МОНТЕЛУКАСТ-АЛИУМ (Montelukast-Alium)

1 таблетка жевательная содержит:

Цистеинил-лейкотриены (LTC₄, LTD₄, LTE₄) являются сильными медиаторами воспаления - эйкозаноидами, которые выделяются разными клетками, в том числе тучными клетка­ми и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеинил-лейкотриеновыми рецепторами. Цистеинил-лейкотриеновые рецепторы I типа (CysLT₁-рецепторы) присутствуют в дыхательных путях человека (в том числе в клетках гладких мышц бронхов, макрофагах) и других клетках провоспаления (включая эозинофилы и не­которые миелоидные стволовые клетки). Цистеинил-лейкотриены коррелируют с патофизиологией бронхиальной астмы и аллергического ринита. При астме лейкотриенопосредованные эффекты включают бронхоспазм, увеличение секреции слизи, повыше­ние проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините после воздействия аллергена происходит высвобождение цистеинил-лейкотриенов из провоспалительных клеток слизистой оболочки полости носа во время ранней и позд­ней фаз аллергической реакции, что проявляется симптомами аллергического ринита. При интраназальной пробе с цистеинил-лейкотриенами было продемонстрировано повышение резистентности воздухоносных носовых путей и прогрессирование симптомов назальной обструкции.

Монтелукаст - высокоактивное при приеме внутрь лекарственное средство, которое зна­чительно улучшает показатели воспаления при бронхиальной астме. По данным биохими­ческого и фармакологического анализа, монтелукаст с высоким сродством и избиратель­ностью связывается с СуsLТ₁-рецепторами, не взаимодействуя с другими фармакологиче­ски важными рецепторами в дыхательных путях (такими как простагландиновые, хо­линергические или ß-адренергические рецепторы). Монтелукаст ингибирует физиологи­ческое действие цистеиниловых лейкотриенов LТС₄, LТD₄ и LТЕ₄ путем связывания с СуsLТ₁-рецепторами, не оказывая стимулирующего действия на данные рецепторы.

Монтелукаст ингибирует СysLТ-рецепторы в дыхательных путях, что подтверждается способностью блокировать развитие бронхоспазма в ответ на вдыхание LТD₄ у пациентов с бронхиальной астмой. Дозы 5 мг достаточно для купирования бронхоспазма, индуциро­ванного LТD₄.

Всасывание

Монтелукаст быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь. У взрослых при приеме натощак таблеток жевательных, 5 мг, максимальная концентрация (С_mах) достигается через 2 часа (Т_mах). Средняя биодоступность при приеме внутрь состав­ляет 73 %. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния при длительном применении препарата.

Распределение

Монтелукаст связывается с белками плазмы крови более чем на 99 %. Объем распределения монтелукаста в состоянии равновесной концентрации составляет в среднем 8 - 11 литров. Исследования с радиоактивно меченым монтелукастом, проведенные на крысах, указыва­ют на минимальное проникновение через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, кон­центрации меченного препарата через 24 часа после введения были минимальными во всех других тканях.

Метаболизм

Монтелукаст активно метаболизируется. При исследовании терапевтических доз у взрос­лых и детей концентрация метаболитов монтелукаста в равновесном состоянии в плазме не определяется.

Исследования in vitro с использованием микросом печени человека показали, что в мета­болизме монтелукаста участвуют изоферменты цитохрома Р450: 3А4, 2С8 и 2С9. Соглас­но результатам исследований, проведенным in vitro в микросомах печени человека, мон­телукаст в терапевтической концентрации в плазме крови не ингибирует изоферменты ци­тохрома Р450: 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6.

Выведение

Плазменный клиренс монтелукаста у здоровых взрослых составляет в среднем 45 мл/мин. После приема внутрь радиоактивно меченного монтелукаста 86 % его количества выво­дится через кишечник в течение 5 дней и менее 0,2 % - почками, что подтверждает, что монтелукаст и его метаболиты экскретируются почти исключительно с желчью.

Период полувыведения монтелукаста у молодых здоровых взрослых составляет от 2,7 до 5,5 часа. Фармакокинетика монтелукаста сохраняет практически линейный характер при приеме внутрь доз свыше 50 мг. При приеме монтелукаста в утренние и вечерние часы различий фармакокинетики не наблюдается. При приеме 10 мг монтелукаста 1 раз в сутки наблюдается умеренная (около 14 %) кумуляция активного вещества в плазме.

Особенности фармакокинетики у различных групп пациентов

Пол

Фармакокинетика монтелукаста у женщин и мужчин сходная.

Пожилые пациенты

При однократном приеме внутрь 10 мг монтелукаста фармакокинетический профиль и биодоступность сходны у пожилых и пациентов молодого возраста. Период полувыведе­ния монтелукаста из плазмы несколько длиннее у пожилых людей. Коррекции дозы пре­парата у пожилых людей не требуется.

Раса

Не выявлено различий в клинически значимых фармакокинетических эффектах у пациен­тов различных рас.

Печеночная недостаточность

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести и клини­ческими проявлениями цирроза печени отмечено замедление метаболизма монтелукаста, сопровождающееся увеличением площади под фармакокинетической кривой «концен­трация - время» (AUC) приблизительно на 41 % после однократного приема препарата в дозе 10 мг. Выведение монтелукаста у этих пациентов несколько увеличивается по срав­нению со здоровыми субъектами (среднее время полувыведения - 7,4 часа). Изменения дозы монтелукаста для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней сте­пени тяжести не требуется. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациен­тов с тяжелой печеночной недостаточностью (более 9 баллов по шкале Чайлд - Пью) нет.

Почечная недостаточность

• Профилактика и длительное лечение бронхиальной астмы у детей в возрасте от 6 до 14 лет, включая предупреждение дневных и ночных симптомов заболевания, лечение бронхиальной астмы у пациентов с повышенной чувствительностью к ацетилсалици­ловой кислоте и предупреждение бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
• Купирование дневных и ночных симптомов сезонного и/или круглогодичного аллер­гического ринита у детей в возрасте от 6 до 14 лет.

• Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
• Детский возраст до 6 лет.

Монтелукаст следует применять при беременности и в период кормления грудью, только если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребен­ка. Согласно имеющимся опубликованным данным проспективных и ретроспективных когортных исследований применения монтелукаста у женщин во время беременности, у детей которых оценивались тяжелые врожденные пороки развития, не выявлено рисков, связанных с приемом препарата.

Доступные исследования имеют методологические ограничения, включая малый объем выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несопоставимые группы сравнения.

Неизвестно, выделяется ли монтелукаст с грудным молоком. Поскольку многие лекарственные препараты выделяются с грудным молоком, необходимо учитывать это при назначении монтелукаста в период грудного вскармливания.

Внутрь 1 раз в сутки независимо от приема пищи. Для лечения бронхиальной астмы пре­парат МОНТЕЛУКАСТ-АЛИУМ следует принимать вечером. При лечении аллергических ринитов доза может приниматься в любое время суток по желанию пациента. Пациенты, страдающие бронхиальной астмой и аллергическими ринитами, должны принимать одну таблетку препарата МОНТЕЛУКАСТ-АЛИУМ 1 раз в сутки вечером.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет

Доза для детей 6-14 лет составляет одну таблетку жевательную, 5 мг, в сутки. Подбора дозы для этой возрастной группы не требуется.

Общие рекомендации

Терапевтическое действие монтелукаста на показатели, отражающие течение бронхиаль­ной астмы, развивается в течение первого дня. Пациенту следует продолжать принимать МОНТЕЛУКАСТ-АЛИУМ как в период достижения контроля над симптомами бронхи­альной астмы, так и в периоды обострения бронхиальной астмы.

Для пожилых пациентов, пациентов с почечной недостаточностью, а также пациентов с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени, а также в зависимости от пола специального подбора дозы не требуется.

Назначение препарата МОНТЕЛУКАСТ-АЛИУМ одновременно с другими видами лече­ния бронхиальной астмы

В целом монтелукаст хорошо переносится. Побочные эффекты обычно бывают легкими и, как правило, не требуют отмены препарата. Общая частота побочных эффектов при лече­нии монтелукастом сопоставима с их частотой при приеме плацебо.

Дети в возрасте от 2 до 5 лет с бронхиальной астмой

В клинических исследованиях монтелукаста приняли участие 573 пациента в возрасте от 2 до 5 лет. В 12-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании един­ственным нежелательным явлением (НЯ), оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у > 1 % пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе па­циентов, принимавших плацебо, была жажда. Различия по частоте данного НЯ между двумя группами лечения были статистически незначимыми.

В общей сложности 426 пациентов в возрасте от 2 до 5 лет получали лечение монтелукастом в течение как минимум 3 месяцев, 230 - в течение 6 мееяцев или более длительно и 63 пациента - в течение 12 месяцев или более длительно. При более длительном лечении профиль НЯ не изменился.

Дети в возрасте от 2 до 14 лет с сезонным аллергическим ринитом

В 2-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании с применением монтелукаста для лечения сезонного аллергического ринита приняли участие 280 пациентов в возрасте от 2 до 14 лет. Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день вечером и в це­лом хорошо переносился, профиль безопасности препарата был схож с профилем без­опасности плацебо. В данном клиническом исследовании не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у > 1 % пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо.

Дети в возрасте от 6 до 14 лет с бронхиальной астмой

Профиль безопасности препарата у детей был в целом схож с профилем безопасности у взрослых и сопоставим с профилем безопасности плацебо.

В 8-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании единственным НЯ, оцененным как связанное с приемом препарата, наблюдавшимся у > 1 % пациентов, при­нимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо, была го­ловная боль. Различие по частоте между двумя группами лечения было статистически не­значимым.

В исследованиях по оценке темпа роста профиль безопасности у пациентов данной воз­растной группы соответствовал ранее описанному профилю безопасности монтелукаста. При более длительном лечении (более 6 мес.) профиль НЯ не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с бронхиальной астмой

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых клинических исследованиях с аналогич­ным дизайном единственными НЯ, оцененными как связанные с приемом препарата, наблюдавшимися у > 1 % пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе па­циентов, принимавших плацебо, были боль в животе и головная боль. Различия по частоте данных НЯ между двумя группами лечения были статистически незначимыми. При более длительном лечении (в течение 2 лет) профиль НЯ не изменился.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с сезонным аллергическим ринитом

Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день утром или вечером и в целом хорошо переносился, профиль безопасности препарата был схож с профилем безопасности плаце­бо. В плацебо-контролируемых клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у > 1 % пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе.пациентов, принимавших плацебо. В 4-недельном плацебо-контролируемом клиническом исследовании про­филь безопасности препарата был схож с таковым в 2-недельных исследованиях. Частота возникновения сонливости при приеме препарата во всех исследованиях была такой же, как при приеме плацебо.

Взрослые и дети в возрасте 15 лет и старше с круглогодичным аллергическим ринитом

Монтелукаст принимался пациентами 1 раз в день и в целом хорошо переносился. Про­филь безопасности препарата был схож с профилем безопасности, наблюдавшимся при лечении пациентов с сезонным аллергическим ринитом и при приеме плацебо. В данных клинических исследованиях не были зарегистрированы НЯ, которые бы расценивались как связанные с приемом препарата, наблюдались бы у > 1 % пациентов, принимавших монтелукаст, и чаще, чем в группе пациентов, принимавших плацебо. Частота возникно­вения сонливости при приеме препарата была такой же, как при приеме плацебо.

Обобщенный анализ результатов клинических исследований

Был проведен обобщенный анализ 41 плацебо-контролируемого клинического исследова­ния (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 6 исследований с участием пациентов в возрасте от 6 до 14 лет) с использованием утвержденных методов оценки суицидальности. Среди пациентов, принимавших монтелукаст, и пациентов, при­нимавших при проведении клинических исследований плацебо, был выявлен один паци­ент с суицидальной настроенностью в группе пациентов, принимавших монтелукаст. Ни в одной из групп лечения не было совершено ни одного самоубийства, суицидальной по­пытки или других подготовительных действий, указывавших на суицидальное поведение. Отдельно был проведен обобщенный анализ 46 плацебо-контролируемых клинических исследований (35 исследований с участием пациентов в возрасте 15 лет и старше; 11 ис­следований с участием пациентов в возрасте от 3 месяцев до 14 лет) для оценки неблаго­приятных поведенческих эффектов (НПЭ). Среди пациентов, принимавших в этих иссле­дованиях монтелукаст, и пациентов, принимавших плацебо, процент пациентов, имеющих как минимум один НПЭ, составил 2,73 % среди принимавших монтелукаст и 2,27 % - сре­ди принимавших плацебо; отношение шансов составило 1,12 (95 % доверительный интер­вал [0,93; 1,36]).

Нежелательные явления, о которых сообщалось в период постмаркетингового применения монтелукаста, перечислены в таблице ниже в соответствии с системно-органными класса­ми и специфическими нежелательными явлениями. Категории частоты были оценены на основе соответствующих клинических исследований.

¹ Категория частоты: определена для каждой нежелательной реакции в зависимости от частоты, указанной в базе данных клинических исследований: очень часто (> 1/10), часто (от > 1/100 до < 1/10), нечасто (от> 1/1000 до < 1/100), редко (от> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

² Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории «очень часто» у пациентов, получавших монтелукаст, также было отнесено к категории «очень часто» у пациентов, получав­ших плацебо в клинических исследованиях.

³ Категория частоты: редко.

⁴ Данное нежелательное явление, которое было отнесено к категории «часто» у пациентов, полу­чавших монтелукаст, также было отнесено к категории «часто» у пациентов, получавших плацебо в клинических исследованиях.

Нет специфичной информации о лечении передозировки монтелукастом. Симптомов пе­редозировки не наблюдалось в ходе клинических исследований длительного (22 недели) лечения взрослых больных бронхиальной астмой с суточными дозами монтелукаста до 200 мг либо в ходе коротких (около 1 недели) клинических исследований с суточными до­зами до 900 мг.

Имели место случаи острой передозировки (прием не менее 1000 мг препарата в сутки) монтелукастом в пострегистрационный период и во время клинических исследований у взрослых и детей. Клинические и лабораторные данные свидетельствовали о сопостави­мости профилей безопасности монтелукаста у детей, взрослых и пожилых пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами были чувство жажды, сонливость, рвота, пси­хомоторное возбуждение, головная боль и боль в животе. Данные побочные эффекты со­гласуются с профилем безопасности монтелукаста.

Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, которые обычно применяют для профилактики и длительного лечения бронхиальной астмы и/или аллергического ринита. Рекомендуемая терапевтическая доза монтелукаста не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: теофиллина, преднизона, преднизолона, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол/норэтистерон 35/1), терфенадина, дигоксина и варфарина.

Значение AUC монтелукаста снижается при одновременном приеме фенобарбитала при­мерно на 40 %, но это не требует изменений режима дозирования монтелукаста.

В исследованиях in vitro установлено, что монтелукаст ингибирует изофермент CYP 2С8 системы цитохрома Р450, однако при исследовании лекарственного взаимодействия in vivo монтелукаста и росиглитазона (метаболизируется с участием изофермента CYP 2С8 си­стемы цитохрома Р450) было показано, что монтелукаст не ингибировал изофермент CYP 2С8. Таким образом, не предполагается влияния монтелукаста на CYP 2С8-опосредованный метабо­лизм лекарственных препаратов (например: паклитаксела, росиглитазона, репаглинида).

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является субстратом изоферментов CYP 2С8, 2С9 и 3А4. Данные клинического исследования лекарственного взаимодействия в отноше­нии монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора как CYP 2С8, так и 2С9) демонстрируют, что гемфиброзил повышает эффект системного воздействия монтелукаста в 4,4 раза. Сов­местный прием итраконазола, мощного ингибитора CYP 3А4, вместе с гемфиброзилом и монтелукастом не приводил к дополнительному повышению эффекта системного воздей­ствия монтелукаста. Влияние гемфиброзила на системное воздействие монтелукаста не может считаться клинически значимым на основании данных по безопасности при применении в дозах, превышающих одобренную дозу 10 мг для взрослых пациентов (например, при приме­нении в дозе 200 мг/день для взрослых пациентов в течение 22 недель и в дозе 900 мг/день в течение примерно одной недели не наблюдалось клинически значимых отрицательных эффектов). Таким образом, при совместном приеме с гемфиброзилом корректировки дозы монтелукаста не требуется. По результатам исследований in vitro не предполагается клини­чески значимых лекарственных взаимодействий с другими известными ингибиторами CYP 2С8 (например, с триметопримом). Кроме того, совместный прием монтелукаста с одним только итраконазолом не приводил к существенному повышению эффекта системного воздействия монтелукаста.

Комбинированное лечение с бронходилататорами

Монтелукаст является обоснованным дополнением к монотерапии бронходилататорами, если последние не обеспечивают адекватного контроля бронхиальной астмы. По достиже­нии терапевтического эффекта от лечения монтелукастом можно начать постепенное снижение дозы бронходилататоров.

Комбинированное лечение с ингаляционными глюкокортикостероидами

Эффективность монтелукаста для перорального приема в отношении лечения острых при­ступов бронхиальной астмы не установлена, поэтому монтелукаст в таблетках не реко­мендуется назначать для лечения острых приступов бронхиальной астмы. Пациентам должны быть даны инструкции всегда иметь при себе препараты экстренной помощи для купирования приступов бронхиальной астмы (ингаляционные бета-2-агонисты короткого действия).

Не следует прекращать прием монтелукаста в период обострения астмы и необходимости применения препаратов экстренной помощи для купирования приступов (ингаляционных бета-2-агонистов короткого действия).

Пациенты с подтвержденной аллергией к ацетилсалициловой кислоте и другим нестеро­идным противовоспалительным препаратам (НПВП) не должны принимать эти препараты в период лечения монтелукастом, поскольку монтелукаст, улучшая дыхательную функ­цию у больных аллергической бронхиальной астмой, тем не менее не может полностью предотвратить вызванную у них НПВП бронхоконстрикцию.

Дозу ингаляционных глюкокортикостероидов, применяемых одновременно с монтелука­стом, можно постепенно снижать под наблюдением врача, однако резкой замены ингаля­ционных или пероральных глюкокортикостероидов монтелукастом проводить нельзя. У пациентов, принимавших монтелукаст, были описаны психоневрологические нарушения (см. раздел «Побочное действие»). Учитывая, что эти симптомы могли быть вызваны дру­гими факторами, неизвестно, связаны ли они с приемом монтелукаста. Врачу необходимо обсудить данные НЯ с пациентами и/или их родителями/опекунами. Пациентам и/или их родителям/опекунам необходимо объяснить, что в случае появления подобных симптомов необходимо сообщить об этом лечащему врачу.

В редких случаях пациенты, получавшие противоастматические препараты, включая анта­гонисты лейкотриеновых рецепторов, испытывали одно или несколько НЯ из нижепере­численных: эозинофилию, сыпь, ухудшение легочных симптомов, кардиологические осложнения и/или нейропатию, иногда диагностируемую как синдром Чарджа - Стросса, системный эозинофильный васкулит. Эти случаи иногда были связаны со снижением дозы или отменой терапии пероральными глюкокортикостероидами. Хотя причинно-следственной связи этих НЯ с терапией антагонистами лейкотриеновых рецепторов не было установлено, пациентам, принимающим монтелукаст, необходимо соблюдать осто­рожность; у таких пациентов необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение.

Применение у пожилых пациентов

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги ПВХ/АЛ/ОПА и фольги алю­миниевой.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.