Мирзатен (Mirzaten)

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Ядро:

Активное вещество: миртазапин 30 мг и 45 мг;

Вспомогательные вещества: целлактоза (это высушенное распылением соединение, состоящее из 75% из лактозы моногидрата и на 25% из целлюлозы), карбоксиметилкрахмал натрия, крахмал прежелатинизированный, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

Пленочная оболочка: гипромеллоза, титана диоксид, Е 171, тальк, макрогол 6000; для дозировки 30 мг: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый.

Таблетки с дозировкой 30 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки оранжево-коричневого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской на одной стороне.

Вид на поперечном разрезе*: шероховатая масса белого цвета с оболочкой оранжево-коричневого цвета.

Таблетки с дозировкой 45 мг: овальные, двояковыпуклые таблетки белого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Вид на поперечном разрезе*: шероховатая масса белого цвета с оболочкой белого цвета.

Миртазапин - препарат из группы тетрациклических антидепрессантов с преимущественно седативным эффектом. Является антагонистом пресинаптических альфа₂-адренорецепторов центрального действия, усиливающих центральную норадренергическую и серотонинергическую передачу нервных импульсов. Усиление серотонинергической передачи осуществляется только через серотониновые 5-НТ₁ рецепторы, в то время как 5-НТ₂ и 5-НТ₃ рецепторы блокируются миртазапином. В развитии антидепрессивного эффекта участвуют оба энантиомера миртазапина, S(+) энантиомер блокирует альфа₂- и 5-НТ₂ рецепторы, a R(-) энантиомер блокирует 5-НТ₃ рецепторы.

Седативные свойства миртазапина обусловлены его антагонистической активностью по отношению к H₁-гистаминовым рецепторам.

Миртазапин ослабляет такие симптомы, как ангедония (неспособность испытывать удовольствие и радость), психомоторная заторможенность, нарушения сна (особенно в виде ранних пробуждений) и потеря массы тела, а также может применяться для лечения других симптомов: потеря интереса, суицидальные мысли и суточные колебания настроения.

Миртазапин обычно хорошо переносится. При применении в терапевтических дозах практически лишен антихолинергического действия и практически не оказывает влияния на сердечно-сосудистую систему (ССС).

Обладает анксиолитическими и снотворными свойствами, в связи с чем наиболее эффективен при тревожных депрессиях различного генеза. Антидепрессивный эффект обычно проявляется через 1-2 недели лечения.

После приема внутрь миртазапин быстро всасывается (биодоступность около 50%), достигая максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) приблизительно через 2 ч. Пища не влияет на фармакокинетику миртазапина.

Около 85% миртазапина связывается с белками плазмы. Средний период полувыведения (Т_1/2) составляет от 20 до 40 ч, что позволяет принимать препарат 1 раз в сутки. В редких случаях отмечался более длинный Т_1/2 > (до 65 ч). Более короткий Т_1/2 наблюдается у молодых людей. R(-)-энантиомер выводится в 2 раза медленнее. Равновесные концентрации достигаются через 3-4 дня. Фармакокинетика при приеме в терапевтических дозах имеет линейный характер.

Миртазапин активно метаболизируется и выводится почками (75%) и кишечником (15%) в течение нескольких дней. Основными путями его метаболизма в организме являются деметилирование и окисление с последующей конъюгацией. Изоферменты CYP2D6 и CYP1A2 цитохрома Р450 участвуют в образовании 8-гидроксиметаболита миртазапина, в то время как CYP3A4 предположительно участвует в образовании N-деметилированных и N-окисленных метаболитов. Деметилмиртазапин фармакологически активен и, по-видимому, фармакокинетически подобен исходному соединению.

При почечной или печеночной недостаточности возможно снижение клиренса миртазапина.

Депрессивные состояния различной этиологии.

- Повышенная чувствительность к миртазапину или другим компонентам препарата;

- одновременный прием с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 2 недель после их отмены;

- возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);

- период лактации;

- непереносимость галактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

- Эпилепсия и органические поражения головного мозга;

- печеночная или почечная недостаточность (тяжелая и средней степени тяжести);

- заболевания сердца (в т.ч. мерцательная аритмия, нарушения проводимости, стенокардия, недавно перенесенный инфаркт миокарда);

- артериальная гипотензия;

- лекарственная зависимость и склонность к злоупотреблению психоактивными лекарственными средствами (в анамнезе);

- шизофрения или другие психотические расстройства, депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза;

- обструктивные заболевания кишечника;

- нарушения мочеиспускания (в т.ч. гиперплазия предстательной железы);

- закрытоугольная глаукома и офтальмогипертензия;

- сахарный диабет;

- пожилой возраст;

- суицидальные события в анамнезе;

- беременность, период лактации;

- возраст 18-24 лет, в связи с риском развития суицидального поведения.

Безопасность применения миртазапина при беременности не установлена, поэтому он может быть назначен только по абсолютным показаниям, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение препарата в период грудного вскармливания не рекомендуется (отсутствуют данные о выделении препарата в грудное молоко).

Внутрь, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.

Суточную дозу желательно принимать однократно, на ночь. Также возможен прием равными дозами, 2 раза в сутки (утром и вечером).

Взрослые: начальная доза - 15 мг в сутки, через 4 дня ее можно увеличить до 30 мг в сутки, через 10 дней при отсутствии эффекта - до 45 мг в сутки.

Эффективная суточная доза: от 15 мг до 45 мг.

Максимальная суточная доза - 45 мг. При отсутствии эффекта после 2-4 недель приема препарата в максимальной суточной дозе прием препарата следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется.

Для достижения нужного эффекта и обеспечения безопасности повышение дозы следует проводить под тщательным врачебным контролем.

При почечной и печеночной недостаточности возможно снижение клиренса миртазапина; рекомендуется суточную дозу снизить примерно на 1/3.

Лечение проводят до полного исчезновения симптомов заболевания (обычно это 4-6 мес). Лечение прекращают постепенно, во избежание развития синдрома "отмены".

Распределение побочных эффектов по частоте приведено в соответствии с рекомендациями Всемирной Организации Здравоохранения (ВОЗ):

очень часто >1/10

часто от > 1/100 до < 1/10

нечасто от > 1/1000 до < 1/100

редко от >1/10000 до < 1/1000

очень редко от < 1/10000, или с неустановленной частотой (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: часто - сонливость, нарушение концентрации внимания, чаще встречается в первые недели лечения (снижение дозы обычно не приводит к уменьшению седативного действия, но может снизить антидепрессивный эффект), головокружение, головная боль; редко - психомоторная заторможенность, спутанность сознания, галлюцинации, гиперкинез, акатизия, гипокинезия, апатия, тремор, судорожный синдром, миоклонус, гиперестезия, парестезии, обморок, мания, ночные кошмары/яркие сны, возбуждение, ажитация; очень редко - усугубление тревоги и бессонницы (которые могут быть симптомами депрессии), суицидальное поведение и мысли, серотониновый синдром, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Со стороны системы кроветворения: редко - угнетение кроветворения (гранулоцитопения, нейтропения, агранулоцитоз, апластическая анемия и тромбоцитопения), эозинофилия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко - артериальная гипотензия, в т.ч. ортостатическая.

Со стороны пищеварительной системы: часто - повышение аппетита; нечасто - тошнота; редко - сухость во рту, диарея, рвота; очень редко - гипестезия слизистой оболочки полости рта, отек слизистой оболочки полости рта, запор, боль в животе.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко - артралгия, миалгия.

Со стороны кожных покровов: редко - экзантема.

Со стороны мочеполовой системы: дисменорея, дизурия.

Аллергические реакции: крапивница.

Лабораторные данные: редко - гипонатриемия (чаще у пожилых), повышение активности "печеночных" трансаминаз.

Прочие: часто - увеличение массы тела; генерализованный или локальный отечный синдром; редко - общая слабость, боль в спине, "гриппоподобный" синдром. При внезапном прекращении длительной терапии возможно развитие синдрома "отмены" (см. раздел "Особые указания").

Симптомы: угнетение ЦНС, сопровождающееся дезориентацией, продолжительным седативным эффектом, галлюцинациями; тахикардия, умеренное повышение или снижение АД. Клинически значимых кардиотоксических эффектов не наблюдалось. При приеме высоких доз, существенно превышающих терапевтические, возможны более серьезные последствия (в т.ч. фатальные).

Лечение: промывание желудка, применение активированного угля и симптоматическая терапия.

Фармакодинамические взаимодействия

Миртазапин может усиливать угнетающее действие алкоголя на ЦНС, поэтому во время лечения необходимо исключить употребление алкоголя.

Не следует принимать одновременно миртазапин с ингибиторами МАО или в течение 2 недель после их отмены, в связи с возможностью возникновения нежелательных явлений, таких как тошнота, рвота, гиперемия лица, головокружение, ригидность мышц, повышенное потоотделение, гипертермия, эпилептические припадки, изменение психического состояния, кома.

Может потенцировать седативный эффект бензодиазепинов.

При одновременном приеме с другими серотонинергическими препаратами (например, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС) и венлафаксином) имеется риск развития серотонинового синдрома; при необходимости применения такой комбинации рекомендовано тщательное медицинское наблюдение за пациентом для раннего выявления симптомов серотонинергической гиперстимуляции. Миртазапин в дозе 30 мг/сут вызывал небольшое повышение Международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов, принимавших варфарин; поскольку нельзя исключить усиление этого эффекта при больших дозах препарата, рекомендуется контролировать МНО при одновременной терапии варфарином и миртазапином.

Фармакокинетические взаимодействия

Миртазапин следует с осторожностью назначать одновременно с ингибиторами изофермента CYP3A4, ингибиторами ВИЧ-протеазы, противогрибковыми средствами группы азола, эритромицином и нефазодоном. Одновременное назначение с кетоконазолом увеличивало С_mах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) миртазапина на 40 и 50%, соответственно.

Индукторы изофермента CYP3A4 (например, карбамазепин, фенитоин) увеличивали клиренс миртазапина примерно в 2 раза, что сопровождалось снижением его плазменных концентраций на 45-60%. На фоне приема индукторов печеночного метаболизма необходимо повышать дозу миртазапина, а по его окончанию - снижать. При одновременном приеме с циметидином биодоступность миртазапина может увеличиваться более чем на 50%; рекомендовано снизить дозу миртазапина.

В исследованиях лекарственного взаимодействия in vivo миртазапин не оказывал влияния на фармакокинетику рисперидона (субстрат изофермента CYP2D6) и пароксетина (субстрат и ингибитор изофермента CYP2D6), карбамазепина (субстрат и индуктор изофермента CYP3A4) и амитриптилина, циметидина или фенитоина.

Не отмечено значимых клинических эффектов или фармакокинетических изменений на фоне одновременного назначения с препаратами лития.

Суицид и суицидальные мысли, или ухудшение клинического состояния

Депрессия сопровождается повышением риска суицидальных мыслей, причинения себе вреда и риском суицида (суицидальных событий). Этот риск сохраняется до достижения стабильной ремиссии. Поскольку значимое улучшение состояния может не наступать в первые несколько недель терапии, пациенты должны находиться под наблюдением вплоть до его наступления. Согласно общему клиническому опыту, риск суицида может увеличиваться на ранних сроках выздоровления. Пациенты с суицидальными событиями в анамнезе или суицидальными мыслями требуют особого контроля в период лечения. В связи с риском появления суицидальных мыслей и развития суицидального поведения, препарат Мирзатен® необходимо применять с особой осторожностью у лиц 18-24 лет.

В ходе лекарственной терапии препаратом Мирзатен® необходимо внимательное наблюдение за пациентами, особенно относящимися к группе повышенного риска, в начале лечения и при изменении доз препаратов. Пациенты (и ухаживающие за ними лица) должны быть предупреждены о необходимости повышенного внимания к любым проявлениям ухудшения состояния, суицидальному поведению, мыслям или необычному поведению; при появлении этих симптомов необходимо немедленно обратиться за медицинской помощью.

Угнетение функций костного мозга, проявляющееся в виде гранулоцитопении или агранулоцитоза, наблюдается редко, обычно возникает после 4-6 недель лечения и восстанавливается после прекращения лечения самостоятельно.

Необходимо проинформировать пациента, что при появлении таких симптомов, как повышение температуры тела, боли в горле, стоматита и других признаков инфекционного заболевания, необходимо прекратить лечение и обратиться к врачу.

С осторожностью рекомендуется назначать пациентам с эпилепсией и риском развития судорожного синдрома; при появлении судорог или повышении их частоты необходимо отменить препарат.

Пациентам с сахарным диабетом рекомендуется контроль концентрации глюкозы крови, при необходимости - коррекция дозы инсулина и/или пероральных гипогликемических средств.

При появлении желтухи следует немедленно прекратить лечение.

При одновременном применении СИОЗС и других серотонинергических средств может развиться серотониновый синдром, который обычно обратим и проходит в течение 24 часов после отмены препарата.

Согласно постмаркетинговому опыту, серотониновый синдром очень редко развивается при монотерапии препаратом Мирзатен®.

При назначении антидепрессантов пациентам с шизофренией или другими психотическими расстройствами могут усиливаться или потенцироваться психотические симптомы, усугубиться паранойяльные мысли; депрессивная фаза маниакально-депрессивного психоза может смениться маниакальной.

При лечении депрессивной фазы маниакально-депрессивного психоза депрессивная фаза может перейти в маниакальную; пациенты с манией или гипоманией в анамнезе требуют повышенного внимания; при переходе заболевания в маниакальную фазу терапия препаратом Мирзатен® должна быть прекращена.

Так как существует риск суицида, особенно в начале лечения, пациентам необходимо давать только небольшое количество таблеток.

Несмотря на то, что антидепрессанты не вызывают привыкания, резкая отмена терапии может вызвать синдром "отмены" (тошнота, головная боль, головокружение, возбуждение, тревога и общее недомогание); симптомы слабо выражены и купируются самостоятельно. Рекомендовано при отмене препарата постепенное снижение дозы. Пожилые пациенты часто более чувствительны, особенно в отношении нежелательных явлений антидепрессантов.

Препарат Мирзатен® содержит лактозу, поэтому препарат не следует принимать пациентам с непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

По 10 таблеток в блистер из ПВХ/ПВДХ - алюминиевой фольги.

По 3, 6 или 9 блистеров в пачку картонную вместе с инструкцией по применению.

При температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.

Не использовать препарат после истечения срока годности.