Мидазолам (Midazolam)

Действующее вещество: мидазолам

Каждый мл раствора содержит 5 мг мидазолама.

Каждая ампула (1 мл) содержит 5 мг мидазолама.

Каждая ампула (3 мл) содержит 15 мг мидазолама.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4.).

Перечень вспомогательных веществ:

• Натрия хлорид
• Хлористоводородная кислота
• Натрия гидроксида раствор 1М (для коррекции pH)
• Вода для инъекций.

Прозрачная бесцветная жидкость.

Мидазолам является бензодиазепином короткого действия, относится к группе имидобензодиазепинов. Эти соединения стимулируют в мембранах ЦНС бензодиазепиновые рецепторы, которые аллостерически связаны с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМКА-рецепторами). При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к ГАМК (тормозной медиатор). При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются Cl-каналы; ионы Сl^- входят в нервные клетки, это ведет к гиперполяризации клеточной мембраны. При действии бензодиазепинов увеличивается частота открытия Cl-каналов. Таким образом, бензодиазепины усиливают процессы торможения в ЦНС.

Фармакодинамические эффекты

Фармакологические эффекты бензодиазепинов: анксиолитический (устранение чувства тревоги, страха, напряжения), седативный, снотворный, миорелаксирующий, противосудорожный, амнестический (в высоких дозах бензодиазепины вызывают антероградную амнезию примерно на 6 часов, что может быть использовано для премедикации перед хирургическими операциями).

Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью из-за быстрой деградации мидазолама. Быстро вызывает наступление сна (через 20 минут), мало влияет на структуру сна, практически не обладает эффектом последействия.

Начало действия: седативное - 15 минут (внутримышечное введение), 1,5-5 минут (внутривенное введение); вводная общая анестезия при в/в введении - 0,75-1,5 минуты (с премедикацией наркотическими лекарственными средствами), 1,5-3 минуты (без премедикации наркотическими лекарственными средствами).

Продолжительность амнестического действия находится в прямой зависимости от дозы. Время выхода из общей анестезии - в среднем 2 часа.

После внутримышечного или внутривенного применения наблюдается антероградная амнезия короткой продолжительности.

Абсорбция

При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью.

Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 минут.

Абсолютная биодоступность после в/м инъекции - более 90%.

Распределение

Фармакокинетический профиль мидазолама линеен. При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер.

Равновесный объем распределения составляет 0,7-1,2 л/кг.

Связь с белками плазмы - 96-98%. Связываясь преимущественно с альбумином, мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в т.ч. гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Мидазолам почти полностью подвергается биотрансформации, выводится преимущественно в виде метаболитов. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до α-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация α-гидроксимидазолама достигает 12% от исходного вещества. Фармакологическая активность составляет 10% от активности мидазолама.

Элиминация

У здоровых добровольцев период полувыведения (Т_1/2) мидазолама составляет 1,5-2,5 часа.

Плазменный клиренс - 300-500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60-80% от введенной дозы) в основном в виде глюкуронида α-гидроксимидазолама. Менее 1% выводится в неизмененном виде с мочой. Т_1/2 α-гидроксимидазолама составляет < 1 часа.

У некоторых пациентов интенсивной терапии, и у некоторых пожилых пациентов, получавших мидазолам капельно для продленной седации, период полувыведения был увеличен до шести раз. К особым факторам риска относят пожилой возраст, патологии органов брюшной полости, сепсис и сниженную функцию почек. У этих пациентов инфузия мидазолама при неизменной скорости приводила к повышению концентрации препарата в плазме в равновесном состоянии. Следовательно, скорость инфузии должна быть уменьшена, как только получен удовлетворительный клинический эффект.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

У пациентов с хронической почечной недостаточностью Т_1/2 такой же, как и у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Период полувыведения мидазолама у пациентов с циррозом печени может удлиняться, а клиренс уменьшается, по сравнению с аналогичными показателями у здоровых добровольцев.

Сердечная недостаточность

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами Т_1/2 увеличивается.

Тяжелобольные пациенты

У пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, период полувыведения мидазолама увеличивается.

Пациенты с избыточной массой тела.

У лиц с избыточной массой тела клиренс замедлен, Т_1/2 составляет 8,4 часа.

Лица пожилого возраста

У лиц старше 60 лет Т_1/2 может быть увеличен в четыре раза.

Дети

После внутривенного введения детям 3-10 лет Т_1/2 по сравнению со взрослыми короче (1-1,5 часа), что объясняется более интенсивным метаболизмом мидазолама.

У новорожденных период полувыведения увеличен и составляет в среднем 6-12 часов, а клиренс препарата замедлен.

Мидазолам показан к применению у взрослых, подростков и детей, в том числе новорожденных и младенцев.

Взрослые старше 18 лет

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• вводный наркоз;
• седативный компонент при комбинированной анестезии;
• длительная седация в интенсивной терапии.

Младенцы, дети и подростки в возрасте от 6 месяцев до 18 лет

• седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения;
• премедикация перед вводным наркозом;
• длительная седация в интенсивной терапии.

Новорожденные и младенцы в возрасте от 0 до 6 месяцев

• длительная седация в интенсивной терапии.

• Гиперчувствительность к мидазоламу, другим бензодиазепинам или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.;
• острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром;
• шок, кома, острая алкогольная или наркотическая интоксикация с угнетением жизненно важных функций;
• закрытоугольная глаукома;
• период родов (см. раздел 4.6.).

Особую осторожность следует проявлять при назначении мидазолама:

• пациентам старше 60 лет;
• детям до 6 месяцев (особенно новорожденным и недоношенным);
• пациентам с тяжелым общим состоянием;
• пациентам с хроническими заболеваниями (например, с хронической дыхательной недостаточностью, хронической почечной, печеночной или сердечной недостаточностью);
• пациентам с ожирением;
• пациентам с миастенией (в связи с миорелаксирующими свойствами мидазолама, как и у других средств, угнетающих центральную нервную систему (ЦНС));
• пациентам с алкоголизмом или наркоманией (в том числе в анамнезе);
• пациентам с органическими поражениями головного мозга.

Беременность

Данных для оценки безопасности мидазолама при беременности недостаточно. Применение бензодиазепинов возможно только в случае отсутствия других альтернативных способов лечения.

Назначение препарата Мидазолам в последнем триместре беременности или в больших дозах в ходе первого периода родов приводит к нарушениям сердечного ритма у плода, гипотонии, нарушению сосания, гипотермии и умеренному угнетению дыхания у новорожденного.

Более того, у детей, матери которых на поздних сроках беременности длительно получали бензодиазепины, может сформироваться физическая зависимость с определенным риском синдрома «отмены» в постнатальном периоде.

Лактация

Поскольку мидазолам в малых количествах проникает в грудное молоко, кормящим матерям следует прерывать кормление грудью в течение 24-х часов после применения мидазолама.

Мидазолам должны применять только специалисты, обученные методикам его введения, а также способные оказать реанимационную помощь, необходимость которой может возникнуть в результате развития нежелательных реакций. При применении мидазолама были зарегистрированы тяжелые нежелательные реакции, в том числе угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, остановка сердца. Вероятность таких угрожающих жизни состояний выше при высокой скорости введения или высокой дозе препарата. Особую осторожность следует соблюдать при применении у пациентов с нарушением функции дыхания.

При применении мидазолама для премедикации пациент должен находиться под постоянным контролем, так как возникает риск передозировки при применении других препаратов.

Режим дозирования

Дозу подбирают индивидуально, до достижения нужной выраженности седативного действия, соответствующей клинической потребности, физическому состоянию и возрасту пациента, а также сопутствующей медикаментозной терапии.

Скорость наступления терапевтического эффекта зависит от вводимой дозы и способа введения препарата.

При внутримышечном (в/м) введении седативный эффект у взрослых развивается через 15 минут, время достижения максимального седативного эффекта - 30-60 минут.

При внутривенном (в/в) введении действие препарата начинается примерно через 2 минуты, максимальный эффект достигается в течение 5-10 минут.

При внутривенном введении для наркоза действие проявляется через 1,5-3 минуты, а на фоне премедикации наркотическими средствами через 0,75-1,5 минуты.

При внутривенном введении для достижения седативного эффекта перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местным обезболиванием или без него, а также во время проведения диагностических или лечебных процедур, развитие седативного эффекта достигается между 2,8 и 4,8 минутами.

При вводном наркозе эффект развивается примерно через 1,5 минуты (диапазон составляет от 0,3 до 8 минут). При использовании для премедикации комбинации с опиоидными препаратами, эффект развивается примерно через 0,75-1,5 минуты.

Для полного восстановления пациента после применения мидазолама требуется приблизительно 2 часа; однако, продолжительность эффекта зависит от введенной дозы и использования дополнительных препаратов.

Стандартный режим дозирования для взрослых пациентов представлен в Таблице 1.

Таблица 1

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения

Раствор препарата вводят внутривенно медленно, со скоростью приблизительно 1 мг в 30 секунд. У взрослых до 60 лет начальная доза составляет 2-2,5 мг, введение осуществляется за 5-10 мин до начала процедуры. В дальнейшем мидазолам вводят в дозе 1 мг по мере необходимости. Средние суммарные дозы находятся в пределах 3,5-7,5 мг. Суммарная доза, больше, чем 5 мг, обычно не требуется.

Премедикация перед вводным наркозом

Премедикация перед проведением процедуры оказывает седативное действие (возникновение сонливости, устранение эмоционального напряжения), а также вызывает предоперационную амнезию. Для премедикации препарат вводят внутривенно или внутримышечно.

Внутривенное введение

Для предоперационной седации и устранения воспоминаний о предоперационных событиях мидазолам вводят внутривенно в дозе 1-2 мг, при необходимости введение повторяют.

Внутримышечное введение

Препарат вводят за 20-60 минут до вводной анестезии: взрослым до 60 лет - 0,07-0,1 мг/кг. Суммарная доза составляет 2-3 мг.

Вводный наркоз

Препарат вводят внутривенно, медленно, дробно, каждую повторную дозу (увеличение не более чем на 5 мг) вводят в течение 20-30 секунд, с интервалом в 2 минуты. Для завершения ввода в наркоз начальную дозу увеличивают примерно на 25%, либо применяют ингаляционные анестетики. При применении в комбинации с другими препаратами для вводной анестезии, начальная доза каждого препарата должна быть значительно уменьшена. Желаемый уровень анестезии достигается посредством пошагового введения.

Дозировка составляет 0,15-0,2 мг/кг (у не подвергавшихся премедикации взрослых до 60 лет доза может быть увеличена - 0,3-0,35 мг/кг). При недостаточной седации дозу мидазолама увеличивают до 0,6 мг/кг, но такие большие дозы могут замедлить процесс восстановления сознания.

Седативный компонент при комбинированной анестезии

При использовании в качестве седативного компонента в комбинированной анестезии, вводят внутривенно дробно малые дозы мидазолама (0,03-0,1 мг/кг), или проводят непрерывную внутривенную инфузию (0,03-0,1 мг/кг/ч), обычно в комбинации с анальгетиками. Доза и интервалы между дозами варьируются согласно индивидуальной реакции пациента.

Длительная седация в интенсивной терапии

Желаемый уровень седативного эффекта достигается посредством поэтапного введения мидазолама в соответствии с клинической потребностью, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией.

Начальная доза: внутривенно дробно 0,03-0,3 мг/кг (каждую повторную дозу в 1-2,5 мг вводят в течение 20-30 секунд, с интервалом в 2 минуты). У пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией, или гипотермией дозу снижают или пропускают введение.

При введении препарата совместно с сильными анальгетиками, анальгетик вводят в первую очередь, чтобы дозу мидазолама можно было безопасно титровать на фоне седативного эффекта анальгетика.

Поддерживающая доза: внутривенно 0,03-0,2 мг/кг/ч. Пациентам с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией дозу уменьшают.

Особые группы пациентов

Пациенты старше 60 лет, пациенты, находящиеся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска

Пациенты старше 60 лет, пациенты, находящиеся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска обычно нуждаются в более низких дозах мидазолама. Необходим тщательный постоянный контроль жизненно важных показателей.

Стандартный режим дозирования представлен в Таблице 2.

Таблица 2

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения

У взрослых старше 60 лет/пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска, введение начинают с дозы 0,5-1 мг. В дальнейшем мидазолам вводят в дозе 0,5-1 мг по мере необходимости. Суммарная доза, больше, чем 3,5 мг, обычно не требуется.

Премедикация перед вводным наркозом

Препарат вводят внутримышечно за 20-60 минут до вводной анестезии. Пациентам старше 60 лет/пациентам, находящимся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска, дозу подбирают индивидуально (обычно она составляет 0,025-0,05 мг/кг).

Суммарная доза составляет 2-3 мг.

Вводный наркоз

Препарат вводят внутривенно, медленно, дробно, каждую повторную дозу (увеличение не более чем на 5 мг) вводят в течение 20-30 секунд, с интервалом в 2 минуты. Для завершения ввода в наркоз начальную дозу увеличивают примерно на 25%, либо применяют ингаляционные анестетики. При применении в комбинации с другими препаратами для вводной анестезии, начальная доза каждого препарата должна быть значительно уменьшена. Желаемый уровень анестезии достигается посредством пошагового введения.

Взрослым старше 60 лет, пациентам, находящиеся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска доза препарата составляет 0,1-0,2 мг/кг (не подвергавшимся премедикации пациентам старше 60 лет обычно требуется увеличенная доза препарата - 0,15-0,3 мг/кг, не подвергшимся премедикации пациентам с тяжелыми системными заболеваниями обычно требуется меньшая доза - 0,15-0,25 мг/кг).

Седативный компонент при комбинированной анестезии

У лиц старше 60 лет, пациентов, находящихся в крайне тяжелом состоянии, а также с высокой степенью риска используют более низкие поддерживающие дозы, чем рекомендованные для взрослых до 60 лет.

Длительная седация в интенсивной терапии

Желаемый уровень седативного эффекта достигается посредством поэтапного введения мидазолама в соответствии с клинической потребностью, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией.

Начальная доза: внутривенно дробно 0,03-0,3 мг/кг (каждую повторную дозу в 1-2,5 мг вводят в течение 20-30 секунд, с интервалом в 2 минуты). У пациентов с гиповолемией, вазоконстрикцией, или гипотермией дозу снижают или пропускают введение.

При введении препарата совместно с сильными анальгетиками, анальгетик вводят в первую очередь, чтобы дозу мидазолама можно было безопасно титровать на фоне седативного эффекта анальгетика.

Поддерживающая доза: внутривенно 0,03-0,2 мг/кг/ч. Пациентам с гиповолемией, вазоконстрикцией или гипотермией дозу уменьшают.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 10 мл/мин), фармакокинетика мидазолама после однократного внутривенного введения сопоставима с таковой у здоровых добровольцев. После длительной инфузии в отделении интенсивной терапии средняя продолжительность седативного эффекта у пациентов с почечной недостаточностью, была значительно выше, вероятно, из-за накопления глюкуронида α-гидроксимидазолама.

Данные о применении мидазолама у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью печеночный клиренс мидазолама снижается (с последующим увеличением его Т_1/2), в связи с чем его клинический эффект может быть более выраженным и продолжительным. Поэтому требуется снижение дозы мидазолама и контроль жизненно важных функций организма.

Дети

Мидазолам не применяют у детей для вводного наркоза, а также в качестве седативного компонента при комбинированной анестезии.

Режим дозирования представлен в Таблице 3.

Таблица 3

Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без нее, а также во время их проведения

Внутривенное введение

Начальную дозу мидазолама вводят медленно в течение 2-3 минут. Затем ждут 2-5 минут, чтобы полностью оценить седативный эффект прежде, чем начать процедуру или повторить введение мидазолама. Грудным детям и детям младше 5 лет могут потребоваться значительно большие дозы, чем детям старшего возраста и подросткам.

Детям от 6 месяцев до 5 лет начальная доза составляет 0,05-0,1 мг/кг, для достижения ожидаемого результата иногда требуется общая доза до 0,6 мг/кг, но суммарная доза не должна превышать 6 мг.

Детям от 6 до 12 лет начальная доза составляет 0,025-0,05 мг/кг. Суммарная доза до 0,4 мг/кг, максимальная - 10 мг.

У детей от 13 до 18 лет режим дозирования как у взрослых.

Внутримышечное введение

Детям от 1 года до 18 лет диапазон доз составляет 0,05-0,15 мг/кг. Суммарная доза - не более 10 мг.

Премедикация перед вводным наркозом

Дети от 6 месяцев до 18 лет

Детям требуются относительно более высокие дозы мидазолама (из расчета на килограмм массы тела), чем взрослым. Дозы в пределах 0,08-0,2 мг/кг при внутримышечном введении являются эффективными и безопасными.

Препарат вводят глубоко внутримышечно в крупную мышцу за 30-60 минут до вводного наркоза.

Дети младше 6 месяцев, включая новорожденных

Препарат по данному показанию не применяют.

Длительная седация в интенсивной терапии

Желаемый уровень седативного эффекта достигается посредством поэтапного введения мидазолама в соответствии с клинической потребностью, физическим состоянием, возрастом и сопутствующей терапией.

Дети младше 6 месяцев, включая новорожденных

Новорожденным с гестационным возрастом менее 32 недель препарат вводят путем непрерывной внутривенной инфузии начиная с 0,03 мг/кг/ч (0,5 мкг/кг/мин).

Новорожденным с гестационным возрастом более 32 недель и детям до 6 месяцев препарат вводят путем непрерывной инфузии 0,06 мг/кг/ч (1 мкг/кг/мин).

Введение повышенной начальной дозы не рекомендуется, можно увеличить скорость инфузии в течение нескольких первых часов для достижения терапевтической концентрации в плазме. Скорость инфузии необходимо периодически пересматривать, особенно в первые 24 часа, чтобы вводить наименьшую эффективную дозу и снизить риск кумуляции препарата. Необходим тщательный контроль за частотой дыханий и насыщением крови кислородом.

Детям старше 6 месяцев, подвергающимся интубации и вентиляции легких начальную дозу 0,05-0,2 мг/кг вводят внутривенно медленно, по крайней мере, в течение 2-3 минут, до установления желаемого клинического эффекта или путем длительной внутривенной инфузии в дозе 0,06-0,12 мг/кг/ч (1-2 мкг/кг/мин).

При необходимости, для усиления или поддержания желаемого эффекта, скорость инфузии можно увеличить или уменьшить (обычно на 25% от начальной или последующей скорости) или вводить дополнительные дозы мидазолама. Если инфузию мидазолама начинают пациентам с нарушениями гемодинамики, обычную нагрузочную дозу необходимо титровать мелкими «шагами», контролируя гемодинамические показатели (снижение артериального давления). Необходим тщательный контроль частоты дыханий и насыщения крови кислородом.

Способ применения

Внутривенно, внутримышечно.

При применении в детской практике необходимо помнить, что внутримышечная инъекция болезненна.

Доношенным и недоношенным новорожденным, детям младше 6 месяцев, а также детям с массой тела менее 15 кг не рекомендуется введение растворов мидазолама с концентрацией более 1 мг/мл. Растворы с более высокой концентрацией необходимо разводить до концентрации 1 мг/мл.

Инструкции по приготовлению лекарственного препарата перед применением см. в разделе 6.6.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Раствор препарата Мидазолам в ампулах можно разводить 0,9% раствором хлорида натрия, 5% и 10% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и раствором Хартмана в соотношении 15 мг мидазолама на 100-1000 мл инфузионного раствора.

Перед введением необходимо осмотреть раствор. Только прозрачный раствор без видимых посторонних частиц пригоден к использованию.

Препарат подлежит предметно-количественному учету.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить в установленном порядке.

Резюме нежелательных реакций

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения со стороны иммунной системы

частота неизвестна - реакции генерализованной гиперчувствительности (кожные, сердечно­-сосудистые, бронхоспазм), ангионевротический отек, анафилактический шок.

Психические нарушения

частота неизвестна - спутанность сознания, эйфория, галлюцинации, бред; парадоксальные реакции - ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические судороги, тремор), гиперактивность, враждебность, гнев и агрессивность, пароксизмы возбуждения (особенно у детей и пациентов старческого возраста); зависимость, синдром отмены (см. раздел 4.4.).

Нарушения со стороны нервной системы

частота неизвестна - послеоперационная сонливость и длительный седативный эффект, снижение концентрации внимания, головная боль, головокружение, атаксия, антероградная амнезия продолжительность которой непосредственно зависит от дозы. Антероградная амнезия может иметь место в конце процедуры, в отдельных случаях она продолжается дольше. Ретроградная амнезия, тревожность, сонливость и бред при выходе из наркоза, атетоидные движения, нарушения сна, дисфония, нечеткая речь, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения

частота неизвестна - нарушение и ухудшение остроты зрения, двоение, нистагм, миоз, периодические подергивания век, нарушение рефракции.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

частота неизвестна - заложенность в ушах, потеря равновесия. Применение бензодиазепинов увеличивает риск падений и переломов. В зоне особого риска находятся пациенты, принимающие сопутствующие седативные препараты, употребляющие алкоголь, а также пациенты пожилого и старческого возраста.

Нарушения со стороны сердца

частота неизвестна - остановка сердца, брадикардия, тахикардия, бигеминия, преждевременное сокращение желудочков, вазовагальный криз, ритм атриовентрикулярного соединения, риск развития синдрома Коуниса. Вероятность угрожающих жизни реакций выше у взрослых старше 60 лет и у пациентов с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе.

Нарушения со стороны сосудов

частота неизвестна - снижение артериального давления, вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения частота

неизвестна - тяжелые респираторные нежелательные явления, заключающиеся в угнетении, остановке дыхания, развитии апноэ, диспноэ, ларингоспазма. Вероятность таких угрожающих жизни реакций выше у пациентов старше 60 лет и у лиц с сопутствующей дыхательной недостаточностью или сердечной недостаточностью, особенно если препарат вводится слишком быстро или в большой дозе. Икота, бронхоспазм, гипервентиляция, свистящее дыхание, поверхностное дыхание, обструкция дыхательных путей, тахипноэ.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

частота неизвестна - тошнота, рвота, запор, сухость во рту, кислый привкус во рту, слюнотечение, отрыжка.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

частота неизвестна - кожная сыпь, крапивница, зуд.

Общие нарушения и реакции в месте введения

частота неизвестна - эритема и боли в месте инъекции, тромбофлебит, тромбоз, повышенная чувствительность.

Дети

Нарушения со стороны нервной системы

частота неизвестна - у недоношенных детей и новорожденных возможны судороги.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, строение 1

Телефон: 8 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении» Министерства здравоохранения Республики Беларусь

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский переулок, д. 2а

Телефон: +375-17-231-85-14

Факс:+375-17-252-53-58

Электронная почта: info@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: http://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, д. 13

Телефон: +7 (7172) 235-135

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz.

Симптомы

Головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к угрожающим жизни состояниям, но могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы передозировки обычно длятся несколько часов, но могут быть и более продолжительны, особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер. У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжелой форме.

Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение

Искусственная вентиляция легких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы.

В случае тяжелой интоксикации, сопровождаемой комой или угнетением дыхания, назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов - флумазенил. Его следует применять с осторожностью в случае смешанной передозировки у пациентов с эпилепсией, которые уже принимали производные бензодиазепина; с особой осторожностью применять у пациентов, которые ранее получали терапию средствами, снижающими порог судорожной готовности (например, трициклическими антидепрессантами) или у пациентов с отклонениями от нормы на электрокардиограмме (ЭКГ) (расширением комплекса QRS и удлинением интервала QT). За более подробными сведениями следует обратиться к инструкции по применению флумазенила.

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм мидазолама опосредован, главным образом, изоферментом системы цитохрома Р450 (CYP3A4). Вещества, ингибиторы и индукторы изофермента CYP3A4, имеют потенциальную возможность увеличивать и уменьшать плазменную концентрацию, а, следовательно, и фармакодинамические эффекты мидазолама. Помимо влияния на активность изофермента CYP3A4 не обнаружено другого механизма, вызывающего клинически значимые изменения в результате лекарственного взаимодействия мидазолама с другими веществами. Однако существует теоретическая возможность вытеснения препарата из связи с белками плазмы (альбумином) при одновременном его применении с лекарственными веществами с достаточно высокими терапевтическими концентрациями в плазме крови.

Не выявлены случаи влияния мидазолама на фармакокинетику других препаратов.

Принимая во внимание тот факт, что возможно усиление и увеличение продолжительности фармакологических эффектов мидазолама при его совместном использовании с веществами- ингибиторами изофермента CYP3A4, рекомендуется тщательное наблюдение за клиническими эффектами, а также за показателями жизненно важных функций. В зависимости от степени ингибирующего влияния на изофермент CYP3A4 доза мидазолама может быть значительно уменьшена. С другой стороны, совместное применение мидазолама с препаратами-индукторами изофермента CYP3A4 может привести к необходимости в увеличении дозы мидазолама для достижения желаемого эффекта.

В случае индукции изофермента CYP3A4 или его необратимого ингибирования (в этом случае происходит необратимое взаимодействие с цитохромом Р450, в результате которого образуются сложные инактивированные комплексы) влияние на фармакокинетику мидазолама может сохраняться в течение нескольких дней после введения ингибиторов изофермента CYP3A4.

Примером необратимого ингибирования изофермента CYP3A4 служит применение антибактериальных (кларитромицин, эритромицин, изониазид), антигипертензивных препаратов (верапамил, дилтиазем), препаратов для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (ингибиторы протеазы ВИЧ, делавирдин), половых стероидных гормонов (гестоден) и модуляторов их рецепторов (ралоксифен), а также некоторых веществ растительного происхождения (бергамоттин, который, в частности, содержится в грейпфруте).

В отличие от других необратимых ингибиторов этинилэстрадиол/норгестрел при его использовании в качестве перорального контрацептива, и грейпфрутовый сок (200 мл) не оказывают значительного влияния на величину плазменной концентрации мидазолама при его внутривенном введении. Интенсивность ингибирующего/индуцирующего действия препаратов варьирует в широких пределах.

Способ применения мидазолама также оказывает влияние на степень изменений фармакокинетических параметров вследствие модуляции активности изофермента CYP3A4. При внутривенном введении можно ожидать меньшую степень изменения плазменной концентрации по сравнению с пероральным способом применения, так как модуляция активности изофермента CYP3A4 оказывает влияние не только на общий клиренс, но также на биодоступность мидазолама при его пероральном приеме.

Ниже приводятся примеры возможных случаев лекарственного взаимодействия мидазолама при внутривенном введении с другими лекарственными препаратами.

Ингибиторы и индукторы этого изофермента могут вступать в лекарственные взаимодействия с мидазоламом.

Препараты-ингибиторы изофермента CYP3A4

Противогрибковые средства из группы азолов

Кетоконазол в 5 раз увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 3 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Парентеральное введение мидазолама совместно с кетоконазолом должно осуществляться в отделении интенсивной терапии или отделении, где имеются возможности для тщательного клинического мониторирования и необходимого лечения в случае угнетения дыхания и/или развития продолжительной седации. Необходим индивидуальный подбор дозы препарата, а также поэтапное введение, особенно, в случаях более чем однократного введения мидазолама.

Итраконазол и флуконазол в 2-3 раза увеличивают плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама. Увеличивают конечный период полувыведения мидазолама в 2,4 раза (итраконазол) и в 1,5 раза (флуконазол). При болюсном введении мидазолама для кратковременной седации итраконазол и флуконазол не усиливают его эффекты в клинической значимой степени, поэтому коррекция дозы не требуется. Однако, при назначении мидазолама в больших дозах коррекция дозы может стать необходимой. Длительная инфузия мидазолама пациентам, получающим системные антимикотики (например, в интенсивной терапии) может удлинить снотворное действие препарата, если его доза не титруется в соответствии с эффектом.

Применение позаконазола в дозе 200 мг 1 раз в день повышает площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) мидазолама - субстрата CYP3A4 - на 83% после его в/в введения. Следует соблюдать осторожность при совместном применении позаконазола и мидазолама, вводимого в/в, при этом может потребоваться снижение дозы мидазолама. Если позаконазол применяют совместно с мидазоламом, принимаемым внутрь, который при повышении концентрации в плазме может вызывать серьезные нежелательные явления, то следует тщательно контролировать концентрацию мидазолама в крови и отслеживать возможное развитие нежелательных явлений и при необходимости снижать его дозу.

Применение позаконазола в дозе 200 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает максимальную концентрацию (С_mах) и AUC мидазолама (0,4 мг в/в 1 раз в день) в среднем в 1,3 и 4,6 раза, соответственно. Применение позаконазола в дозе 400 мг 2 раза в день в течение 7 дней повышает С_mах и AUC мидазолама (при его в/в введении) в 1,6 и 6,2 раза, соответственно. Оба режима дозирования позаконазола увеличивают С_mах и AUC мидазолама, принимаемого внутрь в дозе 2 мг 1 раз в день, в 2,2 и 4,5 раза, соответственно. Кроме того, применение позаконазола в дозах 200 и 400 мг увеличивает Т_1/2 мидазолама примерно с 3-4 до 8-10 ч при совместном применении. Следует соблюдать осторожность при назначении мидазолама, который метаболизируется изоферментом CYP3A4, пациентам, получающим позаконазол.

Вориконазол увеличивает концентрацию в плазме и период полувыведения мидазолама в 3 раза.

Макролиды

Эритромицин увеличивает в 1,6-2 раза плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 1,5-1,8 раза увеличивает конечный период полувыведения. Хотя, отмечавшиеся при этом изменения фармакодинамики были относительно небольшими, рекомендуется корректировать дозу внутривенно вводимого мидазолама, особенно при назначении больших доз.

Кларитромицин увеличивает в 2,5 раза плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама, примерно в 1,5-2 раза увеличивает конечный период полувыведения.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

При совместном применении мидазолама с лопинавиром и ритонавиром (бустерная комбинация) плазменная концентрация внутривенно введенного мидазолама увеличивается в 5,4 раза, что сочетается с таким же увеличением конечного периода полувыведения.

Саквинавир усиливал лишь субъективное ощущение эффекта мидазолама, поэтому пациентам, принимающим саквинавир, можно вводить внутривенные болюсные дозы мидазолама. При длительной инфузии мидазолама рекомендуется снизить начальную дозу на 50%. Парентеральное введение мидазолама совместно с ингибиторами протеазы ВИЧ требует соблюдения условий госпитализации (см. Противогрибковые средства из группы азолов, кетоконазол).

Блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов

Циметидин увеличивает равновесные концентрации мидазолама в плазме на 26%, а ранитидин на них не влияет. Одновременное назначение мидазолама и циметидина или ранитидина не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама. Мидазолам можно вводить внутривенно в обычных дозах одновременно с циметидином и ранитидином.

Блокаторы медленных калъииевых каналов

Однократный прием дилтиазема увеличивает плазменную концентрацию мидазолама при его внутривенном введении примерно на 25% и удлиняет конечный период полувыведения на 43%.

Другие лекарственные препараты

Аторвастатин в 1,4 раза увеличивает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама.

Препараты-индукторы изофермента CYP3A4

После приема рифампицина в течение 7 дней в дозе 600 мг в сутки концентрация мидазолама в плазме крови при внутривенном введении уменьшается приблизительно на 60%. Конечный период полувыведения уменьшается примерно на 5-60%

Фитопрепараты и продукты питания

Экстракт корня эхинацеи пурпурной уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама на 20%. Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 42%.

Зверобой обыкновенный (продырявленный) уменьшает плазменную концентрацию внутривенно введенного мидазолама приблизительно на 20-40%. Конечный период полувыведения уменьшается приблизительно на 15-17%.

Прочие взаимодействия

Фармакокинетического и фармакодинамического взаимодействия между циклоспорином и мидазоламом нет; коррекция дозы мидазолама при одновременном применении с циклоспорином не требуется.

Нитрендипин не влияет на фармакокинетику и фармакодинамику препарата мидазолам. Оба препарата можно назначать одновременно; коррекция дозы мидазолама не требуется.

Оральные контрацептивы не влияют на фармакокинетику внутримышечно вводимого мидазолама; эти препараты можно применять одновременно без коррекции дозы мидазолама.

Вследствие высокой терапевтической концентрации в сыворотке крови, вальпроевая кислота может вытеснять мидазолам из связи с белками плазмы крови (альбумином), что может привести к усилению клинического эффекта мидазолама, вводимого в условиях экстренной седации. На фоне применения вальпроевой кислоты усиливается угнетение ЦНС.

Фармакодинамические взаимодействия

Совместное введение мидазолама с другими седативными и снотворными средствами, а также в сочетании с алкоголем, может привести к усилению седативного и снотворного эффектов.

Подобное взаимодействие возможно при приеме опиатов и опиоидов (при их приеме в качестве анальгетиков и противокашлевых средств, средств заместительной терапии), антипсихотических средств (нейролептиков), различных бензодиазепинов, используемых в качестве анксиолитиков или снотворных средств, барбитуратов, пропофола, кетамина, этомидата, также при одновременном приеме мидазолама с антидепрессантами с седативным действием, антигистаминными средствами и гипотензивными средствами центрального действия. При совместном применении лекарственных препаратов необходимо адекватное мониторирование показателей жизненно важных функций.

Следует избегать одновременного приема мидазолама и алкоголя.

Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Проведение спинальной анестезии может усиливать седативный эффект мидазолама при его внутривенном введении. В таком случае необходимо уменьшение дозы мидазолама.

Также уменьшение дозы внутривенно вводимого мидазолама необходимо в случаях его одновременного применения с лидокаином или бупивакаином при их внутримышечном введении.

Препараты, активирующие деятельность головного мозга, улучшающие память, внимание, такие как ингибитор ацетилхолинэстеразы - физостигмин, могут уменьшить снотворный эффект мидазолама. Подобным образом, 250 мг кофеина частично уменьшают седативный эффект мидазолама.

В клинических исследованиях с гинкго двулопастного листьев экстрактом было выявлено как ингибирование, так и индуцирование изоферментов цитохрома Р450. При совместном приеме гинкго двулопастного листьев экстракта с мидазоламом концентрация последнего изменялась предположительно из-за воздействия на CYP3A4.

Несовместимость

Не следует разводить препарат Мидазолам 6% раствором декстрана со средней молекулярной массой 50000-70000 Da в декстрозе. Нельзя смешивать мидазолам со щелочными растворами, так как мидазолам образует осадок с бикарбонатом натрия.

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами, за исключением упомянутых в разделе 6.6.

Привыкание

Есть сообщения о некотором снижении эффективности при длительном введении мидазолама для седации в отделениях интенсивной терапии.

Зависимость

Применение мидазолама даже в терапевтических дозах, особенно длительное (седация в отделениях интенсивной терапии), может приводить к формированию физической зависимости. Риск возникновения зависимости увеличивается с увеличением дозы препарата и продолжительности его применения, а также у пациентов, страдающих алкоголизмом и/или имеющих в анамнезе наркотическую зависимость.

Синдром «отмены»

Внезапная отмена препарата после длительного применения может сопровождаться синдромом «отмены», который может проявляться следующими симптомами: головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряжение, ажитация, спутанность сознания, раздражительность, «рикошетная» бессонница, перепады настроения, галлюцинации и судороги. Во избежание синдрома «отмены» рекомендуется постепенное снижение дозы препарата вплоть до его отмены.

Амнезия

Мидазолам может вызывать антероградную амнезию (зачастую это желательный эффект, например, до и во время хирургических и диагностических процедур), длительность которой прямо пропорциональна введенной дозе. Для амбулаторных пациентов, выписывающихся сразу после операции, длительная амнезия может доставить неудобство, поэтому после парентерального введения мидазолама пациент должен быть выписан только в сопровождении медицинского персонала или близких ему лиц.

Парадоксальные реакции

При применении мидазолама были зарегистрированы парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (в том числе тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, вспышки гнева, агрессивность, пароксизмальная тревога и нападения. Эти реакции возникают при введении высоких доз и (или) при быстром введении препарата. Наибольшая частота этих реакций наблюдается у детей и пожилых людей.

Изменение терапевтической эффективности мидазолама

У пациентов, применяющих индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A4, терапевтическая эффективность мидазолама может изменяться, поэтому может возникнуть необходимость в коррекции дозы мидазолама (см. раздел 4.5.).

Метаболизм мидазолама может быть замедлен у пациентов с печеночной недостаточностью, низким сердечным выбросом и у новорожденных (см. раздел 5.2.).

Одновременное употребление алкоголя и (или) средств, угнетающих ЦНС

В период лечения нельзя принимать этанол, особенно в первые 6 часов после применения препарата. Следует избегать одновременного применения мидазолама с алкоголем или средствами, угнетающими ЦНС. Такое применение может увеличить клинические эффекты мидазолама и привести к тяжелой седации или клинически значимому угнетению дыхания (см. раздел 4.5.).

Алкоголизм или наркомания

У пациентов с алкоголизмом или наркоманией в анамнезе следует избегать применения мидазолама и других производных бензодиазепина.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в разовой дозе, то есть, по сути, «не содержит натрия».

Дети

Применение мидазолама требует особой осторожности у детей.

У детей с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями доза должна быть снижена, необходим постоянный контроль жизненно важных функций.

У новорожденных период полувыведения мидазолама может удлиняться.

Особая осторожность нужна при проведении седации у недоношенных новорожденных (рожденных на сроке беременности менее 36 недель) из-за опасности апноэ. Следует избегать быстрого введения препарата у этой группы пациентов.

Недоношенные и доношенные новорожденные

Из-за повышенного риска развития апноэ, рекомендуется проявлять особую осторожность при применении у неинтубированных недоношенных или доношенных новорожденных. В этих случаях необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом. Быстрое введение препарата не рекомендуется. Вследствие незрелости метаболических функций новорожденные подвержены угнетению дыхания. У детей с сердечно-сосудистыми заболеваниями с целью профилактики нарушений дыхания препарат следует вводить медленно.

Дети в возрасте до 6 месяцев

Не рекомендуется применение препарата для достижения седативного эффекта и премедикации у детей младше 6 месяцев.

Дети в возрасте до 6 месяцев особенно восприимчивы к обструкции дыхательных путей и гиповентиляции, поэтому увеличение дозы осуществляют малыми шагами. Кроме того, необходим тщательный мониторинг частоты дыхания и насыщения крови кислородом (см. также пункт «Недоношенные и доношенные новорожденные»).

Мидазолам оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работу с механизмами, так как может вызывать седацию, амнезию, снижение концентрации внимания, нарушение мышечных функций. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами и механизмами до полного прекращения эффекта препарата. Возобновление подобной деятельности должно происходить с разрешения лечащего врача.

По 1 мл и 3 мл в ампулы с надрезами (насечками) и точками или кольцами излома из бесцветного стекла первого гидролитического класса. На каждую ампулу наклеивают этикетку самоклеящуюся.

По 5 ампул помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной или гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги.

По 1, 2 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

Относится к препаратам, подлежащим предметно-количественному учету.

При температуре не выше 25 °C в оригинальной упаковке (пачке или коробке (или ящике) из картона) для защиты от света.

Условия хранения после разведения лекарственного препарата см. в разделе 6.3.

3 года.

Приготовленный раствор

С микробиологической точки зрения приготовленный раствор должен быть использован немедленно. Если препарат не используется сразу, то время и условия хранения приготовленного раствора являются ответственностью пользователя. Время хранения не должно превышать 24-х часов при температуре от 2 до 8 °C и только в том случае, если приготовление раствора производилось в контролируемых и валидируемых асептических условиях.