Молнупиравир (Molnupiravirum)

Механизм действия. Молнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до рибонуклеозидного аналога N-гидроксицитидина (NHC), подвергающегося фосфорилированию в клетках с образованием фармакологически активного рибонуклеозид трифосфата (NHC-TP). NHC-TP действует по механизму, известному как «катастрофа ошибок» в процессе репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации [1, 2, 3].

Фармакодинамические эффекты. Клинических исследований взаимосвязи между NHC и внутриклеточным NHC-TP, и противовирусной эффективностью не проводилось [1, 3]. Противовирусная активность. В эксперименте на культуре клеток NHC был активен против SARS-CoV-2 с 50 % эффективной концентрацией (ЕС₅₀) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 0,32 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладает примерно одинаковой активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 В.1.1.7 (Альфа), В.1.351 (Бета), Р.1 (Гамма) и В.1.617.2 (Дельта) со значениями ЕС₅₀ 1,59, 1,77, 1,32 и 1,68 мкмоль соответственно. При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro [1, 2, 3]. В экспериментах in vitro и in vivo молнупиравир показал противовирусную активность в отношении наиболее часто встречающихся респираторных вирусов человека, включая вирус гриппа, респираторно-синцитиальный вирус, вирус парагриппа, риновирус человека, а также коронавирусы OC43 и SARS-CoV-2 [2]. Клинические исследования. В клиническом плацебо-контролируемом исследовании эффективности и безопасности у пациентов с гриппом и/или ОРВИ наблюдалось сокращение сроков достижения клинического выздоровления, продолжительности заболевания, снижение рисков развития осложнений вирусных инфекций. Терапия на 3-й день приводила к элиминации вируса у 64,67 % пациентов и облегчению симптомов заболевания, таких как озноб, головная боль, боль в горле, снижению температуры тела ниже 37,5 °С без применения жаропонижающих препаратов. При этом наблюдались значимые преимущества по сравнению с плацебо в отношении динамики исчезновения симптомов гриппа и/или ОРВИ. Результаты клинических исследований показали, что курс терапии способствует предотвращению рисков осложненного течения COVID-19, в том числе у пациентов, имеющих факторы риска прогрессирования до тяжелого течения; терапия приводила к уменьшению сроков элиминации вируса (72,88 % пациентов достигли полной элиминации вируса на 6-й день после начала терапии) и уменьшению продолжительности симптомов заболевания [2]. Резистентность. В клинических исследованиях по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен у SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования на культуре клеток по изучению мутаций, приводящих к резистентности SARS-CoV-2 к NHC, не завершены [1, 3]. В исследованиях in vitro по отбору резистентности с другими коронавирусами (вирус гепатита мыши и MERS-CoV) была показана низкая вероятность развития резистентности к NHC: после 30 пассажей в культуре клеток наблюдалось только 2-кратное снижение восприимчивости и не было выявлено аминокислотных замен, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. NHC сохранял активность в исследованиях in vitro в отношении SARS-CoV-2 и рекомбинантного вируса гепатита мыши с полимеразными заменами (например, F480L, V557L и E802D), связанными со снижением чувствительности к ремдесивиру, что указывает на отсутствие перекрестной резистентности [2].

Молнупиравир является пролекарством 5'-изобутирата, который до попадания в системный кровоток гидролизуется до N-гидроксицитидина (NHC). Фармакокинетика NHC сходна у здоровых людей и пациентов с COVID-19. Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после приема 800 мг молнупиравира каждые 12 часов: AUC₀–₁₂ ч — 8260 нг×ч/мл (геометрический коэффициент вариации 41,0 %), Cmax — 2970 нг/мл (16,8 %), C₁₂ ч — 31,1 нг/мл (124 %) [1, 2, 3].

Всасывание. После двукратного перорального приема 800 мг молнупиравира медиана времени до достижения пиковых концентраций NHC (Tmax) в плазме составила 1,5 часа [1, 2, 3]. У здоровых добровольцев прием однократной дозы молнупиравира 200 мг на фоне приема пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению пиковых концентраций (Cmax) NHC на 35 %, при этом AUC значимо не изменялась [1, 2, 3].

Распределение. NHC не связывается с белками плазмы крови [1, 2, 3].

Биотрансформация. Молнупиравир гидролизуется до NHC до попадания в системный кровоток. Поглощение и метаболизм NHC до уридина и/или цитидина опосредуются теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенных пиримидинов. NHC распределяется в клетки и фосфорилируется с образованием фармакологически активного NHC-TP [2, 3].

Элиминация. Эффективный период полувыведения NHC составляет приблизительно 3,3 часа. Доля препарата, экскретируемая с мочой в виде NHC, составляла ≤ 3 % от дозы у здоровых добровольцев [1, 2, 3].

Особые группы пациентов. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC [1, 2, 3]. Экскреция через почки не является значимым путем выведения NHC; у пациентов с любой степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. В популяционном фармакокинетическом анализе легкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м² или на гемодиализе не изучалась [1, 2, 3]. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с нарушением функции печени не изучалась; по данным доклинических исследований не ожидается, что печеночный путь элиминации будет значимым путем выведения NHC, поэтому нарушение функции печени, скорее всего, не будет влиять на экспозицию NHC, и коррекции дозы не требуется [1, 2, 3]. Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста [1, 2, 3].

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых от 18 лет с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии (Капсулы 200 мг [1, 3])
• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых в возрасте от 18 лет, в том числе с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения и не требующих дополнительной оксигенотерапии (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])
• Лечение гриппа и/или острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у взрослых в возрасте от 18 лет (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

• Гиперчувствительность к молнупиравиру [1, 2, 3].

• Беременность или планирование беременности [1, 2, 3].

• Период грудного вскармливания [1, 2, 3].

• Женщины, способные к деторождению, не использующие надежные методы контрацепции [1, 3].

• Детский возраст до 18 лет [2].

• Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²) — необходим контроль биохимических показателей крови; такие пациенты исключались из клинических исследований [1, 2, 3].

• Пациенты с нарушением функции печени — необходим контроль биохимических показателей крови; опыт применения молнупиравира у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени ограничен [1, 2, 3].

Беременность. Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы в 7,5 раза, и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека. Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека. Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раза соответственно по отношению к рекомендуемой клинической дозе у человека. Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности. Молнупиравир противопоказано принимать во время беременности. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом [1, 2, 3].

Период грудного вскармливания. Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влиянии на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможности развития нежелательных реакций у младенцев, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы молнупиравира [1, 2, 3].

На фоне концентраций NHC, которые превышали таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы для человека приблизительно в 2 и 6 раз соответственно, у крыс не наблюдалось влияния на фертильность самцов и самок [1, 2, 3].

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема лекарственного препарата и в течение 3 месяцев после его окончания [1, 2, 3].

Женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения [1, 2, 3]; повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата [1, 3]. Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема лекарственного препарата и в течение 4 дней после его окончания [1, 2, 3].

Капсулы 200 мг (взрослые от 18 лет): рекомендуемый режим дозирования — 800 мг (4 капсулы по 200 мг) 2 раза в сутки (каждые 12 часов) в течение 5 дней. Суточная доза составляет 1600 мг [1, 2, 3].

Капсулы 400 мг (взрослые от 18 лет): по 2 капсулы дозировкой 400 мг перорально 2 раза в сутки (каждые 12 часов). Разовая доза составляет 800 мг, суточная доза — 1600 мг. Продолжительность курса лечения — 5 суток [2].

Начало терапии при COVID-19: лечение должно быть начато как можно раньше после постановки диагноза новой коронавирусной инфекции (COVID-19) и/или в течение 5 дней после появления первых симптомов заболевания [1, 2, 3].

Начало терапии при гриппе и/или ОРВИ: лечение должно быть начато как можно раньше, с момента появления первых симптомов заболевания гриппом и/или ОРВИ, желательно не позднее 2 суток от начала болезни [2].

Пропуск дозы: если опоздание в приеме составило менее 10 часов от назначенного времени приема, пропущенную дозу следует принять как можно скорее и возобновить обычный режим дозирования; если опоздание в приеме составило более 10 часов, пропущенную дозу принимать не следует, и следующая доза принимается в обычное время. Пациент не должен принимать двойную дозу препарата, чтобы компенсировать пропущенную дозу [1, 2, 3].

Лица пожилого возраста: коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется [1, 2, 3].

Пациенты с почечной недостаточностью: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Пациенты с печеночной недостаточностью: коррекция дозы не требуется [1, 2, 3].

Дети: данные о безопасности и эффективности применения молнупиравира у детей до 18 лет отсутствуют [1, 3]; применение детям в возрасте до 18 лет противопоказано [2].

Способ применения: лекарственный препарат принимается внутрь независимо от приема пищи. Капсулы следует проглатывать целиком, не вскрывая, не измельчая и не разжевывая их, запивая достаточным количеством жидкости (например, стакан воды) [1, 2, 3].

Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача [1, 2, 3].

Нарушения со стороны иммунной системы

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Нечасто [1, 2, 3]

Реакция гиперчувствительности — Нечасто [1, 2, 3]

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение — Часто [1, 2, 3]

Головная боль — Часто [1, 2, 3]

Дисгевзия — Нечасто (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея — Часто [1, 2, 3]

Тошнота — Часто [1, 2, 3]

Рвота — Нечасто [1, 2, 3]

Частая дефекация — Нечасто (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Абдоминальный дискомфорт — Нечасто (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Боль в верхних отделах живота — Очень редко (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы — Часто (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Повышение активности аспартатаминотрансферазы — Часто (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Эритема — Нечасто (Капсулы 200 мг [1, 3])

Сыпь — Нечасто [1, 2, 3]

Крапивница — Нечасто [1, 2, 3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Очень редко (Капсулы 200 мг, капсулы 400 мг [2])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Нет данных о случаях передозировки лекарственных препаратов с действующим веществом молнупиравир [1, 2, 3].

Лечение. В случае передозировки необходимо проводить общие поддерживающие мероприятия, включающие мониторинг клинического состояния пациента. Ожидается, что гемодиализ не приведет к эффективной элиминации действующего вещества препарата [1, 2, 3].

Общая оценка потенциала взаимодействия

Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. На основании ограниченного количества доступных данных существенных рисков клинически значимых лекарственных взаимодействий при приеме молнупиравира в дозе 800 мг каждые 12 часов в течение 5 дней не выявлено [1, 2, 3].

Препараты, метаболизирующиеся ферментами и транспортерами лекарственных средств

Молнупиравир гидролизуется с образованием N-гидроксицитидина (NHC) раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до рибонуклеозид-трифосфата (NHC-TP) опосредуются теми же путями, которые участвуют в метаболизме эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортеров. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных метаболизирующих лекарственные препараты ферментов или транспортеров. Исходя из этого, потенциальная способность молнупиравира или NHC взаимодействовать с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной [1, 2, 3].

Противовирусные препараты прямого действия

При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro [1, 2, 3].

Применение под наблюдением врача. Применение молнупиравира возможно только под наблюдением врача [1, 2, 3].

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения. Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст ≥ 60 лет, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования [1, 2, 3].

Контроль лабораторных показателей. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (скорость клубочковой фильтрации менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови [1, 2, 3].

Пациенты с нарушением функции печени и почек. Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с печеночной недостаточностью любой степени ограничен [1, 2, 3].

Репродуктивная токсичность. Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, молнупиравир нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам. При назначении молнупиравира женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2 лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения [1, 2, 3]; повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата [1, 3]. Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом. Рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания [1, 2, 3].

Применение в период грудного вскармливания. Исходя из возможности развития нежелательных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы молнупиравира [1, 2, 3].

Применение у детей и подростков. Данные о безопасности и эффективности применения молнупиравира у детей в возрасте до 18 лет отсутствуют [1, 3]; применение детям в возрасте до 18 лет противопоказано [2].

Гиперчувствительность. Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении молнупиравира. При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием молнупиравира и начать прием соответствующих препаратов и/или поддерживающую терапию [1, 2, 3].

Фармаконадзор. При развитии нежелательной реакции необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору [1, 3].

Исследований влияния молнупиравира на способность управлять автомобилем не проводилось. Во время лечения следует воздержаться от управления автомобилем, а также занятий потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций [1, 2, 3].