Синтетическая малая интерферирующая рибонуклеиновая кислота (миРНК) [двуцепочечная] (Acidum ribonucleinicum)

Механизм действия. Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незараженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее «уязвим» для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блок AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности «нацеливается» на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счет экзонуклеазной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Состав и структура действующего вещества. Действующим веществом является синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) — короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22 пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5-ти позициях и DNA-модификацию в 2-х позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект. Мишень. Молекулы миРНК данного препарата направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермент репликации вируса — РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию. Доставка в клетку. Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия — в цитоплазму клеток. Для этого в составе препарата используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки — к месту репликации вируса. Противовирусная активность и избирательность. Исследования в культуре клеток показали, что препарат в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 суток уменьшал число копий генома SARS-CoV-2 до 10 000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, то молекулы миРНК препарата не оказывают «ложного нацеливания» на мРНК генов человека. Данные на животных. В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2, продемонстрировано, что ежедневные ингаляции препаратом в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

Общие сведения. Были проведены исследования фармакокинетики препарата на крысах и кроликах при внутривенном и ингаляционном введениях. Для проведения данных исследований в состав компонентов препарата (миРНК siRk-12 и пептид-носитель) были введены флуоресцентные метки. Была доказана линейность зависимости Cmax, AUC0-t и AUC0-∞ от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 мг/кг до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении. Исследование фармакокинетики препарата в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

Всасывание. Наибольшее количество препарата при ингаляционном введении обнаружено в легких как месте введения (время достижения максимальной концентрации 3 минуты). При ингаляционном введении неактивные метаболиты препарата всасываются в системный кровоток.

Распределение. При изучении распределения препарата по органам крыс было показано, что препарат не обнаруживается в органах иммунной системы (тимусе и селезенке), репродуктивной системы (семенники) и системе ЦНС (головной мозг). Помимо легких препарат обнаружен в печени и почках, как органах выведения (время достижения максимальной концентрации 15 минут).

Биотрансформация. Основным путем метаболизма компонентов препарата является немикросомальный гидролиз.

Элиминация. При ингаляционном введении период полувыведения из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида — 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение препарата можно ожидать примерно через 2 часа. Если дозирование препарата при терапевтическом использовании будет с интервалом более 2 часов, то можно утверждать, что накопление и кумуляция препарата в организме наблюдаться не будут.

• Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых в возрасте от 18 до 65 лет (Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций, 0,088 мг)

• Гиперчувствительность к синтетической малой интерферирующей РНК (миРНК).
• Пациенты с тяжелым течением коронавирусной инфекции (COVID-19).
• Возраст младше 18 и старше 65 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
• Беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).
• Пациенты, которые на постоянной основе применяют системные глюкокортикостероиды.

• Хронические заболевания печени и почек.
• Эндокринные заболевания (выраженные нарушения функции щитовидной железы и сахарный диабет в стадии декомпенсации).
• Тяжелые заболевания системы кроветворения.
• Эпилепсия и другие заболевания ЦНС.
• Острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения.
• Миокардиты, эндокардиты, перикардиты.
• Первичные и вторичные иммунодефициты.
• Аутоиммунные заболевания (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжёлых и жизнеугрожающих состояний).
• Пациенты с аллергическими реакциями.
• Злокачественные новообразования (вследствие недостатка информации прием препарата может представлять риск для данной группы пациентов).

Принятие решения о приеме препарата должно основываться на оценке соотношения пользы и риска в каждой конкретной ситуации.

Беременность. Препарат противопоказан при беременности.

Лактация. При необходимости применения препарата в период лактации следует прекратить грудное вскармливание. Препарат противопоказан в период грудного вскармливания.

В источниках данные о влиянии на фертильность не указаны.

Лиофилизат для приготовления раствора для ингаляций, 0,088 мг (взрослые от 18 до 65 лет): общие положения. Препарат применяется ингаляционно с помощью меш-ингалятора (небулайзера). Препарат назначается в условиях стационара или амбулаторно. При необходимости, перед проведением процедуры ингаляции следует устранить заложенность носа путем промывки солевым раствором или путем закапывания сосудосуживающих препаратов.

Легкая степень тяжести COVID-19: препарат применяют 3 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 6–7 часов. Разовая доза составляет 1,85 мг. Суточная — 5,55 мг/сут. Курс лечения составляет до 7 дней (до 21 ингаляции).

Средняя степень тяжести COVID-19: препарат применяют 2 раза в день. Перерыв между ингаляциями должен составлять 7–8 часов. Разовая доза составляет 1,85 мг. Суточная — 3,7 мг/сут. Курс лечения составляет 14 дней (28 ингаляций).

Оптимальная техника дыхания при ингаляционном применении препарата. Во время ингаляции пациент должен находиться в положении сидя, не разговаривать и держать меш-ингалятор (небулайзер) вертикально, а дыхание осуществлять через маску, которая должна прилегать ко рту и к носу одновременно. Для проникновения аэрозоля препарата в нижние отделы дыхательных путей рекомендуется во время ингаляции дышать глубоко, медленно, при этом стараться задерживать дыхание на 1–2 секунды перед каждым выдохом. Учитывая, что вирус также реплицируется в верхних отделах респираторного тракта, рекомендуется вдох осуществлять через нос, а выдох через рот.

Приготовление раствора для ингаляций. После растворения молекул миРНК в растворителе образуется прозрачный раствор. После растворения пептида в растворителе образуется прозрачный раствор. После смешивания раствора миРНК и раствора пептида образуется опалесцирующий раствор от бесцветного до светло-желтого цвета.

Выдержать флаконы 2 и 4 в вертикальном положении крышкой вверх при комнатной температуре не менее 5 минут. Вскрыть флакон 2, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 2 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 1 с лиофилизатом молекул миРНК и встряхнуть до полного растворения порошка. Вскрыть флакон 4, не допуская его встряхивания. Набрать содержимое флакона 4 в шприц. Содержимое шприца с растворителем перелить во флакон 3 с лиофилизатом пептида и встряхнуть до полного растворения порошка. По окончании растворения встряхнуть флакон 3 с раствором пептида так, чтобы содержимое оказалось на дне. Вскрыть флакон 3. Полученный раствор пептида (флакон 3) с помощью шприца перенести во флакон 1 с раствором миРНК и перемешать. Характерным признаком является помутнение раствора. Инкубировать полученную смесь миРНК и пептида при комнатной температуре в течение 30 минут. Далее вскрыть флакон 1 с полученной смесью и перелить в камеру меш-ингалятора (небулайзера), осуществить процедуру ингаляции согласно инструкции к меш-ингалятору (небулайзеру). Ингаляцию проводить до полного израсходования раствора, что ориентировочно составляет 15–20 минут. Длительность распыления может зависеть от модели меш-ингалятора (небулайзера), от степени заряда батареек и др. факторов. Целесообразно применять меш-ингалятор (небулайзер), который подключен к сети, чтобы исключить влияние низкого заряда батареи на длительность процедуры ингаляции.

Важно: перед медицинским применением необходимо ознакомиться с правилами эксплуатации используемого меш-ингалятора (небулайзера). Использование небулайзеров других типов кроме меш-ингалятора (небулайзера) не допускается.

Рекомендованные характеристики меш-ингалятора (небулайзера). Минимальный размер частиц — 3 мкм; максимальный размер частиц — 5 мкм; максимальная скорость распыления — 0,2 мл/мин; объем емкости для лекарств — не менее 7 мл.

Нежелательная реакция — Частота

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкоцитоз — Нечасто

Желудочно-кишечные нарушения

Сухость во рту — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Раздражение горла — Нечасто

Классификация частот: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 и <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Случаев передозировки препаратом не зарегистрировано.

Нельзя добавлять никакие другие лекарственные средства в меш-ингалятор (небулайзер) для совместного применения с препаратом во избежание фармацевтической несовместимости.

Условия регистрации и применения. Данный лекарственный препарат зарегистрирован по процедуре регистрации препаратов, предназначенных для применения в условиях угрозы возникновения, возникновения и ликвидации чрезвычайных ситуаций. Инструкция подготовлена на основании ограниченного объема клинических данных по применению препарата и будет дополняться по мере поступления новых данных. Применение препарата возможно в условиях стационарной или амбулаторной медицинской помощи.

Фармаконадзор. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Следует соблюдать осторожность, так как данных по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и механизмами нет.