Нексаглиф® (Nexaglif)

Действующее вещество: энавоглифлозин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 0,3 мг энавоглифлозина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий.

Перечень вспомогательных веществ

Ядро таблетки

Микрокристаллическая целлюлоза (102)

Микрокристаллическая целлюлоза (12)

Кремния диоксид коллоидный безводный

Гидроксипропилцеллюлоза

Магния стеарат

Кроскармеллоза натрия

Плёночная оболочка Опадрай оранжевый 03В630036

Гипромеллоза 2910

Титана диоксид (E171)

Макрогол 400 (полиэтиленгликоль)

Краситель железа оксид желтый (Е172)

Краситель железа оксид красный (Е172).

Двояковыпуклые треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой бледно - оранжевого цвета. На одной стороне таблетки выгравирован символ «E», на другой стороне символ «03». На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Энавоглифлозин представляет собой селективный конкурентный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). SGLT2 высоко экспрессируется в почках. Он, как преобладающий тип транспортера, отвечает за повторную абсорбцию глюкозы из первичной мочи обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2 и вызывая выведение глюкозы, энавоглифлозин снижает уровень глюкозы в крови. Энавоглифлозин повышает уровень гематокрита и снижает вес. По данным исследований in vitro, по сравнению с SGLT1, основным котранспортером, участвующим в повторной абсорбции глюкозы в желудочно­кишечном тракте, энавоглифлозин селективно ингибировал SGLT2 человека. Ингибирующая концентрация (IC50) для SGLT1 составила 436 нмоль/л, а для SGLT2 - 0,43 нмоль/л.

В исследовании с однократным введением дозы у здоровых людей более высокие дозы энавоглифлозина (0,5 мг и выше) значительно увеличивали значение показателя Ae0-168ч (Ae0-72ч для дозы 1 мг) по сравнению с плацебо. Значения показателя Ае0-168ч в группах 0,5 мг, 2 мг и 5 мг составили 195,41 г, 298,62 г и 286,78 г, соответственно.

В исследовании с многократным введением дозы у здоровых людей во всех дозовых группах энавоглифлозина наблюдался значительный фармакодинамический эффект в отношении количества выводимой с мочой глюкозы (Ae) по сравнению с плацебо. Общее кумулятивное выделение глюкозы с мочой (Ае15д-21д) было значительно выше в группах энавоглифлозина 0,3 мг и более высоких доз по сравнению с активным препаратом сравнения, дапаглифлозином в дозировке 10 мг. Фармакодинамические параметры достигали насыщения при дозах 0,5 мг и выше.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе энавоглифлозина 0,3 мг на 6-й неделе значительно увеличилось соотношение глюкозы и креатинина в моче (UGCR), и увеличение этого показателя наблюдалось до 24-й недели.

Клиническая эффективность и безопасность

Монотерапия

Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование проводилось в течение 24 недель у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, уровень сахара в крови которых не удавалось адекватно контролировать только с помощью диеты и физических упражнений. Прием энавоглифлозина значительно снизил уровень гликированного гемоглобина (HbAlc) по сравнению с плацебо (P <0,0001).

Впоследствии, в течение продленного периода исследования, который продолжался до 52 недель, наблюдалось, что эффект снижения уровня сахара в крови по сравнению с исходным уровнем на 24-й неделе сохранялся до 52-й недели в группе, получавшей 0,3 мг энавоглифлозина.

Добавление комбинированной терапии с применением метформина

Клинические исследования по добавлению комбинированной терапии энавоглифлозином к монотерапии метформином

В клиническом исследовании, в котором 0,3 мг энавоглифлозина или 10 мг дапаглифлозина назначались в течение 24 недель пациентам с сахарным диабетом 2 типа, сахар крови которых не удавалось адекватно контролировать даже с помощью метформина гидрохлорида (≥1000 мг/сутки), по сравнению с группой, получавшей дапаглифлозин (дапаглифлозин и метформин), изменение уровня HbA1c в группе, получавшей 0,3 мг (энавоглифлозин и метформин) статистически значимо не отличалось.

В течение 52-недельного расширенного периода этого исследования наблюдалось значительное снижение как в группе поддержания, принимавшей 0,3 мг энавоглифлозина, так и в группе перехода, принимавшей 10 мг дапаглифлозина в течение 24 недель, а затем 0,3 мг энавоглифлозина в течение 28 недель.

Комбинированная терапия с добавлением метформина и гемиглиптина

В клиническом исследовании, в котором 0,3 мг энавоглифлозина или 10 мг дапаглифлозина назначались в течение 24 недель пациентам с сахарным диабетом 2 типа, у которых сахар крови не контролировался должным образом даже при добавлении энавоглифлозина к метформину гидрохлориду (≥1000 мг/сутки) в составе комбинированной терапии с применением метформина и гемиглиптина, по сравнению с группой дапаглифлозина (метформин, гемиглиптин и дапаглифлозин), значение изменения уровня HbA1c в группе 0,3 мг (метформин, гемиглиптин и энавоглифлозин) не имело статистически значимого отличия.

Абсорбция

Энавоглифлозин быстро всасывается после перорального приёма. При однократном приёме энавоглифлозина здоровыми взрослыми людьми натощак уровень Cmax достигался в течение 1,0-1,5 часов, а показатели Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4-7 дней при приеме энавоглифлозина один раз в сутки в течение 15 дней. При приеме 0,3 мг энавоглифлозина один раз в сутки в течение 15 дней показатели Cmax, ss и AUCt в равновесном состоянии составляли 6,43 мкг/л и 42,12 мкг*ч/л, соответственно. При приеме препарата с пищей с высоким содержанием жиров показатель Сmах энавоглифлозина снижался на 57 % по сравнению с приёмом натощак, а показатель AUC оставался неизменным.

Распределение

Коэффициент связывания энавоглифлозина с белками плазмы составлял от 99,0 % до 99,9 % и не зависел от концентрации энавоглифлозина в оцениваемом диапазоне (от 100 до 1000 нг/мл) (in vitro).

Биотрансформация

Основным путем элиминации является печеночный метаболизм. Пути метаболизма энавоглифлозина включают гидроксилирование под действием CYP3A4 и глюкуронирование под действием UGT1A4, UGT1A9 и UGT2B7, и было подтверждено, что M1 и M2 образуются в результате гидроксилирования (тест in vitro'). При приёме 0,1-2 мг энавоглифлозина здоровыми взрослыми людьми в течение 15 дней основную циркулирующую плазму составляли исходное вещество энавоглифлозин и его активный метаболит M1 (20-25 % от исходного вещества).

Энавоглифлозин не оказывал ингибирующего действия на изоферменты CYP и UGT и не индуцировал метаболизирующие ферменты CYP1A2, 2B6 и 3A4 (тест in vitro). Поэтому при совместном приеме энавоглифлозина и препаратов, являющихся субстратами этих ферментов, лекарственного взаимодействия с участием основных изоферментов CYP450 и UGT не ожидается.

Элиминация

При пероральном введении крысам энавоглифлозина [¹⁴C] скорость выведения почками и через кишечник составила 3,9 % и 97,2 % (всего 101,4 %), соответственно, в течение 96 часов после введения. Таким образом, было подтверждено, что почти вся введенная радиоактивность была выведена почками или через кишечник. Таким образом, ожидается, что основным путем выведения после перорального приема энавоглифлозина будет экскреция с жёлчью. У здоровых взрослых период полувыведения ((t½) энавоглифлозина составлял от 13,71 до 27,88 часов при однократном пероральном приёме в дозе от 0,2 до 5 мг, а уровень выведения неизмененного препарата почками составлял менее 1,76 %. Таким образом, основной путь выведения энавоглифлозина после перорального приема, по-видимому, не является почечным.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

При назначении 0,5 мг энавоглифлозина натощак 22 пациентам с сахарным диабетом 2 типа с нормальной или сниженной функцией почек отношение средних геометрических (GMR) (90 % ДИ) показателей Cmax и AUCt у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени (рСКФ от ≥60 до <90 мл/мин/1,73 м²; 7 пациентов) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (рСКФ ≥90 мл/мин/1,73 м²; 6 пациентов) составили 0,8801 (0,7301 - 1,0610) и 0,8456 (0,6638 - 1,0772) соответственно. У пациентов с нарушением функции почек средней степени (рСКФ от ≥30 до <60 мл/мин/1,73 м²; 4 пациента) они составили 0,7797 (0,6105­0,9959) и 0,9535 (0,6945-1,3091), соответственно. У пациентов с нарушением функции почек тяжёлой степени (рСКФ от ≥15 до <30 мл/мин/1,73 м²; 5 пациентов) значения составили 0,7405 (0,6005-0,9131) и 0,8053 (0,6138-1,0563), соответственно.

Средняя экскреция глюкозы почками за 24 часа после однократного приёма энавоглифлозина у пациентов с нормальной функцией почек, нарушением функции почек лёгкой степени, нарушением функции почек средней степени и нарушением функции почек тяжёлой степени составила 92,25 г, 78,42 г, 32,69 г и 4,33 г, соответственно.

Печеночная недостаточность

Отдельных клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом 2 типа со сниженной функцией печени не проводилось. Пациенты с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени не были включены в три клинических исследования энавоглифлозина фазы 3.

Лица пожилого возраста

Из 318 пациентов, принимавших энавоглифлозин хотя бы один раз в трёх клинических исследованиях энавоглифлозина фазы 3, 219 (68,9 %) были моложе 65 лет, 99 (31,1 %) - старше 65 лет и 18 (5,7 %) - старше 75 лет. В результате анализа подгрупп по каждому клиническому исследованию существенной разницы в изменении уровня HbAlc между пациентами моложе 65 лет и старше 65 лет выявлено не было.

Препарат Нексаглиф® представляет собой ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), показанный в качестве дополнения к диете и физическим упражнениям для улучшения гликемического контроля у взрослых с сахарным диабетом 2 типа:

• в качестве монотерапии;
• в комбинированной терапии.

• Гиперчувствительность к энавоглифлозину или к любому из вспомогательных веществ.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз.
• Показатель рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м², терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН) или диализ.
• Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени.

Беременность

Данные результатов клинических исследований у беременных женщин отсутствуют. Применение энавоглифлозина у беременных женщин не рекомендуется. При подтверждении беременности приём энавоглифлозина должен быть прекращен. Исследования на животных (крысы) показали, что энавоглифлозин не оказывает вредного воздействия на раннее эмбриональное развитие. Результаты исследований развития эмбриона и плода у крыс и кроликов демонстрируют снижение прибавки массы тела матери, но влияния на развитие эмбриона и плода выявлено не было (в исследованиях на крысах сообщалось о переносе препарата плоду).

Лактация

Данные об экскреции энавоглифлозина в человеческое молоко отсутствуют. Поскольку имеющиеся данные исследований у крыс подтвердили экскрецию энавоглифлозина в молоко, энавоглифлозин не следует применять в период грудного вскармливания.

Влияние энавоглифлозина на репродуктивную функцию у людей не изучалось. У самцов и самок крыс энавоглифлозин не оказывал влияния на фертильность ни в одной из испытанных доз.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Нексаглиф® составляет 0,3 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии и комбинированной терапии с другими сахароснижающими (или гипогликемическими) препаратами.

Особые группы пациентов

Пациенты с почечной недостаточностью

Эффективность препарата Нексаглиф® зависит от функции почек. Безопасность и эффективность препарата Нексаглиф® у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции почек не установлены. Не рекомендовано начинать лечение препаратом Нексаглиф® у пациентов с показателем расчетной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м². Если показатель рСКФ постоянно меньше 60 мл/мин/1,73 м², прием препарата рекомендовано прекратить.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Нексаглиф® у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки можно принимать независимо от приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Для оценки безопасности энавоглифлозина было проведено одно исследование фазы 1 по оценке фармакокинетики и фармакодинамики и одно 12-недельное исследование фазы 2 для определения дозы. В ходе клинических исследований фазы 3 было проведено одно исследование монотерапии в течение 24 недель, и продленное исследование, в котором оценивалась долгосрочная безопасность и эффективность 52-недельного применения. В течение 24 недель были проведены два исследования комбинированной терапии (с метформином и комбинацией метформин + гемиглиптин), и продленное исследование комбинированной терапии с метформином, в котором оценивалась долгосрочная безопасность и эффективность 52-недельного применения.

В общей сложности 836 пациентов с диабетом 2 типа были включены в четыре клинических исследования (одно исследование фазы 2 и три исследования фазы 3) для оценки безопасности энавоглифлозина. Среди пациентов, участвовавших в 12- или 24-недельных исследованиях, 134 пациента получали плацебо, 235 пациентов - препарат активного контроля и 467 пациентов - энавоглифлозин.

Табличное резюме нежелательных реакций

Для оценки частоты возникновения нежелательных реакций использовались следующие критерии:

очень часто (≥ 1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Безопасность и переносимость энавоглифлозина оценивали с помощью готового объединенного анализа плацебо-контролируемых исследований, одного клинического исследования фазы 2 и одного клинического исследования фазы 3 (монотерапия).

Нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших плацебо или энавоглифлозин, перечислены в таблице 1, классифицированы в соответствии с системно­органным классом (СОК) и терминами Медицинского словаря терминов нормативно­правовой деятельности (MedDRA) в таблице 1.

Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные при монотерапии энавоглифлозином в плацебо-контролируемых исследованиях

* Нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых с применением энавоглифлозина нельзя исключить.

В двух клинических исследованиях фазы 3 (комбинированная терапия с применением метформина и комбинированная терапия с применением метформина и гемиглиптина), проведенных в качестве исследования с активным контролем, нежелательные реакции, зарегистрированные у пациентов, получавших активный контрольный препарат или энавоглифлозин, были классифицированы в соответствии с системно-органным классом (СОК) и терминами Медицинского словаря терминов нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и представлены в таблице 2.

Таблица 2. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях в комбинации с метформином

* Нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых с применением энавоглифлозина нельзя исключить.

Таблица 3. Нежелательные реакции, зарегистрированные в комбинированных клинических исследованиях в комбинации с метформином и гемиглиптином

* Нежелательные реакции, причинно-следственную связь которых с применением энавоглифлозина нельзя исключить.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия

В течение длительного периода (от 25 до 52 недель) комбинированной терапии с применением метформина в шести клинических исследованиях (одно исследование фазы II, три исследования фазы III продолжительностью 24 недели, два расширенных исследования фазы III) гипогликемия была зарегистрирована у 3 пациентов (1,89 %) в группе энавоглифлозина. В клиническом исследовании фазы 3 комбинированной терапии с применением метформина и гемиглиптина гипогликемия была зарегистрирована у 1 пациента (0,75 %) в группе, получавшей энавоглифлозин.

Инфекции мочевыводящих путей и половых органов

В шести клинических исследованиях (одно исследование фазы II, три 24-недельных исследования фазы III, два расширенных исследования фазы III) в группе, получавшей энавоглифлозин, не было зарегистрировано ни одной нежелательной реакции в виде инфекций мочевыводящих путей. По данным комплексного анализа безопасности, включающего одно клиническое исследование фазы 2 и одно клиническое исследование фазы 3 монотерапии, в группе лечения энавоглифлозином вагинальная инфекция возникла у 3 пациенток (1,29 %), цистит - у 1 пациента (0,43 %) и пиелонефрит - у 1 пациента (0,43 %). В клиническом исследовании фазы 3 комбинированной терапии с применением метформина цистит был зарегистрирован у 1 пациента (0,99 %), а в течение расширенного периода (от 25 до 52 недель) вагинальная инфекция была зарегистрирована у 1 пациентки (0,63 %) в группе, получавшей энавоглифлозин. В клиническом исследовании комбинированной терапии с применением метформина и гемиглиптина фазы 3 вагинальная инфекция была зарегистрирована у 2 пациенток (1,49 %).

Поллакиурия и полиурия

В ходе четырех клинических исследований в группе, получавшей энавоглифлозин, не было зарегистрировано таких нежелательных реакций, как учащенное мочеиспускание.

По данным комплексного анализа безопасности, включающего одно клиническое исследование фазы 2 и одно клиническое исследование фазы 3, полиурия была зарегистрирована у 1 пациента (0,43 %) в группе, получавшей энавоглифлозин.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Беларусь

УП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, Республика Беларусь, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375-17-242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.rceth.by/

Республика Казахстан

«Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: 8 (7172) 78-98-28

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz/

Республика Армения

«Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. академика Э. Габриеляна» АОЗТ

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/5

Телефон: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.pharm.am/.

Симптомы

При однократном пероральном приёме до 5 мг (17-кратная рекомендуемая доза для человека) и многократном пероральном приёме до 2 мг (7-кратная рекомендуемая доза для человека) у здоровых взрослых токсичности не наблюдалось. В течение периода дозирования (до 7 дней после окончания дозирования) у субъектов наблюдалось выделение глюкозы с мочой, не было сообщений об обезвоживании, гипотонии, гипогликемии или нарушении баланса электролитов.

Лечение

В случае передозировки необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение энавоглифлозина при гемодиализе не изучалось.

Энавоглифлозин в основном метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 3A4. In vitro энавоглифлозин и его активный метаболит M1 не проявляли эффекта ингибирования в отношении изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) и изоферментов UGT (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7). В отношении CYP3A4, CYP1A2 и CYP2B6 индукционного эффекта не наблюдалось.

In vitro энавоглифлозин является субстратом OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и P-gp. Энавоглифлозин не проявлял эффекта ингибирования в отношении транспортеров OCT1, OCT2, OAT1 и BCRP.

Активный метаболит M1 не проявлял эффекта ингибирования в отношении транспортеров OAT1, OAT3, OATP1B1, NTCP, P-gp и BCRP.

При приеме энавоглифлозина в комбинации с метформином или в комбинации с метформином и гемиглиптином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось.

Метформин: при совместном приеме 2 мг энавоглифлозина и 1000 мг метформина изменений фармакокинетических свойств метформина не наблюдалось, а максимальная концентрация энавоглифлозина в плазме (Сmах) увеличилась на 21 %, но площадь под кривой «концентрация в крови-время» (AUC) не изменилась.

Метформин и гемиглиптин: при совместном приёме 2 мг энавоглифлозина, 1000 мг метформина и 50 мг гемиглиптина изменений фармакокинетических свойств метформина и гемиглиптина не наблюдалось, а Сmах энавоглифлозина увеличилась на 27 %, но показатель AUC не изменился.

У пациентов, принимающих сопутствующие диуретики, может произойти обезвоживание из-за мочегонного действия энавоглифлозина.

Мочегонное действие в соответствии с механизмом действия ингибиторов SGLT2 может вызвать полиурию и учащенное мочеиспускание, а осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может вызвать небольшое снижение артериального давления. Пациенты, получающие препараты, снижающие артериальное давление, должны быть предупреждены и проинструктированы о необходимости адекватной гидратации.

Сообщалось о возникновении гипогликемии у пациентов, принимающих другие ингибиторы SGLT2, когда они использовались в комбинации с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как препараты сульфонилмочевины. По некоторым данным, снижение дозы инсулина провоцирует кетоацидоз.

Несовместимость

Не применимо.

Препарат следует применять с осторожностью у следующих групп пациентов

Особые группы пациентов

Пациенты со сниженным объёмом жидкости в организме и почечной недостаточностью

Энавоглифлозин может вызывать симптоматическую гипотензию или гиповолемию сосудов, что может проявляться в виде быстрых и преходящих изменений уровня креатинина. Острые нарушения функции почек отмечались у пациентов, получавших другие ингибиторы натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2), некоторым из них требовались госпитализация и диализ. Риск гиповолемии или гипотензии может повышаться у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м²), пожилых людей или тех, кто принимает «петлевые» диуретики. Перед началом приёма энавоглифлозина пациентам с такими характеристиками следует оценить объём жидкости в организме и функцию почек. После начала приема препарата следует контролировать симптомы и признаки гипотензии и функцию почек.

Исходя из механизма действия, эффективность энавоглифлозина зависит от функции почек.

При лечении энавоглифлозином может повышаться уровень креатинина в сыворотке крови или снижаться показатель рСКФ. Во время лечения необходимо регулярно оценивать функцию почек и тщательно наблюдать за пациентами с почечной недостаточностью.

Оценивать функцию почек рекомендуется следующим образом:

- До начала приёма энавоглифлозина и периодически в дальнейшем.

Перед началом приёма любого сопутствующего препарата, который может негативно повлиять на функцию почек.

- У пациентов с показателем рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м² - чаще.

Сердечная недостаточность

Поскольку опыт лечения пациентов с сердечной недостаточностью I-II класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) ограничен, препарат следует применять с осторожностью. Применение энавоглифлозина у пациентов с III-IV классом по классификации NYHA не рекомендуется, так как опыт применения препарата отсутствует.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Поскольку опыт применения препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой степени ограничен, его следует применять с осторожностью.

Состояния пациентов и пациенты, у которых может возникать гипогликемия

• комбинация со стимуляторами секреции инсулина, такими как инсулин и препараты сульфонилмочевины;
• недостаточность функции гипофиза или надпочечниковая недостаточность;
• недостаточное питание, голодание, нерегулярное питание, недостаточное потребление пищи или гипостения;
• пациенты, которые интенсивно тренируются для набор мышечной массы;
• чрезмерное употребление алкоголя.

Кетоацидоз

В ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших другие ингибиторы SGLT2, были выявлены случаи серьезного, угрожающего жизни кетоацидоза, требующего срочной госпитализации. Поскольку кетоацидоз может развиться при приеме энавоглифлозина даже при уровне глюкозы в крови ниже 250 мг/дл (14 ммоль/л), при появлении признаков и симптомов тяжелого метаболического ацидоза у пациентов, принимающих энавоглифлозин, необходимо провести кетоновый тест независимо от уровня глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз приём энавоглифлозина следует немедленно прекратить, необходимо провести оценку состояния пациента и принять необходимые меры. Для лечения кетоацидоза может потребоваться дополнительное введение инсулина, жидкости в организме и углеводов.

Признаки и симптомы кетоацидоза указывают на обезвоживание и тяжелый метаболический ацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области, недомогание и одышку. По некоторым данным, снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, ограничение калорийности пищи из-за болезни или хирургического вмешательства, заболевания поджелудочной железы, вызывающие дефицит инсулина (например, сахарный диабет 1 типа, панкреатит или перенесенная операция на поджелудочной железе), а также злоупотребление алкоголем были названы факторами, провоцирующими кетоацидоз. Перед началом лечения энавоглифлозином следует изучить историю болезни пациента и факторы, которые могут вызвать кетоацидоз, включая снижение секреции инсулина, ограничение калорийности рациона и злоупотребление алкоголем. Пациенты, принимающие энавоглифлозин, должны находиться под наблюдением на предмет возникновения кетоацидоза, а при возникновении клинических состояний, способных вызвать кетоацидоз (например, длительное голодание вследствие острого заболевания или хирургического вмешательства), лечение энавоглифлозином следует временно прекратить.

Инфекции мочевыводящих путей и генитальные инфекции

Энавоглифлозин может повышать риск развития или обострения инфекций мочевыводящих путей и половых органов, поэтому следует проводить соответствующее наблюдение и лечение. В клинических исследованиях с другими ингибиторами SGLT2 инфекции мочевыводящих путей отмечались чаще, чем в группе плацебо, а пациенты с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе и необрезанные мужчины были более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов (см. подраздел «Общие меры предосторожности»).

Пациенты с риском обезвоживания (очень недостаточный контроль уровня сахара в крови, пожилые люди, пациенты, принимающие сопутствующие диуретики и т.д.)

Обезвоживание может произойти из-за мочегонного действия энавоглифлозина.

Общие меры предосторожности

Применение у пациентов с риском уменьшения объёма межклеточной жидкости и/или гипотензии

Мочегонное действие в соответствии с механизмом действия ингибиторов SGLT2 может вызвать полиурию и поллакиурию, а осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может вызвать небольшое снижение артериального давления. Пациенты, получающие антигипертензивную терапию и имеющие в анамнезе гипотензию, или пациенты с риском лекарственного снижения артериального давления, например, пожилые люди, должны быть предупреждены и проинструктированы о необходимости адекватной гидратации. При возникновении таких отклонений, как обезвоживание и снижение артериального давления, необходимо принять соответствующие меры, такие как прекращение приёма препарата и восполнение запасов жидкости в организме. В частности, пациенты с тенденцией к снижению доли жидкости в организме (пожилые люди, пациенты, одновременно принимающие диуретики, и т.д.) должны проявлять осторожность в отношении обезвоживания, диабетического кетоацидоза, гиперосмотического гипергликемического синдрома и тромбоэмболии, включая инфаркт головного мозга.

Генитальные инфекции

Энавоглифлозин повышает риск развития генитальных инфекций (в том числе микотических). Пациенты, имеющие в анамнезе генитальные инфекции (в том числе микотические), более склонны к их развитию. Им необходимо надлежащее наблюдение и лечение.

Увеличение количества выделяемой мочи

Ингибиторы SGLT2, такие как энавоглифлозин, теоретически могут усугубить течение болезни из-за увеличения выделения мочи у пациентов с сопутствующими заболеваниями мочевого пузыря, которые могут влиять на мочеиспускание. Поэтому при назначении ингибиторов SGLT2, таких как энавоглифлозин, таким пациентам, необходимо соблюдать осторожность. У пациентов с симптомами дизурии, анурии, низкого диуреза или задержки мочи лечение этих симптомов должно быть приоритетным, и следует рассмотреть возможность лечения другими препаратами.

Кетоацидоз

Даже если уровень глюкозы в крови достаточно контролируется за счет выведения глюкозы с мочой, что является механизмом действия энавоглифлозина, из-за усиления метаболизма жирных кислот может возникнуть кетоз.

Кетоацидоз может возникнуть без значительного повышения уровня глюкозы в крови, особенно у пациентов с пониженной секрецией инсулина, снижением дозы или прекращением приёма препаратов инсулина, чрезмерным ограничением потребления углеводов, нерациональным питанием, инфекцией и/или обезвоживанием. Пациентов следует

информировать о симптомах кетоацидоза (таких как тошнота и рвота, снижение аппетита, боли в животе, повышенная жажда, недомогание, диспноэ и/или снижение сознания). При появлении этих симптомов пациента следует проинструктировать о необходимости немедленного обращения в медицинское учреждение.

Сепсис мочевыводящих путей и пиелонефрит

В рамках пострегистрационного наблюдения сообщалось о серьезных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит, у пациентов, принимавших другие ингибиторы SGLT2. Терапия ингибиторами SGLT2 повышает риск развития инфекций мочевыводящих путей. При необходимости рекомендуется обследовать пациента на наличие признаков и симптомов инфекции мочевыводящих путей и незамедлительно провести лечение.

Лабораторное исследование мочи

У пациентов, принимающих энавоглифлозин, анализ мочи на глюкозу будет положительным, что обусловлено механизмом действия препарата.

Гипогликемия

Могут возникнуть симптомы гипогликемии. Следует соблюдать осторожность при занятиях такими видами деятельности, как высотные работы или вождение автомобиля. Сообщалось о возникновении гипогликемии у пациентов, принимающих другие ингибиторы SGLT2, когда они использовались в комбинации с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как препараты сульфонилмочевины. Поэтому следует внимательно относиться к возникновению гипогликемии при совместном применении с энавоглифлозином.

Потеря веса

Сообщалось о потере веса в результате лечения энавоглифлозином. При чрезмерной потере веса требуется наблюдение.

Ампутация нижних конечностей

В долгосрочных клинических исследованиях других ингибиторов SGLT2 наблюдалось увеличение числа ампутаций нижних конечностей (в основном пальцев ног). Подтверждения того, что это относится ли это ко всем ингибиторам SGLT2 нет. Как и в случае со всеми больными диабетом, важно проконсультировать пациента на предмет регулярного профилактического ухода за стопами.

Гангрена промежности (гангрена Фурнье)

В ходе пострегистрационного наблюдения за пациентами с сахарным диабетом, принимающими ингибиторы SGLT2, сообщалось о редком, но опасном для жизни случае тяжелой гангрены промежности, требующем оперативного хирургического вмешательства. О гангрене промежности сообщалось как у мужчин, так и у женщин, что приводило к госпитализации, многочисленным операциям и смертельным исходам.

При появлении у пациентов, принимающих энавоглифлозин, боли, болезненности, эритемы или отека в области гениталий или промежности, а также лихорадки и дискомфорта следует проверить наличие гангрены промежности. При подозрении на гангрену промежности следует немедленно начать терапию антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, провести хирургическую резекцию. Приём энавоглифлозина следует прекратить и использовать соответствующее альтернативное лечение для контроля уровня глюкозы в крови при тщательном мониторинге уровня глюкозы в крови.

Лица пожилого возраста

Пожилые люди, как правило, находятся в состоянии пониженной физиологической функции. Энавоглифлозин следует назначать с осторожностью, необходим тщательный контроль состояния пациента.

Пациенты пожилого возраста чаще страдают нарушением функции почек или принимают гипотензивные препараты, которые могут изменять функцию почек, такие как ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ-I) и блокаторы рецепторов ангиотензина II типа 1. У пожилых людей симптомы обезвоживания (включая жажду) могут быть распознаны поздно, поэтому следует соблюдать осторожность. У пожилых людей может быть повышенный риск снижения объема межклеточной жидкости, и они чаще принимают диуретики.

В связи с ограниченным опытом применение энавоглифлозина у пациентов старше 80 лет не рекомендуется.

Применение у пациентов с почечной недостаточностью

В клиническом исследовании фазы 1, проведенном с участием пациентов с сахарным диабетом 2 типа с различной функцией почек, эффективность при приеме 0,5 мг препарата зависела от функции почек. Корректировка дозы у пациентов с нарушением функции почек лёгкой степени не требуется, однако лечение энавоглифлозином не следует начинать у пациентов с нарушением функции почек средней или тяжёлой степени со скоростью клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м², поскольку безопасность и эффективность такого применения не установлены. Если скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) постоянно меньше 60 мл/мин/1,73 м², препарат следует отменить.

Применение у пациентов с печеночной недостаточностью

Опыт применения препарата у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени ограничен, поэтому у таких пациентов его следует применять с осторожностью. Применение у пациентов со средней и тяжелой степенью нарушения функции печени не изучалось.

Вспомогательные вещества

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на таблетку, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Дети

Клиническая безопасность и эффективность энавоглифлозина у детей и подростков не установлены.

Данные доклинической безопасности

Мутагенность

Энавоглифлозин не вызывал мутагенности в тесте мутагенности Эймса, тесте хромосомных аберраций млекопитающих in vitro и микроядерном тесте in vivo у крыс независимо от наличия или отсутствия метаболической активности.

Активный метаболит M1 не вызывал мутагенности или мутагенности в тесте на обратную мутацию (тест Эймса) независимо от метаболической активности.

Токсическое действие на репродуктивную функцию

Фертильность

Исследования фертильности и раннего эмбрионального развития проводились путем перорального введения энавоглифлозина самцам и самкам крыс в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/сутки.

Максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье (NOAEL) фертильность и раннее развитие эмбрионов у самцов и самок, составила 30 мг/кг/сутки. Экспозиция при NOAEL в 1567 раз выше у самцов и в 1745 раз выше у самок, чем рекомендуемая доза энавоглифлозина для человека (0,3 мг/сутки).

Тератогенное действие

В тесте на репродуктивную токсичность, проведённом на крысах и кроликах, NOAEL (максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на здоровье) для матери и плода составили 10 мг/кг/сутки и 30 мг/кг/сутки. Это дозы, соответствующие 776 и 197-кратному превышению рекомендуемой дозы энавоглифлозина для человека соответственно.

Пренатальное и постнатальное развитие

При пероральном введении в дозах 3, 10 и 30 мг/кг/сутки для оценки пренатального и постнатального развития и материнской функции у крыс при высокой дозе 30 мг/кг/сутки наблюдалось увеличение и снижение веса, но функциональный рост и репродуктивные показатели плода не пострадали. NOAEL для репродуктивной функции матери и потомства составляет 10 мг/кг/сутки что в 776 раз превышает рекомендуемую дозу для человека (0,3 мг/сутки).

Канцерогенность

Исследование канцерогенности энавоглифлозина проводилось на крысах линии Спраг-Доули и беспородных белых мышах. В результате испытания на канцерогенность, проводившегося в течение 2 лет, изучались дозы 1, 3 и 10 мг/кг/сутки на самцах и самках крыс, опухолей у самок крыс не наблюдалось. При дозе 10 мг/кг/сутки у самцов крыс было подтверждено связанное с применением препарата увеличение частоты возникновения доброкачественной медуллярной параганглиомы надпочечников. Однако считается, что это видоспецифическое увеличение случаев возникновения медуллярной параганглиомы, характерное только для крыс. При дозе 10 мг/кг/сутки у крыс воздействие на организм эквивалентно более чем 100-кратному воздействию на человека при рекомендуемой дозе энавоглифлозина 0,3 мг, если сравнивать по показателю AUC.

Исследование канцерогенности проводилось в течение 2 лет на самцах и самках мышей, изучались дозы 3, 6 и 12 мг/кг/сутки. Возникновение опухолей не наблюдалось вплоть до дозы 12 мг/кг/сутки, что более чем в 100 раз превышает рекомендованную дозу энавоглифлозина для человека, составляющую 0,3 мг.

Могут возникнуть симптомы гипогликемии. Пациентам следует рекомендовать соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии при управлении транспортных средств и работе с механизмами.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из комбинированного материала (PVC/AL/NY) и фольги алюминиевой печатной лакированной.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 3 контурных ячейковых упаковки или 9 контурных ячейковых упаковок вместе с листком- вкладышем помещают в пачку из картона. Пачки помещают в групповую упаковку.

Хранить в оригинальной упаковке (пачке) при температуре не выше 30 °С.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.