Энавоглифлозин (Enavogliflozin)

Механизм действия. Энавоглифлозин представляет собой селективный конкурентный ингибитор натрийзависимого переносчика глюкозы 2 типа (SGLT2). SGLT2 высоко экспрессируется в почках и является преобладающим типом транспортера, отвечающим за повторную абсорбцию глюкозы из первичной мочи обратно в кровоток. Ингибируя SGLT2 и вызывая выведение глюкозы, энавоглифлозин снижает уровень глюкозы в крови. Энавоглифлозин повышает уровень гематокрита и снижает вес [1]. По данным исследований in vitro, по сравнению с SGLT1 — основным котранспортером, участвующим в повторной абсорбции глюкозы в желудочно-кишечном тракте, — энавоглифлозин селективно ингибировал SGLT2 человека. Ингибирующая концентрация (IC50) для SGLT1 составила 436 нмоль/л, а для SGLT2 — 0,43 нмоль/л [1].

Фармакодинамические эффекты. В исследовании с однократным введением дозы у здоровых людей более высокие дозы энавоглифлозина (0,5 мг и выше) значительно увеличивали значение показателя выведения глюкозы с мочой (Ae) по сравнению с плацебо. В исследовании с многократным введением дозы во всех дозовых группах энавоглифлозина наблюдался значительный фармакодинамический эффект в отношении количества выводимой с мочой глюкозы по сравнению с плацебо. Общее кумулятивное выделение глюкозы с мочой было значительно выше в группах энавоглифлозина 0,3 мг и более высоких доз по сравнению с активным препаратом сравнения — дапаглифлозином в дозировке 10 мг. Фармакодинамические параметры достигали насыщения при дозах 0,5 мг и выше [1]. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа в группе энавоглифлозина 0,3 мг на 6-й неделе значительно увеличилось соотношение глюкозы и креатинина в моче (UGCR), и увеличение этого показателя наблюдалось до 24-й недели [1].

Клиническая эффективность. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании монотерапии продолжительностью 24 недели у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, не достигавших адекватного контроля гликемии с помощью диеты и физических упражнений, приём энавоглифлозина значительно снизил уровень гликированного гемоглобина (HbA1c) по сравнению с плацебо (p<0,0001); эффект сохранялся до 52-й недели в продлённом периоде исследования. В исследованиях комбинированной терапии (энавоглифлозин 0,3 мг с метформином; энавоглифлозин 0,3 мг с метформином и гемиглиптином) изменение уровня HbA1c статистически значимо не отличалось от группы сравнения (дапаглифлозин 10 мг в составе аналогичной комбинированной терапии) [1].

Всасывание. Энавоглифлозин быстро всасывается после перорального приёма. При однократном приёме энавоглифлозина здоровыми взрослыми людьми натощак уровень Cmax достигался в течение 1,0–1,5 часов, а показатели Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось через 4–7 дней при приёме энавоглифлозина один раз в сутки в течение 15 дней. При приёме 0,3 мг энавоглифлозина один раз в сутки в течение 15 дней показатели Cmax,ss и AUCt в равновесном состоянии составляли 6,43 мкг/л и 42,12 мкг·ч/л, соответственно. При приёме препарата с пищей с высоким содержанием жиров показатель Cmax энавоглифлозина снижался на 57 % по сравнению с приёмом натощак, а показатель AUC оставался неизменным [1].

Распределение. Коэффициент связывания энавоглифлозина с белками плазмы составлял от 99,0 % до 99,9 % и не зависел от концентрации энавоглифлозина в оцениваемом диапазоне (от 100 до 1000 нг/мл) (in vitro) [1].

Биотрансформация. Основным путём элиминации является печёночный метаболизм. Пути метаболизма энавоглифлозина включают гидроксилирование под действием CYP3A4 и глюкуронирование под действием UGT1A4, UGT1A9 и UGT2B7; установлено, что метаболиты M1 и M2 образуются в результате гидроксилирования (тест in vitro). При приёме 0,1–2 мг энавоглифлозина здоровыми взрослыми людьми в течение 15 дней основную циркулирующую фракцию в плазме составляли исходное вещество энавоглифлозин и его активный метаболит M1 (20–25 % от исходного вещества). Энавоглифлозин не оказывал ингибирующего действия на изоферменты CYP и UGT и не индуцировал метаболизирующие ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4 (тест in vitro) [1].

Элиминация. При пероральном введении крысам энавоглифлозина [14C] скорость выведения почками и через кишечник составила 3,9 % и 97,2 % (всего 101,4 %), соответственно, в течение 96 часов после введения — почти вся введённая радиоактивность была выведена почками или через кишечник; ожидается, что основным путём выведения после перорального приёма является экскреция с жёлчью. У здоровых взрослых период полувыведения (t½) энавоглифлозина составлял от 13,71 до 27,88 часов при однократном пероральном приёме в дозе от 0,2 до 5 мг, а уровень выведения неизменённого препарата почками составлял менее 1,76 %. Основной путь выведения энавоглифлозина после перорального приёма, по-видимому, не является почечным [1].

Особые группы.

• При назначении 0,5 мг энавоглифлозина натощак пациентам с сахарным диабетом 2 типа с различной функцией почек экспозиция (Cmax, AUC) снижалась пропорционально степени нарушения функции почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя экскреция глюкозы почками за 24 часа после однократного приёма энавоглифлозина составила 92,25 г у пациентов с нормальной функцией почек, 78,42 г — при лёгкой степени нарушения, 32,69 г — при средней степени и 4,33 г — при тяжёлой степени нарушения функции почек.
• Отдельных клинических исследований у пациентов со сниженной функцией печени не проводилось; пациенты с нарушением функции печени средней и тяжёлой степени не были включены в клинические исследования фазы 3.
• Из 318 пациентов, принимавших энавоглифлозин хотя бы один раз в трёх клинических исследованиях фазы 3, 99 (31,1 %) были старше 65 лет и 18 (5,7 %) — старше 75 лет; существенной разницы в изменении уровня HbA1c между пациентами моложе и старше 65 лет не выявлено [1].

• Гиперчувствительность к энавоглифлозину.
• Сахарный диабет 1 типа (СД1).
• Диабетический кетоацидоз.
• Показатель расчётной скорости клубочковой фильтрации (рСКФ) менее 30 мл/мин/1,73 м2, терминальная стадия хронической почечной недостаточности (ТХПН) или диализ.
• Печёночная недостаточность средней или тяжёлой степени.

• Пациенты со сниженным объёмом жидкости в организме и почечной недостаточностью (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2).
• Пациенты пожилого возраста, а также лица, принимающие «петлевые» диуретики (повышенный риск гиповолемии и гипотензии).
• Хроническая сердечная недостаточность I–II класса по классификации NYHA (опыт применения ограничен; при III–IV классе NYHA применение не рекомендуется).
• Печёночная недостаточность лёгкой степени (опыт применения ограничен).
• Состояния и пациенты с повышенным риском гипогликемии: комбинация со стимуляторами секреции инсулина (инсулин, препараты сульфонилмочевины); недостаточность функции гипофиза или надпочечниковая недостаточность; недостаточное питание, голодание, нерегулярное питание, недостаточное потребление пищи или гипостения; интенсивные физические тренировки для набора мышечной массы; чрезмерное употребление алкоголя.
• Пациенты с риском развития кетоацидоза: сниженная секреция инсулина, снижение дозы или прекращение приёма препаратов инсулина, чрезмерное ограничение потребления углеводов, нерациональное питание, инфекция и/или обезвоживание, острое лихорадочное заболевание, ограничение калорийности пищи из-за болезни или хирургического вмешательства, заболевания поджелудочной железы.
• Пациенты с анамнезом генитальных инфекций (в том числе микотических).
• Пациенты с сопутствующими заболеваниями мочевого пузыря, влияющими на мочеиспускание.
• Пациенты с риском обезвоживания (недостаточный контроль уровня сахара в крови, пожилой возраст, приём сопутствующих диуретиков).

Беременность. Данные результатов клинических исследований у беременных женщин отсутствуют. Применение энавоглифлозина у беременных женщин не рекомендуется. При подтверждении беременности приём энавоглифлозина должен быть прекращён. Исследования на животных (крысы) показали, что энавоглифлозин не оказывает вредного воздействия на раннее эмбриональное развитие. Результаты исследований развития эмбриона и плода у крыс и кроликов демонстрируют снижение прибавки массы тела матери, но влияния на развитие эмбриона и плода выявлено не было (в исследованиях на крысах сообщалось о переносе препарата плоду) [1].

Лактация. Данные об экскреции энавоглифлозина в человеческое молоко отсутствуют. Поскольку имеющиеся данные исследований у крыс подтвердили экскрецию энавоглифлозина в молоко, энавоглифлозин не следует применять в период грудного вскармливания [1].

Влияние энавоглифлозина на репродуктивную функцию у людей не изучалось. У самцов и самок крыс энавоглифлозин не оказывал влияния на фертильность ни в одной из испытанных доз (3, 10 и 30 мг/кг/сутки). Максимальная доза, не вызывающая обнаруживаемого вредного воздействия на фертильность и раннее развитие эмбрионов (NOAEL), составила 30 мг/кг/сутки — экспозиция при NOAEL в 1567 раз выше у самцов и в 1745 раз выше у самок, чем при рекомендуемой дозе энавоглифлозина для человека (0,3 мг/сутки) [1].

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг (взрослые): рекомендуемая доза составляет 0,3 мг 1 раз в сутки в качестве монотерапии и в комбинированной терапии с другими сахароснижающими (гипогликемическими) препаратами. Препарат принимают внутрь, независимо от приёма пищи, таблетку проглатывают целиком, запивая водой [1].

Особые группы пациентов

• Пациенты с почечной недостаточностью: для пациентов с лёгкой степенью нарушения функции почек коррекция дозы не требуется. Не рекомендовано начинать лечение у пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2. Если показатель рСКФ постоянно меньше 60 мл/мин/1,73 м2, приём препарата рекомендовано прекратить [1].
• Пациенты с печёночной недостаточностью: применение у пациентов со средней и тяжёлой степенью нарушения функции печени не изучено (противопоказано, см. разд. 14) [1].
• Пациенты пожилого возраста: в связи с ограниченным опытом применение у пациентов старше 80 лет не рекомендуется [1].
• Дети: безопасность и эффективность у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет не установлены, данные отсутствуют [1].

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица объединяет нежелательные реакции трёх клинических исследований одной лекарственной формы (таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг): монотерапии энавоглифлозином в плацебо-контролируемых исследованиях, комбинированной терапии с метформином и комбинированной терапии с метформином и гемиглиптином.

Для реакций, зарегистрированных более чем в одном исследовании с разной частотой (бессонница, гастрит, гиперлипидемия, головная боль, дислипидемия, запор, латентный туберкулёз, периодонтит, разрывы кожи, холелитиаз, цистит), указана более частая категория [1].

Описание отдельных нежелательных реакций

• Гипогликемия. В течение длительного периода (от 25 до 52 недель) комбинированной терапии с применением метформина в шести клинических исследованиях гипогликемия была зарегистрирована у 3 пациентов (1,89 %) в группе энавоглифлозина. В клиническом исследовании фазы 3 комбинированной терапии с применением метформина и гемиглиптина гипогликемия была зарегистрирована у 1 пациента (0,75 %) в группе, получавшей энавоглифлозин [1].
• Инфекции мочевыводящих путей и половых органов. По данным комплексного анализа безопасности, включающего исследование фазы 2 и исследование фазы 3 монотерапии, в группе лечения энавоглифлозином вагинальная инфекция возникла у 3 пациенток (1,29 %), цистит — у 1 пациента (0,43 %) и пиелонефрит — у 1 пациента (0,43 %). В исследовании комбинированной терапии с метформином цистит зарегистрирован у 1 пациента (0,99 %), вагинальная инфекция в расширенном периоде — у 1 пациентки (0,63 %). В исследовании комбинированной терапии с метформином и гемиглиптином вагинальная инфекция зарегистрирована у 2 пациенток (1,49 %) [1].
• Поллакиурия и полиурия. По данным комплексного анализа безопасности, полиурия зарегистрирована у 1 пациента (0,43 %) в группе, получавшей энавоглифлозин [1].

Симптомы. При однократном пероральном приёме до 5 мг (17-кратная рекомендуемая доза для человека) и многократном пероральном приёме до 2 мг (7-кратная рекомендуемая доза для человека) у здоровых взрослых токсичности не наблюдалось. В течение периода дозирования (до 7 дней после окончания дозирования) у субъектов наблюдалось выделение глюкозы с мочой, не было сообщений об обезвоживании, гипотонии, гипогликемии или нарушении баланса электролитов [1].

Лечение. В случае передозировки необходимо назначить соответствующее симптоматическое лечение в соответствии с клиническим состоянием пациента. Выведение энавоглифлозина при гемодиализе не изучалось [1].

Метформин. При приёме энавоглифлозина в комбинации с метформином клинически значимого фармакокинетического взаимодействия не наблюдалось: при совместном приёме 2 мг энавоглифлозина и 1000 мг метформина изменений фармакокинетических свойств метформина не наблюдалось, максимальная концентрация энавоглифлозина в плазме (Cmax) увеличилась на 21 %, но AUC не изменилась [1]. Рекомендация: коррекция доз при совместном применении не требуется.

Ингибиторы дипептидилпептидазы-4 (гемиглиптин). При совместном приёме 2 мг энавоглифлозина, 1000 мг метформина и 50 мг гемиглиптина изменений фармакокинетических свойств метформина и гемиглиптина не наблюдалось, а Cmax энавоглифлозина увеличилась на 27 %, но показатель AUC не изменился [1].

Диуретики. У пациентов, принимающих сопутствующие диуретики, может произойти обезвоживание из-за мочегонного действия энавоглифлозина. Мочегонное действие в соответствии с механизмом действия ингибиторов SGLT2 может вызвать полиурию и учащённое мочеиспускание, а осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, может вызвать небольшое снижение артериального давления. Пациенты, получающие препараты, снижающие артериальное давление, должны быть предупреждены и проинструктированы о необходимости адекватной гидратации [1].

Инсулин и стимуляторы секреции инсулина (производные сульфонилмочевины). Сообщалось о возникновении гипогликемии у пациентов, принимающих другие ингибиторы SGLT2, когда они использовались в комбинации с инсулином и стимуляторами секреции инсулина, такими как препараты сульфонилмочевины. По некоторым данным, снижение дозы инсулина провоцирует кетоацидоз. Следует внимательно относиться к возникновению гипогликемии при совместном применении с энавоглифлозином [1]. Рекомендация: при совместном назначении с инсулином тщательно контролировать гликемию, рассмотреть возможность коррекции дозы инсулина, информировать пациента о симптомах гипогликемии. Рассмотреть возможность снижения дозы сульфонилмочевины.

Энавоглифлозин в основном метаболизируется цитохромом P450 (CYP) 3A4. In vitro энавоглифлозин и его активный метаболит M1 не проявляли эффекта ингибирования в отношении изоферментов CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4) и изоферментов UGT (UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7), индукционного эффекта в отношении CYP3A4, CYP1A2 и CYP2B6 не наблюдалось. In vitro энавоглифлозин является субстратом транспортёров OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3 и P-gp, но не проявлял эффекта ингибирования в отношении транспортёров OCT1, OCT2, OAT1 и BCRP [1].

Данный лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу. Это позволяет быстро выявлять новую информацию по безопасности; медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях [1].

Пациенты со сниженным объёмом жидкости в организме и почечной недостаточностью. Энавоглифлозин может вызывать симптоматическую гипотензию или гиповолемию, что может проявляться в виде быстрых и преходящих изменений уровня креатинина. Острые нарушения функции почек отмечались у пациентов, получавших другие ингибиторы SGLT2, некоторым из них требовались госпитализация и диализ. Риск гиповолемии или гипотензии может повышаться у пациентов с нарушением функции почек (рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2), пожилых людей или лиц, принимающих «петлевые» диуретики. Перед началом приёма энавоглифлозина у таких пациентов следует оценить объём жидкости в организме и функцию почек, после начала приёма — контролировать симптомы и признаки гипотензии и функцию почек. Функцию почек рекомендуется оценивать до начала приёма энавоглифлозина и периодически в дальнейшем, перед началом приёма любого сопутствующего препарата, способного негативно повлиять на функцию почек, а у пациентов с рСКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 — чаще [1].

Сердечная недостаточность. Опыт лечения пациентов с сердечной недостаточностью I–II класса по классификации NYHA ограничен, препарат следует применять с осторожностью. Применение у пациентов с III–IV классом NYHA не рекомендуется в связи с отсутствием опыта применения [1].

Кетоацидоз. В ходе клинических исследований и пострегистрационного наблюдения у пациентов, принимавших другие ингибиторы SGLT2, были выявлены случаи серьёзного, угрожающего жизни кетоацидоза, требующего срочной госпитализации. Кетоацидоз может развиться при приёме энавоглифлозина даже при уровне глюкозы в крови ниже 250 мг/дл (14 ммоль/л); при появлении признаков и симптомов тяжёлого метаболического ацидоза необходимо провести кетоновый тест независимо от уровня глюкозы в крови. При подозрении на кетоацидоз приём энавоглифлозина следует немедленно прекратить, провести оценку состояния пациента и принять необходимые меры (может потребоваться дополнительное введение инсулина, жидкости и углеводов). Признаки и симптомы кетоацидоза указывают на обезвоживание и тяжёлый метаболический ацидоз, включая тошноту, рвоту, боль в эпигастральной области, недомогание и одышку. Провоцирующими факторами могут быть снижение дозы инсулина, острое лихорадочное заболевание, ограничение калорийности пищи из-за болезни или хирургического вмешательства, заболевания поджелудочной железы, вызывающие дефицит инсулина, и злоупотребление алкоголем. Перед началом лечения следует изучить историю болезни пациента и факторы, способные вызвать кетоацидоз; при клинических состояниях, способных вызвать кетоацидоз (например, длительное голодание вследствие острого заболевания или хирургического вмешательства), лечение энавоглифлозином следует временно прекратить [1].

Инфекции мочевыводящих путей и генитальные инфекции. Энавоглифлозин может повышать риск развития или обострения инфекций мочевыводящих путей и половых органов, поэтому следует проводить соответствующее наблюдение и лечение. Пациенты с грибковыми инфекциями половых органов в анамнезе и необрезанные мужчины более склонны к развитию грибковых инфекций половых органов. В рамках пострегистрационного наблюдения за другими ингибиторами SGLT2 сообщалось о серьёзных инфекциях мочевыводящих путей, включая уросепсис и пиелонефрит; при необходимости рекомендуется обследовать пациента на наличие признаков и симптомов инфекции мочевыводящих путей и незамедлительно провести лечение [1].

Уменьшение объёма межклеточной жидкости и гипотензия. Мочегонное действие в соответствии с механизмом действия ингибиторов SGLT2 может вызвать полиурию и поллакиурию, а осмотический диурез, сопровождающий глюкозурию, — небольшое снижение артериального давления. Пациенты, получающие антигипертензивную терапию и имеющие в анамнезе гипотензию, или пациенты с риском лекарственного снижения артериального давления (например, пожилые люди), должны быть предупреждены и проинструктированы о необходимости адекватной гидратации. При возникновении обезвоживания и снижения артериального давления необходимо принять соответствующие меры, включая прекращение приёма препарата и восполнение запасов жидкости [1].

Увеличение количества выделяемой мочи. Ингибиторы SGLT2, включая энавоглифлозин, теоретически могут усугубить течение болезни у пациентов с сопутствующими заболеваниями мочевого пузыря, влияющими на мочеиспускание, за счёт увеличения выделения мочи. У пациентов с симптомами дизурии, анурии, низкого диуреза или задержки мочи лечение этих симптомов должно быть приоритетным, и следует рассмотреть возможность лечения другими препаратами [1].

Лабораторное исследование мочи. У пациентов, принимающих энавоглифлозин, анализ мочи на глюкозу будет положительным, что обусловлено механизмом действия препарата [1].

Гипогликемия. Могут возникнуть симптомы гипогликемии. Следует соблюдать осторожность при занятиях такими видами деятельности, как высотные работы или вождение автомобиля. Сообщалось о возникновении гипогликемии у пациентов, принимающих другие ингибиторы SGLT2, при использовании в комбинации с инсулином и стимуляторами секреции инсулина (препараты сульфонилмочевины) [1].

Потеря веса. Сообщалось о потере веса в результате лечения энавоглифлозином. При чрезмерной потере веса требуется наблюдение [1].

Ампутация нижних конечностей. В долгосрочных клинических исследованиях других ингибиторов SGLT2 наблюдалось увеличение числа ампутаций нижних конечностей (в основном пальцев ног). Подтверждений того, что это относится ко всем ингибиторам SGLT2, нет. Важно консультировать пациентов на предмет регулярного профилактического ухода за стопами [1].

Гангрена промежности (гангрена Фурнье). В ходе пострегистрационного наблюдения за пациентами с сахарным диабетом, принимающими ингибиторы SGLT2, сообщалось о редком, но опасном для жизни случае тяжёлой гангрены промежности, требующем оперативного хирургического вмешательства, — у мужчин и у женщин, с исходами вплоть до летальных. При появлении у пациентов, принимающих энавоглифлозин, боли, болезненности, эритемы или отёка в области гениталий или промежности, а также лихорадки и дискомфорта следует проверить наличие гангрены промежности. При подозрении следует немедленно начать терапию антибиотиками широкого спектра действия и, при необходимости, провести хирургическую резекцию; приём энавоглифлозина следует прекратить и использовать альтернативное лечение для контроля уровня глюкозы в крови при тщательном мониторинге [1].

Лица пожилого возраста. Пожилые люди, как правило, находятся в состоянии пониженной физиологической функции; энавоглифлозин следует назначать с осторожностью, необходим тщательный контроль состояния пациента. Пациенты пожилого возраста чаще страдают нарушением функции почек или принимают гипотензивные препараты (ингибиторы АПФ, блокаторы рецепторов ангиотензина II), способные изменять функцию почек. У пожилых людей симптомы обезвоживания (включая жажду) могут быть распознаны поздно, риск снижения объёма межклеточной жидкости повышен, они чаще принимают диуретики. В связи с ограниченным опытом применение энавоглифлозина у пациентов старше 80 лет не рекомендуется [1].

Могут возникнуть симптомы гипогликемии. Пациентам следует рекомендовать соблюдать меры предосторожности, чтобы избежать гипогликемии при управлении транспортными средствами и работе с механизмами [1].