Мидазолам (Midazolam)

• 9.15 Снотворные средства
• 9.5 Средства для наркоза

Центральная нервная система. Мидазолам является бензодиазепином короткого действия, относится к группе имидобензодиазепинов. Стимулирует бензодиазепиновые рецепторы, аллостерически связанные с ГАМКА-рецепторами в мембранах ЦНС. При стимуляции бензодиазепиновых рецепторов повышается чувствительность ГАМКА-рецепторов к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) — основному тормозному медиатору. При возбуждении ГАМКА-рецепторов открываются Cl⁻-каналы; ионы хлора входят в нервные клетки, что ведёт к гиперполяризации клеточной мембраны. Бензодиазепины увеличивают частоту открытия Cl⁻-каналов, тем самым усиливая процессы торможения в ЦНС. Фармакологические эффекты включают: анксиолитический (устранение тревоги, страха, напряжения), седативный, снотворный, миорелаксирующий, противосудорожный и амнестический. Дыхательная система. Мидазолам угнетает дыхательный центр. При высоких дозах или быстром введении возможны тяжёлые респираторные нежелательные реакции: угнетение дыхания вплоть до апноэ и остановки дыхания. Особый риск — у пациентов с фоновой дыхательной недостаточностью, у детей до 6 месяцев и у новорождённых. Сердечно-сосудистая система. Возможны снижение артериального давления и вазодилатация. При быстром введении в высоких дозах — брадикардия, тахикардия, вазовагальный криз, в редких случаях — остановка сердца. Риск жизнеугрожающих реакций повышен у пациентов старше 60 лет и у лиц с сердечной или дыхательной недостаточностью. Влияние на память. Мидазолам вызывает антероградную амнезию, продолжительность которой прямо пропорциональна введённой дозе. Амнестическое действие развивается примерно на 6 часов при высоких дозах; используется как преднамеренный эффект при премедикации. Время действия. Фармакологическое действие характеризуется короткой продолжительностью вследствие быстрой деградации мидазолама. Начало седативного эффекта: при в/м введении — через 15 минут, при в/в введении — через 1,5–5 минут. Время выхода из общей анестезии — в среднем 2 часа.

Всасывание. При внутримышечном введении абсорбция мидазолама из мышечной ткани проходит быстро и полностью. Максимальная концентрация в плазме достигается в течение 30 минут. Абсолютная биодоступность после в/м инъекции — более 90%.

Распределение. Фармакокинетический профиль линеен. При внутривенном введении распределение носит двухфазный характер. Равновесный объём распределения — 0,7–1,2 л/кг. Связь с белками плазмы (преимущественно с альбумином) — 96–98%. Мидазолам проникает через гистогематические барьеры, в том числе через гематоэнцефалический и плацентарный барьеры, а также в грудное молоко. Небольшие концентрации обнаруживаются в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация. Мидазолам почти полностью подвергается биотрансформации и выводится преимущественно в виде метаболитов. Гидроксилируется изоферментом CYP3A4 до α-гидроксимидазолама (основной метаболит в плазме и моче). Плазменная концентрация α-гидроксимидазолама достигает 12% от исходного вещества; его фармакологическая активность составляет около 10% от активности мидазолама.

Элиминация. У здоровых добровольцев T₁/₂ мидазолама составляет 1,5–2,5 часа. Плазменный клиренс — 300–500 мл/мин. Выводится преимущественно почками (60–80% от введённой дозы), главным образом в виде глюкуронида α-гидроксимидазолама. Менее 1% выводится в неизменённом виде с мочой. T₁/₂ α-гидроксимидазолама — менее 1 часа.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста (старше 60 лет). T₁/₂ может быть увеличен до четырёх раз.

Пациенты с почечной недостаточностью. T₁/₂ при хронической почечной недостаточности сопоставим с таковым у здоровых добровольцев. После длительной инфузии в отделении интенсивной терапии у пациентов с ХПН (клиренс креатинина <10 мл/мин) средняя продолжительность седативного эффекта значительно выше — вероятно, вследствие накопления глюкуронида α-гидроксимидазолама.

Пациенты с нарушением функции печени. При циррозе печени T₁/₂ мидазолама удлиняется, клиренс снижается по сравнению с показателями у здоровых добровольцев.

Пациенты с сердечной недостаточностью. T₁/₂ увеличивается по сравнению со здоровыми добровольцами.

Тяжелобольные пациенты и пациенты в интенсивной терапии. T₁/₂ может увеличиваться до шести раз. К факторам риска относят пожилой возраст, патологию органов брюшной полости, сепсис и сниженную функцию почек.

Пациенты с ожирением. Клиренс замедлен; T₁/₂ составляет около 8,4 часа.

Дети. После в/в введения детям 3–10 лет T₁/₂ короче, чем у взрослых (1–1,5 часа), что обусловлено более интенсивным метаболизмом. У новорождённых T₁/₂ увеличен — в среднем 6–12 часов; клиренс препарата замедлен.

• Седация с сохранением сознания перед диагностическими или лечебными процедурами, производимыми под местной анестезией или без неё, а также во время их проведения (Раствор для в/в и в/м введения [1])
• Премедикация перед вводным наркозом (Раствор для в/в и в/м введения [1])
• Вводный наркоз (Раствор для в/в введения [1])
• Седативный компонент при комбинированной анестезии (Раствор для в/в введения [1])
• Длительная седация в интенсивной терапии (Раствор для в/в введения [1])

• Гиперчувствительность к мидазоламу, другим бензодиазепинам или любому из вспомогательных веществ.
• Острая дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром.
• Шок, кома, острая алкогольная или наркотическая интоксикация с угнетением жизненно важных функций.
• Закрытоугольная глаукома.
• Период родов.

Особую осторожность следует соблюдать при назначении мидазолама:

• пациентам старше 60 лет;
• детям до 6 месяцев (особенно новорождённым и недоношенным);
• пациентам с тяжёлым общим состоянием;
• пациентам с хроническими заболеваниями (хроническая дыхательная недостаточность, хроническая почечная, печёночная или сердечная недостаточность);
• пациентам с ожирением;
• пациентам с миастенией (в связи с миорелаксирующими свойствами);
• пациентам с алкоголизмом или наркоманией (в том числе в анамнезе);
• пациентам с органическими поражениями головного мозга.

Беременность. Данных для оценки безопасности мидазолама при беременности недостаточно. Применение бензодиазепинов возможно только в случае отсутствия других альтернативных способов лечения. Назначение мидазолама в последнем триместре беременности или в больших дозах в ходе первого периода родов приводит к нарушениям сердечного ритма у плода, гипотонии, нарушению сосания, гипотермии и умеренному угнетению дыхания у новорождённого. У детей, матери которых на поздних сроках беременности длительно получали бензодиазепины, может сформироваться физическая зависимость с определённым риском синдрома «отмены» в постнатальном периоде. Применение в период родов противопоказано (см. раздел 14).

Лактация. Мидазолам в малых количествах проникает в грудное молоко. Кормящим матерям следует прерывать грудное вскармливание в течение 24 часов после применения мидазолама.

Фертильность. Специальные данные о влиянии на фертильность в источнике не приведены; см. раздел 16.

В анализируемом источнике (ОХЛП) специальные сведения о влиянии мидазолама на фертильность у человека отсутствуют. Раздел 4.6 ОХЛП содержит информацию только о применении при беременности и лактации.

Мидазолам должны применять только специалисты, обученные методикам его введения и способные оказать реанимационную помощь в случае угрожающих жизни нежелательных реакций (угнетение дыхания, апноэ, остановка сердца).

Способ введения: внутривенно (в/в) или внутримышечно (в/м). Внутримышечная инъекция у детей болезненна.

Доношенным и недоношенным новорождённым, детям до 6 месяцев, а также детям с массой тела менее 15 кг не рекомендуется введение растворов с концентрацией более 1 мг/мл; более концентрированные растворы необходимо разводить до 1 мг/мл.

Дозу подбирают индивидуально — до достижения необходимого седативного эффекта с учётом клинической потребности, физического состояния, возраста и сопутствующей терапии.

Взрослые до 60 лет

Пациенты старше 60 лет, тяжелобольные и пациенты высокого риска

Пациенты с нарушением функции почек. При однократном в/в введении у пациентов с КК <10 мл/мин фармакокинетика сопоставима с таковой у здоровых. После длительной инфузии в ОИТ возможна кумуляция α-гидроксимидазолама. Данные при тяжёлой почечной недостаточности (КК <30 мл/мин) отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции печени. Клиренс снижается; требуется снижение дозы и контроль жизненно важных функций.

Дети

Вводный наркоз и седативный компонент комбинированной анестезии у детей не применяются.

Приготовление раствора перед введением. Раствор мидазолама 5 мг/мл можно разводить 0,9% раствором хлорида натрия, 5% и 10% раствором декстрозы (глюкозы), раствором Рингера и раствором Хартмана в соотношении 15 мг мидазолама на 100–1000 мл инфузионного раствора. Нельзя смешивать с 6% раствором декстрана (50 000–70 000 Da в декстрозе) и щелочными растворами (образует осадок с бикарбонатом натрия). Использовать немедленно после приготовления; допускается хранение не более 24 часов при 2–8 °С при соблюдении асептических условий.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции генерализованной гиперчувствительности (кожные, сердечно-сосудистые, бронхоспазм) — Частота неизвестна [1]

Ангионевротический отёк — Частота неизвестна [1]

Анафилактический шок — Частота неизвестна [1]

Психические нарушения

Спутанность сознания — Частота неизвестна [1]

Эйфория — Частота неизвестна [1]

Галлюцинации — Частота неизвестна [1]

Бред — Частота неизвестна [1]

Парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (включая тонико-клонические судороги, тремор), гиперактивность, враждебность, гнев и агрессивность, пароксизмы возбуждения (особенно у детей и пациентов старческого возраста) — Частота неизвестна [1]

Зависимость — Частота неизвестна [1]

Синдром отмены — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны нервной системы

Послеоперационная сонливость и длительный седативный эффект — Частота неизвестна [1]

Снижение концентрации внимания — Частота неизвестна [1]

Головная боль — Частота неизвестна [1]

Головокружение — Частота неизвестна [1]

Атаксия — Частота неизвестна [1]

Антероградная амнезия (продолжительность зависит от дозы; может продолжаться после завершения процедуры) — Частота неизвестна [1]

Ретроградная амнезия — Частота неизвестна [1]

Тревожность, сонливость и бред при выходе из наркоза — Частота неизвестна [1]

Атетоидные движения — Частота неизвестна [1]

Нарушения сна — Частота неизвестна [1]

Дисфония, нечёткая речь — Частота неизвестна [1]

Парестезии — Частота неизвестна [1]

Судороги (у недоношенных детей и новорождённых) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушение и ухудшение остроты зрения, двоение — Частота неизвестна [1]

Нистагм — Частота неизвестна [1]

Миоз — Частота неизвестна [1]

Периодические подёргивания век — Частота неизвестна [1]

Нарушение рефракции — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Заложенность в ушах — Частота неизвестна [1]

Потеря равновесия — Частота неизвестна [1]

Повышенный риск падений и переломов (особенно у пожилых и принимающих сопутствующие седативные препараты или алкоголь) — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сердца

Остановка сердца — Частота неизвестна [1]

Брадикардия — Частота неизвестна [1]

Тахикардия — Частота неизвестна [1]

Бигеминия — Частота неизвестна [1]

Преждевременное сокращение желудочков — Частота неизвестна [1]

Вазовагальный криз — Частота неизвестна [1]

Ритм атриовентрикулярного соединения — Частота неизвестна [1]

Риск развития синдрома Коуниса — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны сосудов

Снижение артериального давления — Частота неизвестна [1]

Вазодилатация — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Угнетение дыхания — Частота неизвестна [1]

Апноэ — Частота неизвестна [1]

Остановка дыхания — Частота неизвестна [1]

Диспноэ — Частота неизвестна [1]

Ларингоспазм — Частота неизвестна [1]

Икота — Частота неизвестна [1]

Бронхоспазм — Частота неизвестна [1]

Гипервентиляция — Частота неизвестна [1]

Свистящее дыхание — Частота неизвестна [1]

Поверхностное дыхание — Частота неизвестна [1]

Обструкция дыхательных путей — Частота неизвестна [1]

Тахипноэ — Частота неизвестна [1]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Частота неизвестна [1]

Рвота — Частота неизвестна [1]

Запор — Частота неизвестна [1]

Сухость во рту — Частота неизвестна [1]

Кислый привкус во рту — Частота неизвестна [1]

Слюнотечение — Частота неизвестна [1]

Отрыжка — Частота неизвестна [1]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Частота неизвестна [1]

Крапивница — Частота неизвестна [1]

Зуд — Частота неизвестна [1]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Эритема и боли в месте инъекции — Частота неизвестна [1]

Тромбофлебит — Частота неизвестна [1]

Тромбоз — Частота неизвестна [1]

Повышенная чувствительность (местная) — Частота неизвестна [1]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

Симптомы. Головокружение, атаксия, дизартрия, нистагм. Передозировка редко приводит к жизнеугрожающим состояниям, однако могут возникать арефлексия, одышка, мышечная гипотония, угнетение сердечно-сосудистой и дыхательной деятельности, кома. Симптомы обычно длятся несколько часов, но могут быть более продолжительными (особенно у пожилых, у которых они могут носить циклический характер). У пациентов с сопутствующими заболеваниями дыхательной системы респираторные нарушения протекают в более тяжёлой форме. Производные бензодиазепина могут усиливать действие других средств, угнетающих ЦНС, в том числе алкоголя.

Лечение. Искусственная вентиляция лёгких, мероприятия, направленные на поддержание деятельности сердечно-сосудистой системы. В случае тяжёлой интоксикации с комой или угнетением дыхания назначают антагонист бензодиазепиновых рецепторов — флумазенил. Следует применять с осторожностью при смешанной передозировке у пациентов с эпилепсией, получавших бензодиазепины; с особой осторожностью — у пациентов, ранее получавших средства, снижающие порог судорожной готовности (например, трициклические антидепрессанты), или у пациентов с отклонениями на ЭКГ (расширение комплекса QRS, удлинение интервала QT). Подробные сведения — в инструкции по применению флумазенила.

Метаболизм мидазолама опосредован главным образом изоферментом CYP3A4. Ингибиторы и индукторы CYP3A4 способны соответственно повышать или снижать плазменную концентрацию мидазолама. Фармакодинамические взаимодействия обусловлены суммацией угнетающего влияния на ЦНС.

Ингибиторы CYP3A4: противогрибковые средства из группы азолов

Кетоконазол увеличивает плазменную концентрацию в/в мидазолама в 5 раз, T₁/₂ — примерно в 3 раза. Совместное применение требует условий ОИТ с тщательным мониторингом; необходим индивидуальный подбор дозы. Итраконазол и флуконазол увеличивают концентрацию в 2–3 раза (T₁/₂ — в 2,4 и 1,5 раза соответственно); при болюсном введении для краткосрочной седации коррекция дозы обычно не требуется, при высоких дозах — необходима. Позаконазол 200 мг/сут повышает AUC мидазолама при в/в введении на 83%; более высокие дозы позаконазола (200 мг × 2 р/сут и 400 мг × 2 р/сут) увеличивают Cmax и AUC мидазолама в 1,3–1,6 и 4,6–6,2 раза соответственно. Вориконазол увеличивает концентрацию и T₁/₂ мидазолама в 3 раза.

Ингибиторы CYP3A4: макролидные антибиотики

Эритромицин увеличивает плазменную концентрацию в/в мидазолама в 1,6–2 раза и T₁/₂ — в 1,5–1,8 раза; рекомендуется коррекция дозы, особенно при высоких дозах. Кларитромицин увеличивает концентрацию в/в мидазолама в 2,5 раза и T₁/₂ — в 1,5–2 раза.

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Лопинавир/ритонавир увеличивают плазменную концентрацию в/в мидазолама в 5,4 раза; парентеральное применение требует условий госпитализации с мониторингом. Саквинавир усиливает субъективный эффект мидазолама; при болюсных в/в дозах коррекция не обязательна, при длительной инфузии рекомендуется снижение начальной дозы на 50%.

Блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов

Циметидин повышает равновесные концентрации мидазолама на 26%; ранитидин — не влияет. Клинически значимого эффекта на фармакокинетику и фармакодинамику не выявлено; коррекция дозы не требуется.

Блокаторы медленных кальциевых каналов

Дилтиазем (однократный приём) увеличивает плазменную концентрацию в/в мидазолама примерно на 25% и T₁/₂ — на 43%. Нитрендипин не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику и фармакодинамику мидазолама.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы — аторвастатин

Аторвастатин увеличивает концентрацию в/в мидазолама в 1,4 раза.

Индукторы CYP3A4: рифампицин

После приёма рифампицина в течение 7 сут в дозе 600 мг/сут концентрация в/в мидазолама снижается примерно на 60%; T₁/₂ уменьшается на 5–60%. Может потребоваться увеличение дозы мидазолама.

Индукторы CYP3A4: растительные препараты — зверобой обыкновенный

Зверобой обыкновенный снижает концентрацию в/в мидазолама приблизительно на 20–40%, T₁/₂ — на 15–17%. Следует избегать одновременного применения.

Индукторы CYP3A4: растительные препараты — экстракт корня эхинацеи пурпурной

Экстракт корня эхинацеи пурпурной снижает концентрацию в/в мидазолама на 20%, T₁/₂ — примерно на 42%.

Опиоиды и опиаты

Совместное применение мидазолама с опиатами и опиоидами (анальгетики, противокашлевые средства, средства заместительной терапии) усиливает седативный и снотворный эффекты; возможны тяжёлая седация, клинически значимое угнетение дыхания вплоть до комы и смерти. Требуется адекватный мониторинг жизненно важных функций.

Барбитураты

Барбитураты усиливают угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом, что может привести к усилению седативного и снотворного эффектов, тяжёлой седации и угнетению дыхания. Требуется мониторинг жизненно важных функций.

Пропофол

Пропофол усиливает угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом; возможны усиление седации и угнетение дыхания.

Кетамин

Кетамин усиливает угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом.

Антипсихотические средства

Нейролептики (антипсихотические средства) усиливают седативный и снотворный эффекты при совместном применении с мидазоламом; риск тяжёлой седации и угнетения дыхания.

Антидепрессанты с седативным действием

Антидепрессанты с седативным действием усиливают угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом.

Антигистаминные средства

Антигистаминные средства усиливают угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом.

Гипотензивные средства центрального действия

Гипотензивные средства центрального действия усиливают угнетение ЦНС при совместном применении с мидазоламом.

Ингаляционные анестетики

Мидазолам уменьшает минимальную альвеолярную концентрацию ингаляционных анестетиков.

Местные анестетики при регионарной анестезии — лидокаин, бупивакаин

Спинальная анестезия может усиливать седативный эффект в/в мидазолама; необходимо снижение дозы. Одновременное применение лидокаина или бупивакаина (в/м) также требует снижения дозы в/в мидазолама.

Антихолинэстеразные средства — физостигмин

Физостигмин (ингибитор ацетилхолинэстеразы) может уменьшить снотворный эффект мидазолама.

Вальпроевая кислота

Вследствие высокой концентрации в сыворотке крови вальпроевая кислота может вытеснять мидазолам из связи с альбумином, усиливая его клинический эффект и угнетение ЦНС; требует осторожности при экстренной седации.

Препараты, удлиняющие интервал QT

У ряда пациентов при применении мидазолама зарегистрированы нарушения ритма сердца (бигеминия, преждевременное сокращение желудочков, ритм АВ-соединения); при передозировке рекомендуется с особой осторожностью применять флумазенил у пациентов с удлинением интервала QT на ЭКГ. При одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT, необходим ЭКГ-мониторинг.

Применение только специалистами. Мидазолам должны применять только специалисты, обученные методикам его введения, а также способные оказать реанимационную помощь. При применении были зарегистрированы тяжёлые нежелательные реакции, в том числе угнетение дыхания, апноэ, остановка дыхания, остановка сердца. Вероятность таких угрожающих жизни состояний выше при высокой скорости введения или высокой дозе препарата.

Привыкание. Отмечено некоторое снижение эффективности при длительном введении для седации в ОИТ.

Зависимость. Применение мидазолама даже в терапевтических дозах, особенно длительное, может приводить к формированию физической зависимости. Риск возрастает с увеличением дозы и длительности применения, а также у пациентов с алкоголизмом или наркотической зависимостью в анамнезе.

Синдром «отмены». Внезапная отмена после длительного применения может сопровождаться синдромом «отмены»: головная боль, мышечная боль, беспокойство, напряжение, ажитация, спутанность сознания, раздражительность, «рикошетная» бессонница, перепады настроения, галлюцинации и судороги. Рекомендуется постепенное снижение дозы.

Амнезия. Мидазолам может вызывать антероградную амнезию, продолжительность которой прямо пропорциональна введённой дозе. Для амбулаторных пациентов, выписывающихся после операции, длительная амнезия может доставить неудобство; после парентерального введения пациент должен быть выписан только в сопровождении медицинского персонала или близких.

Парадоксальные реакции. При применении мидазолама зарегистрированы парадоксальные реакции: ажитация, непроизвольные движения (в том числе тонико-клонические судороги и мышечный тремор), гиперактивность, враждебность, агрессивность, пароксизмальная тревога. Наибольшая частота наблюдается у детей и пожилых людей, а также при высоких дозах или быстром введении.

Изменение терапевтической эффективности. У пациентов, принимающих индукторы или ингибиторы CYP3A4, терапевтическая эффективность мидазолама может существенно изменяться; может возникнуть необходимость коррекции дозы.

Одновременное употребление алкоголя и/или средств, угнетающих ЦНС. В период лечения нельзя принимать этанол, особенно в первые 6 часов. Следует избегать одновременного применения с алкоголем или средствами, угнетающими ЦНС (см. разделы 22, 23).

Алкоголизм или наркомания. У пациентов с алкоголизмом или наркоманией в анамнезе следует избегать применения мидазолама и других производных бензодиазепина.

Применение у детей. Требует особой осторожности. У детей с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями доза должна быть снижена, необходим постоянный контроль жизненно важных функций. У новорождённых период полувыведения мидазолама может удлиняться. Особая осторожность необходима при седации недоношенных новорождённых (гестационный возраст <36 недель) из-за опасности апноэ; следует избегать быстрого введения. Детям до 6 месяцев не рекомендуется применение для процедурной седации и премедикации.

Мидазолам оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, так как может вызывать седацию, амнезию, снижение концентрации внимания, нарушение мышечных функций. Не следует управлять транспортными средствами или работать с машинами и механизмами до полного прекращения эффекта препарата. Возобновление подобной деятельности допускается только с разрешения лечащего врача.