляции дофаминовых рецепторов. Ницерголин улучшает механизмы клеточной передачи сигнала у возрастных животных. И однократное, и длительное пероральное введение ускоряло базальный и агонист-зависимый обмен фосфоинозитида. Ницерголин также увеличивает активность и перемещение в область клеточной мембраны Ca-зависимых изоформ протеинкиназы C. Эти ферменты участвуют в механизме секреции растворимого белка-предшественника амилоида (amyloid precursor protein, APP), что приводит к увеличению его высвобождения и сокращению продукции аномального бета-амилоида. Этот эффект продемонстрирован на культурах человеческой нейробластомы [2,3].

Благодаря своим антиоксидантным свойствам и активизации детоксикационных ферментов ницерголин защищает нервные клетки от гибели, вызванной окислительным стрессом, а также от апоптоза в экспериментальных моделях in vivo и in vitro [2,3].

Ницерголин уменьшает возрастное снижение экспрессии мРНК нейрональной синтетазы оксида азота (nNOS), что может способствовать улучшению когнитивной функции [2,3].

Клиническая эффективность и безопасность. Исследования фармакодинамики с участием людей и использованием компьютеризированных методик ЭЭГ проводились при участии молодых и пожилых добровольцев, а также пациентов пожилого возраста с когнитивными расстройствами. Ницерголин оказывал нормализующее действие на ЭЭГ пациентов пожилого возраста и молодых взрослых людей в условиях гипоксии, повышая альфа- и бета-активность и снижая дельта- и тета-активность. У пациентов с деменцией легкой и средней степени тяжести различного происхождения (сенильной деменцией альцгеймеровского типа и мультиинфарктной деменцией) при длительном лечении ницерголином (2–6 месяцев) регистрировались положительные изменения зависящих от событий потенциалов и вызванных реакций; эти изменения были связаны с улучшением клинических симптомов [2,3].

Установлено, что ницерголин действует посредством широкого спектра модуляций клеточных и молекулярных механизмов, вовлеченных в патогенез деменции [2,3].

В двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях участвовало более 1500 пациентов с деменцией (альцгеймеровского типа, сосудистого или смешанного генеза), получавших 60 мг ницерголина в сутки или плацебо. В ходе длительного лечения ницерголином наблюдалось постоянное улучшение когнитивных и поведенческих расстройств, связанных с деменцией. Изменения можно было наблюдать уже через 2 месяца лечения, и они сохранялись в течение одного года терапии [2,3]

Всасывание. При пероральном приеме ницерголин всасывается быстро и практически полностью. Пик радиоактивности сыворотки крови после приема низких доз (4–5 мг) меченного радиоактивным изотопом ницерголина здоровыми добровольцами регистрировался через 1,5 часа. Терапевтические пероральные дозы (30 мг) 3H-меченного ницерголина у здоровых добровольцев давали пик радиоактивности в сыворотке крови через 3 часа при периоде полувыведения около 15 часов [2,3]. Абсолютная биодоступность ницерголина после перорального приема составляет приблизительно 5 % в связи с его высоким печеночным клиренсом и пресистемным метаболизмом [2,3]. После приема 30 мг ницерголина внутрь максимальные концентрации MMDL (21 +/- 14 нг/мл) и MDL (41 +/- 14 нг/мл) достигались примерно через 1 и 4 часа соответственно, затем концентрация MDL снижалась с периодом полувыведения 13–20 часов [4,5]. Прием пищи или лекарственная форма не оказывают существенного влияния на степень и скорость всасывания ницерголина [1,4,5,6].

Распределение. Распределение препарата в тканях происходит быстро и в большом объеме. Объем распределения ницерголина довольно велик и составляет более 105 л, что, возможно, отражает его метаболизм в крови и распределение в клетках крови и/или тканях [1,2,3,4,5,6]. Ницерголин в значительной мере связывается с белками плазмы крови (более 90 %), и его сродство к альфа-1-кислому гликопротеину выражено больше, чем к альбумину сыворотки крови [1,2,3,4,5,6]. Показано, что ницерголин и его метаболиты могут распределяться в клетках крови [4,5].

Биотрансформация. Перед выведением ницерголин в значительной степени метаболизируется. Основной путь метаболизма — это гидролиз эфирных связей с образованием метаболита MMDL, а следующая биотрансформация приводит к образованию метаболита MDL путем деметилирования. Процесс деметилирования катализируется изоферментом CYP2D6 [1,2,3,4,5,6]. У человека образуется преимущественно метаболит MDL, на долю которого приходится 50 % общей дозы и 74 % радиоактивности, определяемой в моче [2,3]. Второстепенный путь метаболизма: путем деметилирования образуется 1-диметилницерголин (1-DN), а затем путем гидролиза эфирных связей он преобразуется в MDL [2,3]. Соотношение значений AUC для MMDL и MDL при приеме внутрь и внутривенном введении ницерголина указывает на выраженный метаболизм при первом прохождении через печень [1,4,5,6]. Исследования подтверждают отсутствие накопления других метаболитов (включая MMDL) в крови [1,4,5,6].

Элиминация. Экскреция с мочой является основным путем выведения у человека: 80 % общей дозы ницерголина определялось в моче, и лишь 10–20 % — в кале [1,2,3,4,5,6]. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек наблюдалось значительное снижение экскреции MDL с мочой [1,2,3,4,5,6].

Особые группы. Фармакокинетика ницерголина при применении доз до 60 мг носит линейный характер и не меняется в зависимости от возраста пациента [1,2,3,4,5,6].

• Симптоматическая терапия когнитивных нарушений, в том числе деменции, при хронических цереброваскулярных и органических поражениях головного мозга, сопровождающихся снижением памяти, концентрации внимания, мышления, активности, повышенной утомляемостью, эмоциональными расстройствами (Таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг [4]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [3,5]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг [2,4])
• Умеренные когнитивные нарушения у пожилых людей с сосудистой патологией, в том числе при деменции (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 4 мг [1,6])

• Гиперчувствительность к ницерголину или другим производным эрготамина
• Недавно перенесенный инфаркт миокарда
• Острое кровотечение
• Выраженная брадикардия (< 50 уд./мин) [2,3,4,5,6]; выраженная брадикардия [1]
• Ортостатическая гипотензия [1,2,3,4,6]; нарушение ортостатической регуляции [5]
• Склонность к развитию коллаптоидных состояний [2,3]
• Беременность
• Период грудного вскармливания
• Возраст до 18 лет

• Гиперурикемия или подагра в анамнезе и/или в сочетании с лекарственными средствами, которые нарушают метаболизм или выведение мочевой кислоты
• Одновременный прием с агонистами симпатомиметиков (альфа- и бета-)
• Легко выраженная брадикардия [2,3]
• Предрасположенность к нарушениям со стороны системы свертывания крови [2,3]

Беременность. Ницерголин не вызывал репродуктивной токсичности у беременных крыс и кроликов. Исследования на беременных женщинах не проводились. Принимая во внимание показания к применению, применение ницерголина при беременности противопоказано [2,3]. В связи с отсутствием специальных исследований в период беременности ницерголин противопоказан [1,4,5,6].

Лактация. Нет данных о выделении ницерголина у человека с грудным молоком [2,3]. На время применения препарата необходимо отказаться от грудного вскармливания, так как ницерголин и продукты его метаболизма проникают в молоко матери [1,4,5,6]. Применение ницерголина противопоказано во время грудного вскармливания [2,3].

Согласно данным, полученным в ходе одного исследования, ницерголин не оказывал влияния на репродуктивную функцию самцов крыс. Однако ницерголин снижал репродуктивную функцию у самок крыс, получавших препарат в дозе 50 мг/кг/сутки (в 8 раз выше максимальной рекомендуемой клинической дозы 60 мг/сутки в пересчете на мг/м2 площади поверхности тела) [2,3].

Клиническая значимость данных, полученных на животных (применение препарата в дозах, превышающих терапевтические), для человека неизвестна [2,3].

В исследованиях на животных не отмечали влияния ницерголина на фертильность [1,4,5,6].

Таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг и 30 мг (взрослые): Внутрь, независимо от приема пищи, через равные промежутки времени. Таблетки следует запивать небольшим объемом жидкости, не разжевывая. Рекомендованная суточная доза составляет 30–60 мг в зависимости от тяжести симптомов и индивидуального ответа на лечение у пациента. Терапевтическая эффективность препарата развивается постепенно, и курс лечения должен быть не менее 3 месяцев [4].

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг (взрослые): Внутрь, во время еды, запивая небольшим объемом жидкости, не разжевывая. Рекомендованная суточная доза составляет 30–60 мг в зависимости от тяжести симптомов и индивидуального ответа на лечение у пациента. Суточную дозу в 30 мг рекомендуется принимать за завтраком [5]. Больным с нарушением функции почек (сывороточный креатинин >= 2 мг/дл) ницерголин рекомендуется применять в более низких терапевтических дозах [5].

Таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг (Сермион, взрослые): Для приема внутрь. Таблетки следует принимать совместно с приемом пищи, запивая небольшим количеством жидкости, не разжевывая. Рекомендованная суточная доза составляет 30–60 мг ницерголина в зависимости от тяжести симптомов и индивидуального ответа на лечение у пациента. При назначении лечения один раз в день рекомендуется принимать суточную дозу 30 мг во время завтрака. Поскольку терапевтическая эффективность, как правило, наблюдается после 4–6 недель лечения, применение препарата показано в течение длительного периода времени. Длительность лечения не ограничена, при условии правильного применения препарата, при этом врач должен периодически (по крайней мере каждые 6 месяцев) оценивать эффект лечения и целесообразность его продолжения [2,3]. Пациентам с нарушением функции почек рекомендуется применять препарат в более низких терапевтических дозах [2,3].

Лица пожилого возраста (старше 65 лет): согласно результатам фармакокинетических исследований и исследований переносимости для этой категории пациентов не требуется корректировка дозы [2,3].

Дети: ницерголин не показан для лечения детей и подростков младше 18 лет. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют [1,2,3].

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 4 мг (взрослые): Внутримышечно: рекомендуемая доза 2–4 мг препарата два раза в сутки. 4 мг препарата растворяют в 2 мл или 4 мл натрия хлорида для инъекций 0,9 % [1]. Внутримышечно: 2–4 мг (2–4 мл) два раза в сутки [6].

Внутривенно: медленная инфузия 4–8 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или раствора декстрозы 5–10 %; по назначению врача эту дозу можно вводить несколько раз в день [1,6].

Внутриартериально: 4 мг в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, вводить медленно в течение не менее 2 минут [1]. 4 мг в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида; препарат вводят в течение 2 минут [6].

Восстановленный раствор рекомендуется использовать сразу после приготовления [1,6]. Доза, длительность терапии и способ введения зависят от характера и тяжести заболевания. В некоторых случаях предпочтительно начать терапию с парентерального введения, а затем перейти на прием препарата внутрь для поддерживающего лечения [1,6].

Больным с нарушением функции почек (сывороточный креатинин >= 2 мг/дл) ницерголин рекомендуется применять в более низких терапевтических дозах [1,6].

Нарушения со стороны иммунной системы

Аллергические реакции в виде кожного зуда и сыпи — Частота неизвестна (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Психические нарушения

Тревожное возбуждение, спутанность сознания, бессонница — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Психомоторное возбуждение, спутанность сознания, бессонница — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Нарушения со стороны нервной системы

Сонливость, головокружение, головная боль — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Ощущение жара — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6]

Нарушения со стороны сосудов

Гипотензия, гиперемия — Нечасто (Таблетки [2,3,4])

Снижение артериального давления (в основном после парентерального введения), «приливы» крови к коже лица — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Желудочно-кишечные нарушения

Неприятные ощущения в животе — Часто [1,2,3,4,5,6]

Диарея, тошнота, запор — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Диспептические явления — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Зуд — Нечасто (Таблетки [2,3,4])

Кожный зуд — Нечасто (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Сыпь — Частота неизвестна (Таблетки [2,3,4])

Кожные высыпания — Частота неизвестна (Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций [1,6]; таблетки, покрытые оболочкой, 10 мг [5])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Фиброз — Частота неизвестна [1,2,3,4,5,6]

Заложенность носа — Частота неизвестна (Таблетки [2,3])

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение уровня мочевой кислоты в крови — Нечасто [1,2,3,4,5,6]

Классификация частот: очень часто (>= 1/10); часто (>= 1/100 до < 1/10); нечасто (>= 1/1 000 до < 1/100); редко (>= 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Преходящее выраженное снижение артериального давления. Проявление симптомов, описанных в разделе «Нежелательные реакции», различается у разных пациентов [1,2,3,4,5,6].

Лечение. Специального лечения обычно не требуется, пациенту достаточно на несколько минут принять горизонтальное положение. В исключительных случаях при тяжелом нарушении кровоснабжения головного мозга и сердца рекомендуется введение симпатомиметических средств под постоянным контролем артериального давления. Специфический антидот неизвестен [1,2,3,4,5,6].

Антигипертензивные препараты

Ницерголин может усиливать действие гипотензивных средств. Ницерголин может усиливать действие бета-адреноблокаторов на сердце [1,2,3,4,5,6].

Симпатомиметические препараты (альфа- и бета-)

Ницерголин может подавлять сосудосуживающий эффект симпатомиметических препаратов благодаря своему альфа-адреноблокирующему действию [2,3,4]. Ницерголин обладает антагонистическим действием по отношению к сосудосуживающему эффекту симпатомиметиков посредством его альфа-адреноблокирующего влияния [1,5,6].

Лекарственные средства, метаболизируемые ферментом CYP2D6

Поскольку ницерголин метаболизируется под действием изофермента CYP2D6, нельзя исключить возможность его взаимодействия с препаратами, которые метаболизируются при участии этого же фермента [1,2,3,4,5,6].

Антикоагулянты и антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота)

Ницерголин усиливает воздействие этих соединений на гемостаз, поэтому может увеличиваться длительность времени кровотечения [2,3,4]. При применении ницерголина с ацетилсалициловой кислотой возможно увеличение времени кровотечения [1,5,6].

Препараты, влияющие на метаболизм мочевой кислоты

Ницерголин может вызывать бессимптомное повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови [2,3,4]. Ницерголин влияет на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты, в связи с чем следует соблюдать осторожность при его применении с препаратами, влияющими на метаболизм мочевой кислоты [1,5,6].

В клинических исследованиях было показано, что при однократном или многократном применении ницерголина может отмечаться снижение систолического и диастолического артериального давления у пациентов с нормальными показателями и с повышенным артериальным давлением. Эти результаты могут варьировать, так как другие исследования не показали изменения в значениях артериального давления [1,2,3,4,5,6].

Была отмечена связь развития фиброза (например, легочного, сердечного, клапанов сердца и ретроперитонеального) при применении алкалоидов спорыньи, обладающих агонистической активностью по отношению к 5HT2-бета рецепторам серотонина [1,2,3,4,5,6].

Симптомы эрготизма (включая тошноту, рвоту, диарею, боль в области живота и периферическую вазоконстрикцию) отмечались при приеме некоторых алкалоидов спорыньи и их производных. Врачи должны иметь представление о возможных симптомах передозировки препаратами спорыньи до назначения этого класса препаратов [1,2,3,4,5,6].

Ницерголин можно применять пациентам с легко выраженной брадикардией при условии особых мер предосторожности [2,3].

Расстройства мозгового кровообращения также могут быть вторичным проявлением таких основных заболеваний, как сердечная недостаточность, аритмии и артериальная гипертензия; терапию по поводу этих заболеваний следует проводить до начала лечения ницерголином [2,3].

Ницерголин блокирует агрегацию тромбоцитов и уменьшает вязкость крови. Следует регулярно контролировать показатели коагулограммы у пациентов с предрасположенностью к нарушениям со стороны системы свертывания крови. Пациенты, одновременно получающие антикоагулянтную терапию, в начале лечения ницерголином должны подвергаться аналогичному контролю [2,3].

Ницерголин следует применять с осторожностью у пациентов с гиперурикемией, подагрой в анамнезе и/или во время сопутствующей терапии препаратами, которые могут влиять на метаболизм и экскрецию мочевой кислоты [2,3].

Препарат действует постепенно, поэтому его следует принимать в течение длительного времени, при этом врач должен периодически (по крайней мере каждые 6 месяцев) оценивать эффект лечения и целесообразность его продолжения [4,5].

Больным рекомендуется находиться в горизонтальном положении в течение нескольких минут после инъекции ницерголина, особенно в начале лечения, из-за возможного выраженного снижения артериального давления [1,6].

Влияние ницерголина на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами специально не изучалось [2,3].

Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, учитывая характер основного заболевания пациентов и профиль нежелательных реакций лекарственного препарата. В связи с возможным возникновением гипотензии могут появляться такие симптомы, как слабость, вертиго, сонливость [2,3].

Несмотря на то, что ницерголин улучшает реакцию и концентрацию внимания, его воздействие на способность управлять автотранспортом и пользоваться сложной техникой специально не изучалось. В любом случае следует соблюдать осторожность, учитывая характер основного заболевания, особенно учитывая, что в некоторых случаях могут развиваться головокружение или сонливость [1,4,5,6].

Способность управлять транспортными средствами, работать с механизмами или работать без подстраховки может быть нарушена индивидуальными реакциями на препарат, особенно в начале лечения или при одновременном употреблении алкоголя [2,3].