МОВЕКЛАРИД (Moveclarid)

Кладрибин – это нуклеозидный аналог дезоксиаденозина. Замена хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разложения аденозиндезаминазой, увеличивая внутриклеточное время пребывания пролекарства кладрибина. Последующее фосфорилирование кладрибина до его активной трифосфатной формы, 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата (Cd-ATP), особенно эффективно происходит в лимфоцитах, так как для них характерен постоянный высокий уровень дезоксицитидинкиназы (DCK) и относительно низкий уровень 5'-нуклеотидазы (5'-NTase).

Кладрибин оказывает длительные эффекты, преимущественно направленные на лимфоциты и аутоиммунные процессы, участвующие в патогенезе РС.

В клинических исследованиях наибольшая частота лимфопении 3-й или 4-й степени тяжести (<500–200 клеток/мм³ или <200 клеток/мм³) наблюдалась у пациентов через 2 месяца после приема первой дозы кладрибина в течение каждого года терапии, что указывало на разрыв во времени между концентрацией кладрибина в плазме крови и максимальным гематологическим эффектом.

Данные клинических исследований показывают, что при назначении препарата в рекомендуемой суммарной дозе 3,5 мг/кг массы тела постепенное возвращение показателей медианы числа лимфоцитов к нормальным значениям происходит на 84-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 30 недель после приема последней дозы кладрибина). Более чем у 75 % пациентов число лимфоцитов возвратилось к норме к 144-й неделе после приема первой дозы кладрибина (примерно через 90 недель после приема последней дозы кладрибина).

Терапия кладрибином в таблетках приводит к быстрому сокращению числа циркулирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток. CD8+ Т-клетки показывают менее выраженное снижение и более быстрое восстановление, чем CD4+ Т-клетки, что приводит к временному снижению соотношения CD4/CD8. Кладрибин уменьшает число CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ естественных клеток-киллеров, которые также восстанавливаются быстрее, чем CD4+ Т-клетки.

Клиническая эффективность и безопасность

Ремиттирующий рассеянный склероз

Эффективность и безопасность кладрибина в таблетках оценивались в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (CLARITY) у 1326 пациентов с ремиттирующим РС. Цели исследования заключались в оценке эффективности кладрибина по сравнению с плацебо в снижении среднегодовой частоты обострений (первичная конечная точка), замедлении прогрессирования инвалидизации и уменьшении активных очагов по данным МРТ.

Пациенты получали либо плацебо (n=437), либо суммарную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (n=433) или 5,25 мг/кг массы тела (n=456) в течение 96-недельного (2 года) периода исследования в двух курсах лечения. Пациенты, рандомизированные на суммарную дозу 3,5 мг/кг, получали первый курс лечения на 1-й и 5-й неделях первого года и второй курс лечения на 1-й и 5-й неделях второго года. Пациенты, рандомизированные на суммарную дозу 5,25 мг/кг, получали дополнительное лечение на 9-й и 13-й неделях первого года. Большинство пациентов в группах лечения плацебо (87,0 %) и кладрибином 3,5 мг/кг (91,9 %) и 5,25 мг/кг (89,0 %) завершили полные 96 недель исследования.

Пациенты должны были иметь по крайней мере одно обострение за предыдущие 12 месяцев. В общей популяции исследования средний возраст составлял 39 лет (от 18 лет до 65 лет), а соотношение женщин и мужчин было примерно 2:1. Средняя продолжительность заболевания до включения в исследование составляла 8,7 года, а средняя исходная неврологическая инвалидизация, основанная на расширенной шкале инвалидизации Куртцке (EDSS), во всех группах лечения составляла 3,0 (диапазон от 0 до 6,0). Более двух третей исследуемых пациентов ранее не получали лечения препаратами, изменяющими течение рассеянного склероза (ПИТРС). Остальные пациенты ранее получали лечение интерфероном бета-1а, интерфероном бета-1b, глатирамера ацетатом или натализумабом.

Пациенты с ремиттирующим РС, получавшие кладрибин 3,5 мг/кг, показали статистически значимое улучшение по показателям среднегодовой частоты обострений, доли пациентов без обострений в течение 96 недель, доли пациентов без стойкой инвалидизации в течение 96 недель и времени до 3-месячного прогрессирования EDSS по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (табл. 3).

Таблица 3. Клинические результаты в исследовании CLARITY (96 недель)

* р <0,001 по сравнению с плацебо.

Кроме того, группа лечения кладрибином 3,5 мг/кг статистически значимо превосходила плацебо в отношении количества и относительного снижения T1Gd+ очагов, активных Т2-очагов и комбинированных уникальных очагов, что было продемонстрировано на МРТ головного мозга в течение всех 96 недель исследования. Пациенты, принимавшие кладрибин, по сравнению с группой лечения плацебо продемонстрировали относительное снижение среднего числа T1Gd+ очагов на 86 % (скорректированное среднее число для кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,12 и 0,91 соответственно), относительное снижение среднего количества активных Т2-очагов на 73 % (скорректированное среднее число для кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,38 и 1,43 соответственно) и относительное снижение среднего количества комбинированных уникальных очагов на пациента за одно сканирование на 74 % (скорректированное среднее число для кладрибина 3,5 мг/кг и группы плацебо составляло 0,43 и 1,72 соответственно) (р <0,001 по всем трем исходам МРТ). Апостериорный анализ времени до прогрессирования по шкале EDSS, подтвержденного через 6 месяцев, показал снижение риска прогрессирования инвалидизации на 47 % при приеме кладрибина 3,5 мг/кг по сравнению с плацебо (отношение рисков 0,53, 95 % ДИ [0,36; 0,79], р <0,05); в группе плацебо 10-й процентиль был достигнут через 245 дней и совсем не достигнут в течение периода исследования в группе кладрибина 3,5 мг/кг. Как показано в таблице 3 выше, более высокие суммарные дозы не добавляли какого-либо клинически значимого преимущества, но были связаны с более высокой частотой лимфопении ≥3-й степени (44,9 % в группе 5,25 мг/кг против 25,6 % в группе 3,5 мг/кг). Пациенты, завершившие исследование CLARITY, могли быть включены в программу исследования CLARITY Extension. В этом расширенном исследовании 806 пациентов получали либо плацебо, либо суммарную дозу кладрибина 3,5 мг/кг (по схеме, аналогичной той, что использовалась в CLARITY) в течение 96-недельного периода исследования. Основной целью этого исследования было изучение безопасности, в то время как конечные точки эффективности были исследовательскими. Величина эффекта снижения частоты обострений и замедления прогрессирования инвалидизации у пациентов, получавших дозу 3,5 мг/кг в течение 2 лет, сохранялась в течение 3 и 4 лет (см. раздел Способ применения и дозы).

Эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

Был проведен апостериорный анализ эффективности в подгруппах пациентов с высокой активностью заболевания, получавших кладрибин перорально в рекомендуемой дозе 3,5 мг/кг. Подгруппа пациентов включала:

• пациентов с одним обострением в течение предшествующего года и по крайней мере один T1Gd+ очаг или 9 или более Т2-очагов на фоне проводимой терапии другими ПИТРС;
• пациентов с двумя или более обострениями в течение предшествующего года, независимо от того, проводилась терапия ПИТРС или нет.

При анализе данных CLARITY наблюдался устойчивый эффект лечения в отношении рецидивов с годовой частотой рецидивов в диапазоне от 0,16 до 0,18 в группах приема кладрибина и от 0,47 до 0,50 в группе приема плацебо (p <0,0001). Существенный эффект наблюдался в период до 6-месячной стойкой нетрудоспособности, когда кладрибин снижал риск прогрессирования инвалидности на 82 % (отношение рисков 0,18, 95 % ДИ [0,07; 0,47]). Для плацебо 10-й процентиль прогрессирования инвалидности был достигнут между 16-й и 23-й неделями, тогда как для групп приема кладрибина он не был достигнут в течение всего исследования.

Вторично-прогрессирующий рассеянный склероз с обострениями

Дополнительное клиническое исследование у пациентов, получавших кладрибин в качестве дополнительной терапии к интерферону бета, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо + интерферон бета, также включало в себя ограниченное число пациентов с вторично-прогрессирующим РС (26 пациентов). У этих пациентов лечение кладрибином с дозировкой 3,5 мг/кг приводило к снижению среднегодовой частоты обострений по сравнению с плацебо (0,03 против 0,30, отношение рисков 0,11, р <0,05). Не было отмечено различий по показателю среднегодовой частоты обострений между пациентами с ремиттирующим РС и пациентами с вторично-прогрессирующим РС с обострениями. Влияние на прогрессирование инвалидизации не могло быть продемонстрировано ни в одной из подгрупп.

Кладрибин является пролекарством, и для его активации требуется внутриклеточное фосфорилирование. Фармакокинетические показатели кладрибина изучались при внутривенном и пероральном введении пациентам с РС и пациентам с онкологическими заболеваниями, а также в исследованиях in vitro.

Абсорбция

После перорального введения кладрибин быстро всасывается. После приема внутрь 10 мг кладрибина средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови находится в диапазоне от 22 до 29 нг/мл, а соответствующая площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляет от 80 до 101 нг×ч/мл (среднее арифметическое из различных исследований). При приеме натощак среднее время достижения максимальной концентрации (Tmax) кладрибина в плазме крови составляет около 0,5 часа (в диапазоне от 0,5 до 1,5 часа). При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция кладрибина замедляется: среднее Tmax составляет 1,5 часа (в диапазоне от 1 до 3 часов), а Cmax снижается на 29 % (основываясь на среднем геометрическом значении), при этом AUC не изменяется. Биодоступность кладрибина после перорального введения в дозе 10 мг составляет около 40 %.

Распределение

Объем распределения препарата большой, что указывает на его экстенсивное распределение в тканях и на внутриклеточное поглощение. В среднем объем распределения кладрибина составляет от 480 до 490 л. Связь кладрибина с белками плазмы крови составляет 20 % и не зависит от концентрации препарата.

Прохождению кладрибина через биологические мембраны способствуют различные транспортные белки, в том числе ENT1, CNT3 и BCRP.

В исследованиях in vitro кладрибин лишь минимально связан с P-gp. Клинически значимое взаимодействие с ингибиторами P-gp маловероятно. Возможные последствия влияния индукции P-gp на биодоступность кладрибина формально не изучались.

В исследованиях in vitro показано незначительное опосредованное транспортными белками поглощение кладрибина гепатоцитами.

Кладрибин обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер. Небольшое исследование у онкологических пациентов показало, что отношение концентрации кладрибина в цереброспинальной жидкости к концентрации его в плазме составляет 0,25.

Кладрибин и/или его фосфорилированные метаболиты главным образом накапливаются и удерживаются в лимфоцитах. In vitro отношение внеклеточной концентрации к внутриклеточной концентрации через 1 час после воздействия кладрибина составляло примерно 30/40.

Биотрансформация

Метаболизм кладрибина изучали у пациентов с РС после однократного перорального введения дозы 10 мг и однократного внутривенного введения дозы 3 мг. Основным компонентом, присутствующим в плазме и в моче, являлся неизмененный кладрибин как после перорального, так и после внутривенного введения. Метаболит 2-хлороаденин был также обнаружен в плазме и в моче в количестве ≤3 % от неизмененного кладрибина после перорального введения. Другие метаболиты определялись в плазме и в моче в следовых количествах. В клетках печени в условиях in vitro наблюдался незначительный метаболизм кладрибина (90 % кладрибина остается в неизмененном виде). Кладрибин не является релевантным субстратом для ферментов цитохрома Р450 и потенциальным ингибитором CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Предполагается, что ингибирование этих ферментов или генетические полиморфизмы (например, CYP2D6, CYP2C9 или CYP2C19) не окажут клинически значимого влияния на фармакокинетику кладрибина или его воздействие. Кладрибин не оказывает клинически значимого индуктивного воздействия на ферменты CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4.

После проникновения в клетку при участии DCK происходит фосфорилирование кладрибина с образованием кладрибин-5'-монофосфата (Cd-AMP) (и также при участии дезоксигуанозинкиназы в митохондриях). В дальнейшем Cd-AMP фосфорилируется до дифосфата кладрибина (Cd-ADP) и трифосфата кладрибина (Cd-ATP).

Дефосфорилирование и дезактивация Cd-AMP катализируются цитоплазматической 5'-нуклеотидазой (5'-NTase). В исследовании внутриклеточной фармакокинетики Cd-AMP и Cd-ATP у пациентов с хроническим миелоидным лейкозом уровни Cd-ATP составляли примерно половину от уровня Cd-AMP. Внутриклеточный период полувыведения Cd-ATP составляет 10 часов, Cd-AMP – 15 часов.

Элиминация

Основываясь на объединенных популяционных фармакокинетических данных различных исследований, медианные значения элиминации составили 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для метаболического (внепочечного) клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Метаболический клиренс кладрибина (примерно 50 %) включает в себя незначительный процесс метаболических изменений в печени и экстенсивное обширное внутриклеточное распределение, улавливание активного трифосфата кладрибина (Cd-ATP) во внутриклеточном пространстве (т.е. в лимфоциты) и последующее выведение внутриклеточного Cd-ATP в соответствии с жизненным циклом этих клеток.

Период полувыведения кладрибина (Т1/2) – около 24 часов.

Линейность (нелинейность)

После перорального введения кладрибина в диапазоне доз от 3 до 20 мг Cmax и AUC увеличивались пропорционально дозе, следовательно, на абсорбцию препарата не влияют процессы с ограничением по скорости или накоплению для доз до 20 мг.

• Гиперчувствительность к кладрибину и/или к любому из вспомогательных веществ.
• Обострение хронической инфекции (туберкулез, гепатит).
• ВИЧ-инфекция.
• Начало терапии кладрибином у иммунокомпрометированных пациентов, в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (см. раздел Взаимодействия с другими лекарственными средствами).
• Средняя и тяжелая степень почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин) (см. раздел Особые указания).
• Средняя и тяжелая степень печеночной недостаточности.
• Активные злокачественные заболевания.
• Совместное применение с интерфероном бета.
• Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными, вакцинами.
• Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел Беременность и лактация).

Режим дозирования

Рекомендуемая суммарная доза препарата МОВЕКЛАРИД составляет 3,5 мг/кг массы тела пациента в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на один курс лечения в год. Годовой курс терапии состоит из двух недель лечения: одна неделя в начале первого месяца и одна неделя в начале второго месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых препарат принимают один раз в день в дозе 10 мг или 20 мг (одна или две таблетки) в зависимости от массы тела пациента.

Расчет дозы и количества препарата в зависимости от массы тела пациента представлен ниже в таблицах 1 и 2.

После завершения двух годовых курсов лечения дальнейший прием препарата в течение третьего и четвертого года не требуется.

Возобновление лечения после 4 лет не изучалось.

Критерии начала и продолжения лечения

Число лимфоцитов должно быть:

• в норме перед началом первого года лечения препаратом МОВЕКЛАРИД;
• ≥0,8×10⁹/л перед началом второго года лечения препаратом МОВЕКЛАРИД.

Второй годовой курс лечения может быть отложен до восстановления приемлемого числа лимфоцитов на срок до 6 месяцев (по медицинским показаниям). В случае если период восстановления числа лимфоцитов занимает более 6 месяцев, прием препарата МОВЕКЛАРИД должен быть прекращен.

Расчет дозы

Расчет дозы в течение двух лет терапии проводится лечащим врачом на основании массы тела пациента в соответствии с таблицей 1. Для некоторых диапазонов массы тела число таблеток может варьировать от одной недели лечения к другой. Пероральное применение кладрибина у пациентов с массой тела менее 40 кг не исследовалось.

Таблица 1. Доза препарата МОВЕКЛАРИД на неделю лечения в зависимости от массы тела пациента для каждого года терапии

Таблица 2 показывает распределение общего числа таблеток по дням в течение недельного курса терапии. Интервал между приемом таблеток должен составлять 24 часа. Прием препарата должен осуществляться в одно и то же время суток в течение каждой недели терапии. Если суточная доза составляет 2 таблетки, таблетки принимают вместе как одну дозу.

Таблица 2. Распределение общего числа таблеток препарата МОВЕКЛАРИД в дозе 10 мг по дням в течение недельного курса терапии

Пропущенную дозу препарата (1 или 2 таблетки) пациент должен принять, как только он об этом вспомнил, в тот же день в соответствии с графиком лечения. Пропущенная доза не должна приниматься вместе с последующей запланированной дозой на следующий день. В случае пропуска дозы пациент должен принять пропущенную дозу на следующий день, продлив, таким образом, курс приема препарата на сутки. Если пропущены две последовательные дозы, применяется то же правило, и число дней недельного курса лечения увеличивается на два дня.

Резюме профиля безопасности

Наиболее клинически значимыми нежелательными реакциями, зарегистрированными у пациентов с РС, получавших кладрибин в рекомендованной кумулятивной дозе 3,5 мг/кг в течение 2 лет в клинических исследованиях, были лимфопения и герпес зостер. Заболеваемость герпесом зостер была выше в период лимфопении 3-й или 4-й степени (<500‒200 клеток/мм³ или <200 клеток/мм³) по сравнению с тем временем, когда пациенты не испытывали лимфопении 3-й или 4-й степени (см. раздел Особые указания).

Резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, описанные в приведенном ниже списке, получены на основе объединенных данных клинических исследований РС, в которых кладрибин перорально применялся в качестве монотерапии в кумулятивной дозе 3,5 мг/кг. База данных по безопасности этих исследований включает 923 пациента.

Для описания частоты возникновения нежелательных реакций используется следующая классификация:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Инфекции и инвазии

Часто: герпес зостер, герпес слизистой оболочки полости рта.

Очень редко: туберкулез.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: лимфопения.

Часто: снижение числа нейтрофилов.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: поражение печени.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: кожная сыпь, алопеция.

Описание отдельных нежелательных реакций

Лимфопения

В клинических исследованиях у 20–25 % пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина 3,5 мг/кг в течение 2 лет в качестве монотерапии, развивалась транзиторная лимфопения 3-й или 4-й степени. Лимфопения 4-й степени наблюдалась менее чем у 1 % пациентов. Наибольшая доля пациентов с лимфопенией 3-й или 4-й степени наблюдалась через 2 месяца после первой дозы кладрибина каждый год (4,0 и 11,3 % пациентов с лимфопенией 3-й степени в первый и второй год, 0 и 0,4 % пациентов с лимфопенией 4-й степени в первый и второй год). Ожидается, что у большинства пациентов восстанавливается нормальный уровень лимфоцитов либо симптомы улучшаются до лимфопении 1-й степени в течение 9 месяцев. Чтобы снизить риск тяжелой лимфопении, количество лимфоцитов должно определяться до, во время и после лечения кладрибином (см. раздел Особые указания), а также должны соблюдаться строгие критерии для начала и продолжения лечения кладрибином (см. раздел Способ применения и дозы).

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и долгосрочном наблюдении пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина внутрь 3,5 мг/кг, явления злокачественных новообразований наблюдались чаще у пациентов, получавших кладрибин (10 явлений на 3414 пациенто-лет [0,29 явления на 100 пациенто-лет]), по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (3 явления за 2022 пациенто-лет [0,15 явления на 100 пациенто-лет]) (см. раздел Особые указания).

Поражение печени

В ходе пострегистрационных наблюдений были зарегистрированы нечастые явления поражения печени, в том числе серьезные случаи и случаи, приводящие к прекращению лечения, с временной связью с приемом кладрибина. Транзиторные повышения уровня аминотрансфераз в сыворотке обычно были выше 5-кратной верхней границы нормы (ВГН). Наблюдались изолированные случаи транзиторных повышений уровня аминотрансфераз в сыворотке до 40-кратной ВГН и/или симптоматический гепатит с транзиторным повышением уровня билирубина и желтухой. Время до начала варьировало; большинство случаев развивалось в течение 8 недель после первого курса лечения (см. раздел Особые указания).

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза‒риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств ‒ членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Z00T6E5, г. Астана, ул. А. Иманова, 13

Телефон: +7 (7172) 235 135

Электронная почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.ndda.kz

Республика Беларусь ГУ «Госфармнадзор»

В состав препарата МОВЕКЛАРИД входит гидроксипропилбетадекс, который может увеличивать растворимость и системную биодоступность слаборастворимых лекарственных средств при совместном приеме. Прием других пероральных препаратов возможен не ранее чем за 3 часа до или через 3 часа после приема препарата МОВЕКЛАРИД.

Иммунодепрессивные препараты

Использование препарата у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (например, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин или азатиоприн) или длительное лечение глюкокортикостероидами, противопоказано из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему (см. раздел Противопоказания).

Во время лечения кладрибином может быть назначена краткосрочная терапия системными глюкокортикостероидами.

Препараты, модифицирующие течение болезни

Совместное применение кладрибина с интерфероном бета может увеличить риск развития лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими препаратами, модифицирующими течение болезни, у пациентов с РС не установлены. Совместное применение не рекомендовано.

Препараты, обладающие гематотоксическими свойствами

При применении препарата МОВЕКЛАРИД до или совместно с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, карбамазепин), можно ожидать дополнительные нежелательные эффекты со стороны крови. В таких случаях следует проводить тщательный мониторинг гематологических показателей.

Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными, вакцинами

Лечение препаратом МОВЕКЛАРИД не следует начинать в течение 4–6 недель после вакцинации живыми, в том числе аттенуированными, вакцинами из-за повышения риска активизации инфекции.

Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными, вакцинами не должна назначаться как во время лечения препаратом МОВЕКЛАРИД, так и после прекращения приема препарата до тех пор, пока число лейкоцитов в крови не вернется к норме.

Сильнодействующие ингибиторы транспортных белков ENT1, CNT3, BCRP

На уровне абсорбции кладрибина единственное возможное клинически значимое взаимодействие вероятно с белками резистентности рака молочной железы (BCRP или ABCG2). Ингибирование белков BCRP в желудочно-кишечном тракте может увеличивать биодоступность кладрибина при пероральном приеме и его системное действие. Известные ингибиторы BCRP (например, элтромбопаг) in vivo могут менять фармакокинетические параметры субстратов транспортных белков на 20 %.

Данные исследований in vitro свидетельствуют о том, что кладрибин является субстратом уравновешивающих переносчиков нуклеозидов (ENT1) и концентрирующих переносчиков нуклеозидов (CNT3) транспортных белков. Следовательно, биодоступность, внутриклеточное распределение и почечная элиминация кладрибина теоретически могут быть изменены под действием сильнодействующих ингибиторов транспортных белков ENT1, CNT3 и BCRP, таких как дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак или резерпин.

Однако их непосредственное влияние на действие кладрибина трудно предсказать.

Несмотря на то что клиническое значение таких взаимодействий неизвестно, рекомендуется избегать совместного назначения сильнодействующих ингибиторов транспортных белков (ENT1, CNT3 или BCRP) в течение 4–5 дней терапии кладрибином. В случае если это невозможно, следует рассмотреть выбор альтернативного лекарственного препарата с отсутствием или с минимальным ингибированием транспортных белков ENT1, CNT3 или BCRP. Если и это невозможно, рекомендуется снижение дозы этих лекарственных препаратов до минимальной поддерживающей, раздельный прием препаратов и тщательное наблюдение за пациентами.

Сильнодействующие индукторы транспортных белков BCRP и P-gp

Влияние сильнодействующих индукторов эффлюксных транспортных белков BCRP и Р-gp на биодоступность и распределение кладрибина не изучалось.

Снижение эффектов кладрибина возможно при совместном применении индукторов транспортных белков BCRP (например, кортикостероидов) или индукторов транспортных белков Р-gp (например, рифампицина, препаратов зверобоя).

Гормональные контрацептивные средства

Одновременное применение кладрибина с оральными гормональными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) показало отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Поэтому не ожидается, что одновременное использование кладрибина снизит эффективность гормональных контрацептивов.

Гематологический мониторинг

Механизм действия кладрибина связан с уменьшением числа лимфоцитов. Снижение числа лимфоцитов является дозозависимым. Уменьшение числа нейтрофилов, эритроцитов, уровня гематокрита, уровня гемоглобина, а также тромбоцитов по сравнению с начальными значениями наблюдалось в ходе клинических исследований, однако данные параметры обычно остаются в норме.

Аддитивные нежелательные гематологические реакции возможны, если кладрибин назначается до или совместно с другими лекарственными средствами, которые влияют на показатели крови (см. раздел Взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Число лимфоцитов должно определяться:

• перед началом лечения препаратом МОВЕКЛАРИД на первом году терапии;
• перед началом второго года лечения препаратом МОВЕКЛАРИД на втором году терапии;
• через 2 и 6 месяцев после начала лечения на первом и втором годах терапии. Если число лимфоцитов составляет менее 0,5×10⁹/л, то контроль должен проводиться до восстановления числа лимфоцитов.

Для принятия решения о лечении исходя из числа лимфоцитов см. раздел Способ применения и дозы и пункт «Инфекционные заболевания».

Инфекционные заболевания

При приеме кладрибина может ослабляться иммунная защита организма и повышаться вероятность развития или обострения инфекционных заболеваний. При лечении кладрибином наблюдались серьезные, тяжелые и оппортунистические инфекции, включая случаи с летальным исходом. До начала терапии препаратом МОВЕКЛАРИД следует исключить ВИЧ-инфекцию, хронический активный туберкулез, хронический активный гепатит (см. раздел Противопоказания). Могут активироваться латентные инфекции, в том числе туберкулез и гепатит. Поэтому до начала терапии на первом и втором годах лечения необходимо провести скрининг на латентные инфекции, в особенности на туберкулез и гепатит В и С. Начало терапии препаратом МОВЕКЛАРИД следует отложить до полного выздоровления.

Начало терапии также следует отложить в случае острой инфекции до ее разрешения.

Герпес зостер

Особое внимание следует уделять пациентам, не имеющим в анамнезе указание на перенесенную инфекцию, вызываемую вирусом ветряной оспы (Varicella zoster). Таким серонегативным к вирусу ветряной оспы пациентам до начала терапии кладрибином рекомендуется проводить вакцинацию. Начало терапии препаратом МОВЕКЛАРИД следует отложить на 4–6 недель для обеспечения полного эффекта вакцинации.

Увеличение заболеваемости герпесом зостер (Herpes zoster) было отмечено у пациентов, принимающих кладрибин. Если число лимфоцитов не превышает 0,2×10⁹/л, следует назначить профилактическое противогерпетическое лечение на период, пока сохраняется лимфопения 4-й степени. Пациентов с числом лимфоцитов ниже 0,5×10⁹/л необходимо тщательно наблюдать на предмет признаков и симптомов инфекции, в особенности опоясывающего лишая. В случае обнаружения симптомов инфекции необходимо начать соответствующую терапию. Лечение препаратом МОВЕКЛАРИД может быть прервано или отложено до полного выздоровления.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) были зарегистрированы у пациентов, получавших кладрибин по поводу волосатоклеточного лейкоза с другим режимом дозирования.

В базе данных клинических исследований кладрибина при РС (1976 пациентов, 9855 пациенто-лет) не отмечено ни одного случая ПМЛ. Тем не менее, перед началом терапии препаратом МОВЕКЛАРИД (обычно в течение предшествующих трех месяцев) необходимо выполнить магнитно-резонансную томографию (МРТ). Это особенно важно, если пациент уже получал препараты для лечения РС, применение которых связано с риском развития ПМЛ.

Злокачественные новообразования

В клинических исследованиях и долгосрочных наблюдениях у пациентов, получавших кумулятивную дозу кладрибина в таблетках 3,5 мг/кг, частота злокачественных новообразований была выше (10 случаев на 3919 пациенто-лет или 0,26 случая на 100 пациенто-лет), чем у пациентов, получавших плацебо (3 случая на 2415 пациенто-лет или 0,12 случая на 100 пациенто-лет).

Препарат МОВЕКЛАРИД противопоказан пациентам с РС с активными злокачественными новообразованиями. Вопрос о назначении препарата МОВЕКЛАРИД пациентам с указанием на злокачественное образование в анамнезе должен решаться индивидуально с учетом соотношения возможного риска и пользы для пациента.

Пациентам, получавшим терапию препаратом МОВЕКЛАРИД, рекомендовано проходить стандартные обследования на выявление злокачественных новообразований.

Нарушения функции печени

Поражения печени, в том числе серьезные случаи, нечасто отмечались у пациентов, получавших терапию кладрибином. Перед назначением препарата МОВЕКЛАРИД необходимо собрать полный анамнез пациента относительно предыдущих случаев поражения печени при приеме других лекарственных препаратов или первичных поражений печени. Во время первого и второго года лечения до начала терапии должны быть определены концентрации аминотрансферазы, щелочной фосфатазы и общего билирубина в сыворотке крови. Во время лечения следует проводить мониторинг концентрации ферментов печени и билирубина при наличии соответствующих клинических признаков и симптомов.

Если у пациента возникают клинические признаки, включая повышение концентрации ферментов печени неустановленной этиологии, или симптомы, указывающие на нарушение функции печени (например, тошнота неустановленной этиологии, рвота, боль в животе, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темный цвет мочи), следует незамедлительно определить концентрацию трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови и в случае необходимости прекратить терапию препаратом МОВЕКЛАРИД.

Контрацепция у мужчин и женщин

Перед началом терапии во время первого и второго года лечения препаратом МОВЕКЛАРИД пациенты мужского и женского пола, обладающие детородным потенциалом, должны быть предупреждены о возможном серьезном риске для плода и необходимости использовать эффективные методы контрацепции.

У женщин с детородным потенциалом беременность должна быть исключена до начала терапии препаратом МОВЕКЛАРИД на первом и втором годах терапии.

Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата МОВЕКЛАРИД и как минимум 6 месяцев после приема последней дозы препарата в течение каждого года лечения. Мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции для предупреждения беременности у своих партнерш во время применения препарата МОВЕКЛАРИД и в течение как минимум 6 месяцев после приема последней дозы препарата в течение каждого года лечения.

Переливание крови

Пациентам, которым требуется переливание крови, рекомендуется до переливания крови провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения трансфузионно-обусловленной реакции «трансплантат против хозяина». Рекомендуется консультация специалиста-гематолога.

Смена терапии, переход с других препаратов на кладрибин и с кладрибина на другие препараты

У пациентов, получавших ранее терапию иммуномодулирующими и иммунодепрессивными препаратами, механизм их действия и продолжительность терапевтического эффекта должны быть рассмотрены до начала терапии препаратом МОВЕКЛАРИД. Возможное аддитивное влияние на иммунную систему должно быть также принято во внимание при приеме таких препаратов пациентами, получавшими препарат МОВЕКЛАРИД.

Пациенты пожилого возраста