Молнупиравир ПСК (Molnupiravir PSK)

▼ Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объёма клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно только под наблюдением врача.

Состав на 1 капсулу:

Действующее вещество: молнупиравир 200,0 мг;

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая - 33,0 мг, кроскармеллоза натрия — 15,0 мг, гидроксипропилцеллюлоза — 9,0 мг, тальк, магния стеарат — 3,0 мг.

Капсула (крышечка и корпус): гидроксипропилметилцеллюлоза, вода очищенная, каррагинан, калия хлорид, титана диоксид.

Твёрдые капсулы № 1 из целлюлозы, крышечка и корпус белого цвета, непрозрачные.

Содержимое капсулы — гранулированный порошок от белого до почти белого цвета.

Молнупиравир является пролекарством, которое метаболизируется до рибонуклеозидного аналога N-гидроксицитидина (NHC), подвергающегося фосфорилированию в клетках с образованием фармакологически активного рибонуклеозид трифосфата (NHC-TP). NHC-TP действует по механизму, известному как «катастрофа ошибок» в процессе репликации вируса. Встраивание NHC-TP в вирусную РНК с помощью фермента РНК-полимеразы приводит к накоплению ошибок в геноме вируса, результатом чего является подавление репликации.

Противовирусная активность

В эксперименте на культуре клеток NHC был активен против SARS-CoV-2 с 50 % эффективной концентрацией (EC50) в диапазоне от 0,67 до 2,66 мкмоль в клетках А-549 и от 032 до 2,03 мкмоль в клетках Vero Е6. NHC обладает примерно одинаковой активностью в отношении вариантов SARS-CoV-2 B. 1.1.7 (Альфа), B. 1.351 (Бета), P.1 (Гамма) и B. 1.617.2 (Дельта) со значениями EC50 1,59, 1,77 и 1,32 и 1,68 мкмоль, соответственно. При исследовании NHC в комбинации с абакавиром, эмтрицитабином, гидроксихлорохином, ламивудином, нелфинавиром, ремдесивиром, рибавирином, софосбувиром или тенофовиром не наблюдалось никакого влияния на противовирусную активность NHC против SARS-CoV-2 in vitro.

Фармакодинамические эффекты

Клинических исследований взаимосвязи между NHC и внутриклеточным NHC-TP и противовирусной эффективностью не проводилось.

Резистентность

В клинических исследованиях Фазы 2 по изучению молнупиравира при лечении COVID-19 не было выявлено никаких аминокислотных замен у SARS-CoV-2, которые ассоциировались бы с резистентностью к NHC. Исследования на культуре клеток по изучению мутаций, приводящих к резистентности SARS-CoV-2 к NHC, не завершены.

Молнупиравир представляет собой 5’-изобутиратное пролекарство, которое подвергается гидролизу с образованием NHC раньше, чем достигает системного кровотока. Фармакокинетика NHC примерно одинакова у здоровых людей и пациентов с COVID-19.

Фармакокинетика NHC в равновесном состоянии после приёма 800 мг молнупиравира каждые 12 часов представлена в Таблице 1.

Таблица 1: Фармакокинетика NHC после приёма 800 мг молнупиравира каждые 12 часов

Всасывание

После перорального приёма 800 мг молнупиравира два раза в сутки медиана времени до достижения пиковых концентраций NHC в плазме (T_max) составила 1,5 часа.

Влияние пищи на всасывание при пероральном приёме

У здоровых добровольцев приём однократной дозы молнупиравира 200 мг одновременно с приёмом пищи с высоким содержанием жиров приводил к снижению пиковых концентраций NHC (С_max) на 35 %, AUC значимо не изменялась.

Распределение

NHC не связывается с белками плазмы.

Выведение

Эффективный период полувыведения NHC составляет приблизительно 3,3 часа. Доля препарата, экскретируемая с мочой в виде NHC, составила ≤3% от дозы у здоровых добровольцев.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пол, раса и возраст

Популяционный ФК анализ показал, что возраст, пол, расовая и этническая принадлежность не оказывали значимого влияния на фармакокинетику NHC.

Пациенты детского возраста

Препарат Молнупиравир не изучался у пациентов детского возраста.

Пациенты с почечной недостаточностью

Экскреция через почки не является значимым путём выведения NHC. У пациентов с любой степенью нарушения функции почек коррекции дозы не требуется. В популяционном ФК анализе лёгкое или умеренное нарушение функции почек не оказывало значимого влияния на фармакокинетику NHC. Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с рСКФ менее 30 мл/мин/1,73 м2 или на гемодиализе не изучалась (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с печёночной недостаточностью

Фармакокинетика молнупиравира и NHC у пациентов с нарушением функции печени не изучалась. По данным доклинических исследований не ожидается, что печёночный путь элиминации будет значимым путём выведения NHC; поэтому нарушение функции печени, скорее всего, не будет влиять на экспозицию NHC. Коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19), подтвержденной результатами диагностического теста на SARS-CoV-2, легкого и среднетяжелого течения у взрослых пациентов с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелого течения (см. «Особые указания») и не требующих дополнительной оксигенотерапии.

- Повышенная чувствительность к молнупиравиру или к любому из вспомогательных веществ препарата.

- Беременность или планирование беременности.

- Период грудного вскармливания.

- Детский возраст до 18 лет.

У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (СКФ менее 30 мл/мин/1,73 м²) и у пациентов с нарушением функции печени необходим контроль биохимических показателей крови.

Беременность

Данные по применению молнупиравира у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности. Пероральное введение молнупиравира беременным крысам в период органогенеза приводило к смертности эмбрионов и тератогенности при концентрациях NHC, превышающих таковые у человека при применении рекомендуемой клинической дозы у человека в 7,5 раз и вызывало задержку роста плода при экспозиции NHC в 2,9 раза выше рекомендуемой клинической дозы у человека.

Пероральное введение молнупиравира беременным крольчихам в период органогенеза приводило к снижению массы тела плода при экспозиции NHC в 18 раз выше экспозиции NHC в рекомендуемой клинической дозе у человека.

Экспозиция NHC у человека по уровню дозы, не оказывающей наблюдаемого нежелательного эффекта (NOAEL), отличается от крыс и кроликов в 0,8 и 6,5 раз, соответственно, по отношению к рекомендуемой клинический дозе у человека.

Поскольку материнская токсичность наблюдалась как у крыс, так и у кроликов во всех дозах, при которых наблюдались эмбриотоксические эффекты, то нельзя исключать влияние молнупиравира на показатели материнской токсичности.

Препарат Молнупиравир ПСК противопоказано принимать во время беременности, а также женщинам, способным к деторождению, не использующих надежные методы контрацепции.

При назначении препарата Молнупиравир женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Необходимо использовать эффективные методы контрацепции (презерватив со спермицидом) во время приема лекарственного препарата и после его окончания в течение 4 дней.

Грудное вскармливание

Неизвестно, выделяется ли молнупиравир или какие-либо из компонентов молнупиравира с грудным молоком, влияют ли они на выработку грудного молока у человека или оказывают какое-либо влияние на вскармливаемого грудным молоком ребенка.

Исследований применения молнупиравира во время лактации у животных не проводилось.

На основании потенциальной возможности нежелательных реакций со стороны ребенка при применении препарата Молнупиравир ПСК, во время лечения и в течение 4 дней после приема последней дозы препарата Молнупиравир ПСК грудное вскармливание необходимо прекратить.

Не наблюдалось влияния на женскую и мужскую фертильность у крыс при применении NHC в концентрациях, превышавших рекомендуемую клиническую дозу (РКД) у людей в 2 и 6 раз, соответственно.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема лекарственного препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Способ применения

Для приема внутрь.

Капсулы Молнупиравир ПСК, 200 мг можно принимать независимо от приема пищи.

Капсулы следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством жидкости (например, стаканом воды). Капсулы не следует вскрывать, измельчать или разжевывать. Применение лекарственного препарата возможно только под наблюдением врача.

Дозы

Взрослые

Рекомендуемая доза препарата Молнупиравир ПСК составляет 800 мг (четыре капсулы по 200 мг), которые принимают внутрь каждые 12 часов в течение 5 дней.

Начать лечение препаратом Молнупиравир ПСК следует как можно раньше после установления диагноза COVID-19 и в пределах 5 дней от момента появления симптомов (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Пропуск дозы

Если пациент пропустил прием дозы препарата Молнупиравир ПСК, и относительно обычного времени его приема прошло менее 10 часов, следует как можно раньше принять пропущенную дозу и вернуться к обычному режиму дозирования. Если пациент пропустил дозу и прошло более 10 часов, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а вместо этого принять следующую дозу в обычное запланированное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу препарата для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекции дозы препарата Молнупиравир ПСК на основании возраста не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции почек не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекции дозы для пациентов с нарушением функции печени не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика»).

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность препарата Молнупиравир ПСК у пациентов в возрасте младше 18 лет не установлены. Данные отсутствуют (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакодинамика»).

Краткое описание профиля безопасности

Краткое описание профиля безопасности Наиболее частыми нежелательными реакциями (у ≥1 % пациентов), зарегистрированными во время лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы, были диарея (3 %), тошнота (2 %), головокружение (1 %) и головная боль (1 %), которые имели 1 (легкую) степень или 2 (умеренную) степень.

Сводная таблица по нежелательным реакциям

Нежелательные реакции перечислены ниже с распределением по классам систем органов и по частоте. Частота определялась следующим образом: частые (≥1/100, но <1/10), нечастые (≥1/1 000, но <1/100).

Данные о передозировке при применении препарата Молнупиравир ПСК у человека отсутствуют. Лечение передозировки препаратом Молнупиравир ПСК должно состоять из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг клинического состояния пациента. Не ожидается, что гемодиализ будет приводить к эффективной элиминации NHC.

На основании ограниченного количества доступных данных никаких лекарственных взаимодействий идентифицировано не было. Клинических исследований лекарственных взаимодействий с молнупиравиром не проводилось. Молнупиравир гидролизируется с образованием N-гидроксицитидина (NHC) раньше, чем он достигает системного кровотока. Захват NHC и его метаболизм до NHC-TP протекают по тем же путям, что и метаболизм эндогенных пиримидинов. NHC не является субстратом основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. На основании исследований in vitro, ни молнупиравир, ни NHC не являются ингибиторами или индукторами основных ферментов, метаболизирующих лекарственные препараты, или транспортеров. Исходя из этого, возможность взаимодействия молнупиравира или NHC с одновременно принимаемыми препаратами считается маловероятной.

Факторы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения

Ряд сопутствующих заболеваний увеличивают риск прогрессирования COVID-19 до тяжелого течения: возраст >60 лет, ожирение (ИМТ >30 кг/м²), сахарный диабет, хроническая болезнь почек, тяжелые заболевания сердечно-сосудистой системы, хроническая обструктивная болезнь легких, активные злокачественные новообразования.

Применение препарата Молнупиравир ПСК возможно только под наблюдением врача. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Поскольку в исследованиях молнупиравира на животных наблюдалась репродуктивная токсичность, препарат Молнупиравир ПСК нельзя назначать беременным и предположительно беременным женщинам.

При назначении лекарственного препарата Молнупиравир ПСК женщинам, способным к деторождению (в том числе в постменопаузе менее 2-х лет), необходимо подтвердить отрицательный результат теста на беременность до начала лечения. Повторный тест на беременность необходимо провести после окончания приема лекарственного препарата.

Женщинам, способным к деторождению, необходимо в полной мере объяснить риски и тщательно проинструктировать их по использованию эффективных методов контрацепции во время приема препарата и в течение 4 дней после его окончания. При предположении о возможном наступлении беременности необходимо незамедлительно отменить прием препарата и проконсультироваться с врачом.

Данные о наличии молнупиравира в грудном молоке отсутствуют. Данные о возможном влиянии молнупиравира на выработку грудного молока или влияние на ребенка, вскармливаемого грудью, отсутствуют. Исследования влияния молнупиравира на лактацию у животных не проводились. Исходя из возможностей развития побочных реакций у грудных детей, необходимо прекратить грудное вскармливание на время приема и в течение 4 дней после последней дозы препарата Молнупиравир ПСК.

В связи с тем, что в исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность молнупиравира, рекомендовано использование эффективных методов контрацепции у мужчин во время приема препарата и в течение 3 месяцев после его окончания.

Пациенты с нарушением функции печени и почек

Пациенты с тяжелой степенью почечной недостаточности исключались из клинических исследований. Опыт применения молнупиравира у пациентов с какой-либо степенью печеночной недостаточности ограничен.

Гиперчувствительность

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности при применении молнупиравира (см. раздел «Побочное действие»). При появлении признаков или симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности следует немедленно прекратить прием молнупиравира и начать прием соответствующих препаратов и/или поддерживающую терапию.

Натрий

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) на разовую дозу, состоящую из 4 капсул, то есть, практически «не содержит натрия».

По 10 капсул в блистер из фольги алюминиевой и пленки поливинилхлорид/поливинилиденхлорид.

По 40 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности, закрытую пленкой из комбинированного материала картон/воск/алюминий/полиэтилен и крышкой из полиэтилена высокой плотности, в банку вкладывается пакет с влагопоглотителем силикагель 1 г. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

По 1 или 4 блистера или по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

На картонную пачку может быть нанесена этикетка контроля первого вскрытия.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять после истечения срока годности.