Кладрибин (Cladribine)

• 13 Противоопухолевые средства
• 13.2 Антиметаболиты

Кладрибин (2-хлор-2'-дезоксиаденозин) является аналогом 2'-дезоксиаденозина, входящего в состав молекулы ДНК. Кладрибин — это пролекарство, для активации которого требуется внутриклеточное фосфорилирование. Замена хлора в пуриновом кольце защищает кладрибин от разложения аденозиндезаминазой, увеличивая внутриклеточное время пребывания пролекарства. Лимфоидные клетки являются более чувствительными к кладрибину, чем нелимфоидные, поскольку первые обладают более высоким уровнем дезоксицитидинкиназы (DCK) и низким уровнем активности 5'-нуклеотидазы (5'-NTase). Последующее фосфорилирование кладрибина до его активной трифосфатной формы — 2-хлордезоксиаденозинтрифосфата (Cd-ATP) — особенно эффективно происходит в лимфоцитах. Высокое соотношение DCK и 5'-NTase способствует накоплению Cd-ATP в лимфоцитах, что приводит к гибели клеток. В результате более низкого соотношения DCK/5'-NTase другие клетки, развивающиеся из костного мозга, меньше подвержены воздействию кладрибина, чем лимфоциты. Кладрибин проявляет цитотоксические эффекты в отношении делящихся и неделящихся клеток, ингибируя синтез и репарацию ДНК. Действие препарата связано с ингибированием рибонуклеотидредуктазы, катализирующей реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Прекращение синтеза ДНК происходит также в результате ингибирования ДНК-полимеразы. Кроме того, Cd-ATP активизирует специфическую эндонуклеазу, что приводит к одноцепочечным разрывам в ДНК. В покоящихся клетках кладрибин вызывает разрывы одноцепочечных ДНК, быстрое потребление никотинамидадениндинуклеотида, истощение АТФ и гибель клеток. Кладрибин также может вызывать прямой каспаз-зависимый и -независимый апоптоз посредством высвобождения цитохрома С и апоптоз-индуцирующего фактора в цитозоль неделящихся клеток. Указанные явления являются причиной избирательного уменьшения делящихся и неделящихся Т- и В-клеток и последующей гибели клетки. Патогенез рассеянного склероза (РС) включает сложный каскад событий, в котором ключевую роль играют различные типы иммунных клеток, включая аутореактивные Т- и В-клетки. Считается, что преимущественное воздействие кладрибина на В- и Т-лимфоциты прерывает каскад событий в иммунной системе, имеющих центральное значение в развитии РС. Терапия кладрибином приводит к быстрому сокращению числа циркулирующих CD4+ и CD8+ Т-клеток, уменьшает число CD19+ В-клеток и CD16+/CD56+ естественных клеток-киллеров. Из-за различий в уровне экспрессии DCK и 5'-NTase клетки врожденной иммунной системы в меньшей степени подвержены воздействию кладрибина, чем клетки адаптивной иммунной системы.

Всасывание. После перорального введения кладрибин быстро всасывается. После приема внутрь 10 мг кладрибина средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови находится в диапазоне от 22 до 29 нг/мл, а соответствующая AUC составляет от 80 до 101 нг×ч/мл. При приеме натощак среднее время достижения Cmax (Tmax) составляет около 0,5 часа (от 0,5 до 1,5 часа). При одновременном приеме с высококалорийной пищей абсорбция замедляется: среднее Tmax составляет 1,5 часа (от 1 до 3 часов), а Cmax снижается на 29 %, при этом AUC не изменяется. Биодоступность кладрибина после перорального введения в дозе 10 мг составляет около 40 %.

Распределение. Объем распределения препарата большой (в среднем от 480 до 490 л), что указывает на его экстенсивное распределение в тканях и внутриклеточное поглощение. Связь кладрибина с белками плазмы крови составляет 20 % и не зависит от концентрации препарата. Прохождению через биологические мембраны способствуют транспортные белки ENT1, CNT3 и BCRP. Кладрибин лишь минимально связан с P-gp. Кладрибин обладает способностью проникать через гематоэнцефалический барьер: отношение концентрации в цереброспинальной жидкости к концентрации в плазме составляет 0,25 (25 %). Кладрибин и его фосфорилированные метаболиты главным образом накапливаются и удерживаются в лимфоцитах.

Биотрансформация. Кладрибин подвергается внутриклеточному метаболизму. Основным компонентом, присутствующим в плазме и моче, являлся неизмененный кладрибин. Метаболит 2-хлороаденин обнаруживался в количестве ≤ 3 % от неизмененного кладрибина после перорального введения. В клетках печени in vitro наблюдался незначительный метаболизм (90 % кладрибина остается в неизмененном виде). Кладрибин не является релевантным субстратом для ферментов цитохрома Р450 и не оказывает клинически значимого ингибирующего или индуктивного воздействия на изоферменты CYP. После проникновения в клетку при участии DCK происходит фосфорилирование кладрибина до Cd-AMP, далее до Cd-ADP и Cd-ATP. Внутриклеточный период полувыведения Cd-ATP составляет 10 часов, Cd-AMP — 15 часов.

Элиминация. При внутривенном введении период полувыведения (T1/2) составляет от 5,7 до 19,7 часов; после перорального введения T1/2 кладрибина — около 24 часов. Медианные значения клиренса составили 22,2 л/ч для почечного клиренса и 23,4 л/ч для метаболического (внепочечного) клиренса. Почечный клиренс превышал скорость клубочковой фильтрации, что указывает на активное выделение кладрибина почками. Препарат преимущественно экскретируется с мочой (до 35 %), незначительное количество (менее 1 %) выводится с фекалиями.

Особые группы. Не проводилось клинических исследований фармакокинетики у пациентов пожилого или педиатрического возраста, а также у пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Статистически значимого влияния возраста (от 18 до 65 лет) или пола не обнаружено. Почечный клиренс зависит от клиренса креатинина: ожидается увеличение экспозиции на 25 % при легкой почечной недостаточности (КК = 60 мл/мин); снижение клиренса на 30 % при средней (КК = 40 мл/мин) и на 40 % при тяжелой (КК = 20 мл/мин) почечной недостаточности. Роль печени в процессе выведения кладрибина незначительна.

• Волосатоклеточный лейкоз (Концентрат для приготовления раствора для инфузий)
• Высокоактивный рецидивирующий рассеянный склероз, подтвержденный данными клинических или радиологических исследований, у взрослых от 18 лет (Таблетки)

• Гиперчувствительность к кладрибину
• Почечная недостаточность средней степени тяжести или тяжелая (клиренс креатинина < 50 мл/мин для концентрата; < 60 мл/мин для таблеток)
• Печеночная недостаточность средней степени тяжести или тяжелая (> 4 по шкале Чайлд-Пью для концентрата; индекс Чайлд-Пью > 6 для таблеток)
• Беременность и период грудного вскармливания
• Обострение хронической инфекции (туберкулез, гепатит) [2]
• ВИЧ-инфекция [2]
• Начало терапии у иммунокомпрометированных пациентов, в том числе получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию [2]
• Активные злокачественные заболевания [2]
• Совместное применение с интерфероном бета [2]
• Вакцинация живыми, в том числе аттенуированными вакцинами [2]
• Детский возраст до 18 лет (недостаточно клинических данных) [2]

• При угнетении функции костного мозга
• При легкой почечной и/или печеночной недостаточности
• При инфекционных осложнениях основного заболевания (необходимо оценить соотношение риска и ожидаемой пользы)
• В пожилом возрасте (старше 65 лет)
• При комбинированной терапии с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами, индукторами транспортных белков BCRP и Р-гликопротеина [2]

Беременность. Кладрибин ингибирует синтез ДНК, что может приводить к врожденным порокам развития при применении во время беременности. Исследования на животных показали токсичность кладрибина в отношении репродуктивной системы. Кладрибин противопоказан беременным женщинам. У женщин с детородным потенциалом беременность должна быть исключена до начала терапии. В случае наступления беременности в период лечения препарат должен быть отменен. Женщинам детородного возраста необходимо использовать эффективные методы контрацепции во время применения препарата и как минимум 6 месяцев после приема последней дозы. Женщины, использующие системные гормональные противозачаточные средства, должны добавить барьерный метод контрацепции во время терапии и в течение как минимум 4 недель после последней дозы каждого года лечения [2].

Лактация. Данные о проникновении кладрибина в грудное молоко человека отсутствуют. С учетом потенциальных нежелательных реакций кладрибина рекомендуется прекращение грудного вскармливания во время терапии и в течение одной недели после приема последней дозы препарата. Кладрибин противопоказан в период грудного вскармливания.

Эффекты кладрибина на фертильность у пациентов мужского пола неизвестны. В исследованиях на животных нарушения тестикулярной функции наблюдались у мышей и обезьян; влияния кладрибина на фертильность или репродуктивную функцию у мышей не обнаружено. Поскольку кладрибин угнетает синтез ДНК, можно ожидать неблагоприятные воздействия на гаметогенез человека. Мужчинам следует рекомендовать обратиться за советом по криоконсервации спермы до лечения из-за возможности бесплодия после терапии кладрибином. Пациентам во время лечения и как минимум в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать надежные методы контрацепции.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые): Внутривенно капельно в виде 2-часовых или 24-часовых инфузий. Рекомендованная доза составляет 0,09–0,1 мг/кг/день в течение 7 дней. Обычно проводится только один курс терапии; данные об увеличении противоопухолевого эффекта при проведении дополнительных курсов отсутствуют. Перед введением необходимое количество концентрата разводят в 0,5–1 л 0,9 % раствора натрия хлорида (для длительных 24-часовых инфузий используют бактериостатический 0,9 % раствор натрия хлорида). Не рекомендуется использовать 5 % раствор декстрозы из-за усиления деградации кладрибина. Безопасность и эффективность у детей от 0 до 18 лет не установлены.

Таблетки (взрослые от 18 лет): Рекомендуемая суммарная доза составляет 3,5 мг/кг массы тела в течение 2 лет: 1,75 мг/кг на 1 курс лечения в год. Годовой курс терапии состоит из 2 недель лечения: одна неделя в начале 1-го месяца и одна неделя в начале 2-го месяца соответствующего года лечения. Каждая неделя лечения состоит из 4 или 5 дней, в течение которых препарат принимают 1 раз в день в дозе 10 мг или 20 мг (одна или две таблетки) в зависимости от массы тела пациента. После завершения 2 годовых курсов дальнейший прием в течение 3-го и 4-го года не требуется. Число лимфоцитов должно быть в норме перед началом 1-го года лечения и ≥ 0,8 × 10⁹/л перед началом 2-го года лечения. Таблетки принимают внутрь, независимо от приема пищи, не разжевывая и запивая водой; интервал между приемами — 24 часа. Прием других пероральных препаратов возможен не ранее, чем за 3 часа до или через 3 часа после приема кладрибина.

Инфекции и инвазии

Предрасположенность к инфекциям, оппортунистическим инфекциям (Herpes simplex, Herpes zoster, Cytomegalovirus) — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Герпес зостер — Часто (Таблетки [2])

Герпес слизистой оболочки полости рта — Нечасто (Таблетки [2])

Туберкулез — Нечасто (Таблетки [2])

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы)

Развитие вторичных злокачественных опухолей — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лимфопения — Очень часто (Таблетки [2])

Лейкопения — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нейтропения, снижение числа нейтрофилов — Очень часто (концентрат); часто (таблетки) (Концентрат [1]; Таблетки [2])

Тромбоцитопения — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Анемия — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Панцитопения, апластическая анемия, гемолитическая анемия — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Миелодиспластический синдром — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны иммунной системы

Иммуносупрессия — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения метаболизма и питания

Синдром лизиса опухоли — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль, головокружение, бессонница, повышенная возбудимость — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Периферические сенсорные нейропатии, полинейропатия — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Потеря сознания, атаксия, депрессия, эпилептоидные судороги — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, блефарит — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны сердца

Отеки, тахикардия, шум в сердце, ишемия миокарда — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления, пурпура, петехии, носовые кровотечения — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель, изменение перкуторного звука и аускультативных характеристик дыхания, учащенное дыхание, интерстициальный пневмонит — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, анорексия, диарея, запор, метеоризм, боль в области живота — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Поражение печени (повышение уровня билирубина и/или активности трансаминаз, симптоматический гепатит, желтуха) — Нечасто (таблетки); частота неизвестна (концентрат) (Концентрат [1]; Таблетки [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь, локализованная экзантема, шелушение кожи, кожный зуд, крапивница, болезненность кожи — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Кожная сыпь, алопеция — Частота неизвестна (Таблетки [2])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия, артралгия, боль в костях — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышение температуры тела, озноб, слабость, астения, повышенная утомляемость, повышенная потливость, боль различной локализации, эритема, отечность, тромбоз, флебит — Частота неизвестна (Концентрат [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Имеется ограниченный опыт случаев передозировки кладрибином. При применении концентрата передозировка проявляется необратимыми нарушениями со стороны центральной нервной системы (парапарезы, тетрапарезы, параличи), нефротоксическими эффектами, а также тяжелой миелосупрессией. Лимфопения вследствие приема кладрибина является дозозависимой.

Лечение. Антидот при передозировке неизвестен. Рекомендуется прекращение терапии кладрибином, назначение симптоматической терапии и тщательное наблюдение. Из-за быстрого и экстенсивного внутриклеточного и тканевого распределения маловероятно, что гемодиализ при передозировке кладрибином будет эффективен.

Миелотоксичные (гематотоксические) препараты

При назначении одновременно или непосредственно после других миелотоксичных препаратов возможно аддитивное угнетение функции костного мозга. При применении кладрибина до или совместно с препаратами, обладающими гематотоксическими свойствами (например, карбамазепин), можно ожидать дополнительные нежелательные реакции со стороны крови; следует проводить тщательный мониторинг гематологических показателей.

Иммунодепрессивные и миелосупрессивные препараты

Использование препарата у иммунокомпрометированных пациентов, включая пациентов, получающих иммуносупрессивную или миелосупрессивную терапию (например, метотрексат, циклофосфамид, циклоспорин или азатиоприн) или длительное лечение глюкокортикостероидами, противопоказано из-за риска дополнительного влияния на иммунную систему. Проведение краткосрочной терапии глюкокортикостероидами допускается. В случае назначения кладрибина в высоких (превышающих стандартные) дозах в сочетании с циклофосфамидом и лучевой терапией возрастает нейротоксичность (необратимые пара- и тетрапарезы) и нефротоксичность (острая почечная недостаточность).

Препараты, модифицирующие течение болезни (интерферон бета)

Совместное применение кладрибина с интерфероном бета может увеличить риск развития лимфопении. Безопасность и эффективность применения кладрибина в комбинации с другими препаратами, модифицирующими течение болезни, у пациентов с РС не установлена. Совместное применение не рекомендовано.

Живые и аттенуированные вакцины

Лечение кладрибином не следует начинать в течение 4–6 недель после вакцинации живыми, в том числе аттенуированными вакцинами, из-за повышения риска активизации инфекции. Вакцинация живыми вакцинами не должна назначаться как во время лечения, так и после прекращения приема препарата до тех пор, пока число лейкоцитов в крови не вернется к норме.

Ингибиторы транспортных белков ENT1, CNT3, BCRP

Кладрибин является субстратом транспортных белков ENT1 и CNT3, а его абсорбция связана с BCRP. Биодоступность, внутриклеточное распределение и почечная элиминация кладрибина теоретически могут быть изменены под действием сильнодействующих ингибиторов (дилазеп, нифедипин, нимодипин, цилостазол, сулиндак, резерпин, элтромбопаг). Рекомендуется избегать совместного назначения сильнодействующих ингибиторов транспортных белков в течение 4–5 дней терапии кладрибином.

Индукторы транспортных белков BCRP и Р-гликопротеина

Снижение эффектов кладрибина возможно при совместном применении индукторов транспортных белков BCRP (например, кортикостероидов) или индукторов Р-гликопротеина (например, рифампицина, препаратов зверобоя).

Гормональные контрацептивные средства

Не установлено, влияет ли кладрибин на снижение эффективности системных гормональных контрацептивных средств. Женщинам, применяющим системные гормональные контрацептивные средства, необходимо дополнительно пользоваться барьерными методами контрацепции на фоне применения кладрибина и в течение как минимум 4 недель после приема последней дозы каждого года лечения.

Аллопуринол и антибиотики

Комбинирование с аллопуринолом и антибиотиками усиливает кожную сыпь.

Миелосупрессия и гематологический мониторинг. Наблюдающаяся при терапии кладрибином миелосупрессия дозозависима и обычно обратима; ее эффекты главным образом появляются в течение месяца с момента лечения. Во время лечения и как минимум в течение 4–8 недель после необходим тщательный контроль за гематологическими показателями крови. Число лимфоцитов должно определяться до начала лечения, перед началом 2-го года терапии, а также через 2 и 6 месяцев после начала лечения каждого года. Особую осторожность следует соблюдать у пациентов с исходным угнетением функции костного мозга из-за риска пролонгированной гипоплазии.

Иммуносупрессия и инфекции. Лечение кладрибином может привести к тяжелым формам иммуносупрессии с уменьшением уровня CD4 лейкоцитов. До начала терапии таблетками следует исключить ВИЧ-инфекцию, хронический активный туберкулез и гепатит, провести скрининг на латентные инфекции. Серонегативным к вирусу ветряной оспы пациентам рекомендуется вакцинация с отсрочкой начала терапии на 4–6 недель. При числе лимфоцитов ≤ 0,2 × 10⁹/л следует назначить профилактическое антигерпетическое лечение.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). Случаи ПМЛ были зарегистрированы у пациентов, получавших кладрибин по поводу волосатоклеточного лейкоза. Перед началом терапии таблетками необходимо выполнить магнитно-резонансную томографию (обычно в течение предшествующих 3 месяцев).

Злокачественные новообразования. Частота злокачественных новообразований у пациентов, получавших кладрибин в таблетках, была выше, чем у получавших плацебо. Препарат противопоказан пациентам с активными злокачественными новообразованиями; рекомендованы стандартные обследования.

Нарушения функции печени. Поражения печени, в том числе серьезные, нечасто отмечались на фоне терапии. До начала терапии и при наличии клинических признаков следует контролировать концентрации аминотрансфераз, щелочной фосфатазы и общего билирубина; при нарушении функции печени терапию следует прекратить.

Переливание крови. Пациентам, которым требуется переливание крови, рекомендуется до переливания провести облучение клеточных компонентов с целью предотвращения реакции «трансплантат против хозяина».

Гиперурикемия. В случаях, когда ожидается лизис значительной клеточной массы, должны быть приняты профилактические меры во избежание гиперурикемии и гиперурикозурии (риск острой почечной недостаточности): обильное питье, при необходимости — аллопуринол и щелочное питье.

Нейротоксичность. В случае развития нейротоксичности лечение препаратом должно быть приостановлено до разрешения неврологической симптоматики.

При лечении концентратом для приготовления раствора для инфузий не следует управлять транспортными средствами и заниматься потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций [1]. Кладрибин в таблетках не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами [2].