МИР 19® (MIR 19®)

1 упаковка содержит:

Действующее вещество:

Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - 0,088 мг.

Вспомогательное вещество:

Пептид КК-46 - 1,762 мг.

Растворитель:

Фосфатно-солевой буферный раствор - 2,5 мл.

Фосфатно-солевой буферный раствор - 2,5 мл.

Лекарственный препарат выпускается в комплекте с растворителем - фосфатно-солевым буферным раствором.

Состав растворителя (на 1 мл): натрия хлорид - 8 мг, натрий фосфорнокислый 2-замещенный 12-водный - 3,58 мг, калий фосфорнокислый однозамещенный - 0,24 мг, калий хлористый - 0,2 мг, вода для инъекций - до 1 мл.

Флакон-1: действующее вещество - синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - белый аморфный порошок или пленка на флаконе.

Флакон-2: растворитель для лиофилизата - фосфатно-солевой буферный раствор - прозрачный, бесцветный раствор.

Флакон-3: вспомогательное вещество пептид КК-46 - белый или желтоватый аморфный порошок или пористая масса в виде таблетки.

Флакон-4: растворитель для пептида - фосфатно-солевой буферный раствор - прозрачный, бесцветный раствор.

Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) - короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA- модификацию в 5 позициях и DNA-модификацию в 2 позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома вируса SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермент репликации вируса - РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходят репликация его генома, транскрипция матричной РНК (мРНК) и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незараженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее «уязвим» для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности «нацеливается» на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счет экзонуклеазной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки - к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают «ложного нацеливания» на мРНК генов человека.

В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2, продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препарата в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфицирования и в 25 раз на 6-е сутки после инфицирования. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

Были проведены исследования фармакокинетики препарата МИР 19® на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном путях введения. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид КК-46) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости максимальной концентрации в плазме (С_max) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» (AUC_0-t и AUC_0-∞) от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 мг/кг до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении период полувыведения из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида - 23,22 мин. Из этого следует, что полного выведения препарата можно ожидать примерно через 2 часа. Если дозирование препарата при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 часов, то можно утверждать, что накопление и кумуляция препарата в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенниках) и центральной нервной системе (ЦНС) (головном мозге). Самое большое количество препарата при ингаляционном введении было обнаружено в легких как месте введения (время достижения максимальной концентрации 3 минуты), а также в печени и почках, как органах выведения (время достижения максимальной концентрации - 15 минут).

Основным путем метаболизма компонентов препарата МИР 19® является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Исследование фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет.

• Гиперчувствительность к синтетической малой интерферирующей рибонуклеиновой кислоте (миРНК) [двуцепочечной] или к любому другому компоненту препарата.
• Пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19).
• Возраст младше 18 и старше 65 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
• Пациенты, которые на постоянной основе применяют системные глюкокортикостероиды.

Применять препарат МИР 19® с осторожностью при хронических заболеваниях печени и почек, эндокринных заболеваниях (выраженных нарушениях функции щитовидной железы и сахарном диабете в стадии декомпенсации), тяжелых заболеваниях системы кроветворения, эпилепсии и других заболеваниях ЦНС, остром коронарном синдроме и остром нарушении мозгового кровообращения, миокардитах, эндокардитах, перикардитах, первичных и вторичных иммунодефицитах, аутоиммунных заболеваниях, у пациентов с аллергическими реакциями.

Вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для следующих групп пациентов:

• с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжёлых и жизнеугрожающих состояний);
• со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

Препарат противопоказан при беременности.

При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера). Препарат назначается в условиях стационара или амбулаторно.

Режимы дозирования

Легкая степень тяжести COVID-19

Препарат применяют 3 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 6-7 часов. Разовая доза составляет 1,85 мг. Суточная - 5,55 мг/сут. Курс лечения составляет до 7 дней (до 21 ингаляции).

При необходимости перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.

Оптимальная техника дыхания при ингаляционном применении препарата

Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно.

Для проникновения аэрозоля препарата в нижние отделы дыхательных путей рекомендуется во время ингаляции дышать глубоко, медленно, при этом стараться задерживать дыхание на 1­2 секунды перед каждым выдохом. Учитывая, что вирус также реплицируется в верхних отделах респираторного тракта, рекомендуется вдох осуществлять через нос, а выдох через рот.

Приготовление раствора для ингаляций

Восстановленный раствор

Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 минут. Вскрыть флакон-2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона- 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон-1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Восстановленный раствор представляет собой прозрачный, бесцветный раствор.

Вскрыть флакон-4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона-4 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон-3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. Восстановленный раствор представляет собой прозрачный, бесцветный раствор.

По окончании растворения встряхнуть флакон-3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрыть флакон-3. Полученный раствор пептида (флакон-3) с помощью шприца перенести во флакон-1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 минут. Приготовленный раствор для ингаляций представляет собой опалесцирующую жидкость от бесцветного до светло-желтого цвета.

Далее вскрыть флакон-1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15­20 минут. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и других факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции.

Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера).

Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается!

Схематический рисунок по процедуре приготовления препарата

Рекомендованные характеристики меш-ингалятора (небулайзера)

Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера) со следующими характеристиками:

Частота развития нежелательных реакций представлена в соответствии с классификацией ВОЗ НЛР на основании результатов проведенных клинических исследований.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100); редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Нежелательные реакции, отмеченные в ходе клинических исследований у лиц возрастной группы 18-65 лет.

Указанные нежелательные реакции носят легкий характер тяжести, обычно исчезают самостоятельно через 1-3 дня, дополнительного лечения не требуется.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других нежелательных реакций.

При возникновении нежелательных реакций при применении лекарственного препарата необходимо обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в организацию, принимающую претензии от потребителей (см. соответствующий раздел Инструкции).

Случаев передозировки препаратом МИР 19® не зарегистрировано.

Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом МИР 19® во избежание фармацевтической несовместимости.

При развитии нежелательных реакций необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Следует соблюдать осторожность, так как данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.

Первичная упаковка

Флакон-1: по 0,088 мг миРНК siRk-12 во флаконы для инъекционных лекарственных средств, изготовленные из стеклянных трубок первого гидролитического класса. Флаконы укупоривают пробками резиновыми для инъекционных растворов, подлежащих лиофильному высушиванию. Флаконы с пробками обкатывают колпачками алюминиевыми или алюминиево-пластиковыми.

Флакон-3: по 1,762 мг пептида КК-46 во флаконы для инъекционных лекарственных средств, изготовленные из стеклянных трубок первого гидролитического класса. Флаконы укупоривают пробками резиновыми для инъекционных растворов, подлежащих лиофильному высушиванию. Флаконы с пробками обкатывают колпачками алюминиевыми или алюминиево-пластиковыми.

Флакон-2 и флакон-4: по 2,5 мл фосфатно-солевого буферного раствора во флаконы для инъекционных лекарственных средств, изготовленные из стеклянных трубок первого гидролитического класса. Флаконы укупоривают пробками резиновыми для инъекционных растворов. Флаконы с пробками обкатывают колпачками алюминиевыми или алюминиево­-пластиковыми.

На каждый флакон наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Вторичная упаковка

Лекарственное средство выпускается в комплекте, 1 упаковка содержит:

Флакон-1: действующее вещество - синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК).

Флакон-2: растворитель для лиофилизата - фосфатно-солевой буферный раствор.

Флакон-3: вспомогательное вещество - пептид КК-46.

Флакон-4: растворитель для пептида - фосфатно-солевой буферный раствор.

По 4 флакона (флакон-1 с миРНК siRk-12, флакон-2 с фосфатно-солевым буферным раствором, флакон-3 с пептидом КК-46, флакон-4 с фосфатно-солевым буферным раствором) в контурной ячейковой упаковке из картона упаковочного.

По 1 контурной ячейковой упаковке в пачку из картона для потребительской тары, вместе с инструкцией по применению.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

При температуре от 2 до 8 °C. Не замораживать.

1 год.

Не применять по истечении срока годности.