Молнупиравир ПСК (Molnupiravir PSK)

Действующее вещество: молнупиравир.

Каждая капсула содержит 200 мг молнупиравира.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

Содержимое капсулы

• Целлюлоза микрокристаллическая,
• Кроскармеллоза натрия,
• Гидроксипропилцеллюлоза,
• Магния стеарат.

Капсула (крышечка и корпус)

• Гидроксипропилметилцеллюлоза
• Вода очищенная
• Титана диоксид (Е171)
• Калия хлорид
• Каррагинан.

Твёрдые капсулы № 1 из целлюлозы, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные.

Содержимое капсулы - гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

Молнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до рибонуклеозидного аналога NHC, подвергающегося фосфорилированию в клетках с образованием фармакологически активного NHC-TP, который действует по механизму, известному как «катастрофа ошибок» в процессе репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Фармакодинамические эффекты

Клинических исследований взаимосвязи между NHC и внутриклеточным NHC-TP, и противовирусной эффективностью не проводилось.

Противовирусная активность

В эксперименте на культуре клеток NHC был активен против SARS-CoV-2 со значениями полуэффективной концентрации (ЕС₅₀) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладает примерно одинаковой активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (Альфа), В.1.351 (Бета), Р.1 (Гамма) и В.1.617.2 (Дельта) со значениями ЕС₅₀ 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно. При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro.

Резистентность

В клинических исследованиях 2 фазы по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен у SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования на культуре клеток по изучению мутаций, приводящих к резистентности SARS-CoV-2 к NHC, не завершены.

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до NHC. Фармакокинетика NHC примерно одинакова у здоровых людей и пациентов с COVID-19. Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в таблице ниже.

Таблица 2. Фармакокинетика NHC после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

Абсорбция

После перорального приема 800 мг молнупиравира два раза в сутки медиана времени до достижения пиковых концентраций NHC в плазме (Т_mах) составила 1,5 часа.

Распределение

Метаболит NHC не связывается с белками плазмы.

Биотрансформация

Молнупиравир гидролизуется до NHC до попадания в системный кровоток. Поглощение и метаболизм NHC до уридина и/или цитидина опосредуются теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенных пиримидинов.

Элиминация

Эффективный период полувыведения NHC составляет приблизительно 3,3 часа. Доля препарата, экскретируемая с мочой в виде NHC, составляла ≤ 3% от дозы у здоровых добровольцев.

Влияние пищи на пероральную абсорбцию

У здоровых добровольцев однократное введение 200 мг молнупиравира на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводило к снижению С_mах NHC на 35%, при этом пища существенно не влияла на параметр AUC.

Особые группы пациентов

Пол, раса и возраст

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция через почки не является значимым путем выведения NHC. У пациентов с любой степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. В популяционном фармакокинетическом анализе легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² или на гемодиализе не изучалась (см. раздел 4.2.).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. По данным доклинических исследований не ожидается, что печеночный путь элиминации будет значимым путем выведения NHC; поэтому нарушение функции печени, скорее всего, не будет влиять на экспозицию NHC. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел 4.2.).

Дети

Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. раздел 4.4.) и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

• Гиперчувствительность к молнупиравиру или к любому из вспомогательных веществ препарата, перечисленных в разделе 6.1;
• Беременность или планирование беременности;
• Период грудного вскармливания.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7,5 раз, и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Молнупиравир противопоказан во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении лекарственного препарата молнупиравир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Лактация

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, отсутствуют.

Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития нежелательных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы молнупиравира.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Фертильность

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз, соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Применение препарата Молнупиравир ПСК возможно только под наблюдением врача.

Режим дозирования

Взрослые

Рекомендуемый режим дозирования препарата Молнупиравир ПСК - 800 мг (4 капсулы по 200 мг) 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в течение 5 дней.

Суточная доза составляет 1600 мг.

Лечение лекарственным препаратом Молнупиравир ПСК должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза COVID-19 и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания.

Пропуск дозы

В случае пропуска очередной дозы препарата, если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, то пропущенную дозу следует принять как можно скорее, и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Коррекция дозы препарата не требуется в зависимости от возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы препарата не требуется для пациентов с печеночной недостаточностью.

Дети

Безопасность и эффективность молнупиравира у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственный препарат Молнупиравир ПСК принимается внутрь независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды).

Резюме профиля безопасности

По данным промежуточного анализа исследования 3 фазы у пациентов с легким и среднетяжелым течением COVID-19, получавших лечение молнупиравиром (n = 386), наиболее частыми нежелательными реакциями (у ≥ 1% пациентов), зарегистрированными во время лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы, были диарея (3%), тошнота (2%), головокружение (1%) и головная боль (1%), которые имели 1 (легкую) степень или 2 (умеренную) степень.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции ниже указаны по классам органов и систем и частоте развития.

Частоты определялись следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000).

Таблица 1. Сводная таблица по нежелательным реакциям молнупиравира

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза-риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств-членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: https://www.гоszdravnadzor.gov.ru.

Симптомы

Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир.

Лечение

Лечение передозировки препаратом Молнупиравир ПСК должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата Молнупиравир ПСК.

На основании ограниченного количества доступных данных никаких лекарственных взаимодействий идентифицировано не было. Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. Молнупиравир гидролизуется с образованием N-гидроксицитидина (NHC) раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до фармакологически активного N-гидроксицитидина трифосфата (NHC-TP) протекают по тем же путям, что и метаболизм эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров.

На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. Исходя из этого, возможность взаимодействия молнупиравира или NHC с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.

Несовместимость

Не применимо.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥ 60 лет, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования. Применение препарата Молнупиравир ПСК возможно только под наблюдением врача. При развитии нежелательной реакции необходимо сообщить об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Молнупиравир ПСК нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. При назначении лекарственного препарата Молнупиравир ПСК женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития нежелательных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы препарата Молнупиравир ИСК.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с печеночной недостаточности любой степени ограничен.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении молнупиравира (см. раздел 4.8.). При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием молнупиравира и начать прием соответствующих препаратов и/или поддерживающую терапию.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть, по сути, не содержит натрия.

Исследований влияния лекарственного препарата Молнупиравир ПСК на способность управлять автомобилем не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 40 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, закрытую пленкой из комбинированного материала картон/воск/алюминий/полиэтилен и крышкой из полиэтилена высокой плотности, в банку вкладывается пакет с влагопоглотителем силикагелем 1 г. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.

Хранить при температуре не выше 25 °C.

Нет особых требований к утилизации.

2 года.