Гонадотропин менопаузный (Menopausal Gonadotropin)

Действующее вещество: менотропины*.

Каждая ампула содержит гонадотропин менопаузный (менотропины) 75 МЕ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) и 75 МЕ лютеинизирующего гормона (ЛГ).

* получено из мочи женщин в период постменопаузы.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий

Перечень вспомогательных веществ

Лактозы моногидрат

Натрия гидроксида 1М раствор

или хлористоводородной кислоты 1М раствор.

Лиофилизированная масса белого или белого с кремоватым оттенком цвета.

Действующим веществом препарата является чМГ высокой степени очистки, получаемый из мочи женщин в период постменопаузы. Препарат содержит ФСГ и ЛГ.

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у женщин являются яичники. чМГ стимулирует гаметогенез и синтез половых гормонов.

ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул.

Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связано с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение препарата по динамике изменения концентрации эстрадиола. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз препарата для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены.

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у мужчин являются яички. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией чХГ.

Фармакокинетика менотропинов после внутримышечного или подкожного введения значительно варьирует.

Был установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав менотропинов. Кривые зависимости концентрации ЛГ от времени указывают на увеличение концентрации ЛГ после введения менотропинов, однако для фармакокинетического анализа полученных данных недостаточно.

Абсорбция и распределение

Максимальная концентрация (Сmах) ФСГ, определяемая в плазме крови у здоровых женщин- добровольцев после десенсибилизации гипофиза, при п/к или в/м введении менотропинов в дозе 150 МЕ в течение 7 дней составляет 8,9 ± 3,5 МЕ/л и 8,4 ± 3,2 МЕ/л, соответственно. Площадь под фармакокинетической кривой "концентрация-время" (AUCt) составляет 180 ± 77 ч*МЕ/л и 166 ± 67 ч*МЕ/л для п/к и в/м введения, соответственно. Сmах ФСГ в плазме крови после повторного п/к или в/м введения (Tmax) достигается в течение 7 ч.

Элиминация

Менотропины преимущественно экскретируются почками.

Период полувыведения при повторном п/к введении составляет 30 ± 11 ч, при повторном в/м введении - 27 ± 9 ч.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Изучение фармакокинетических свойств менотропинов у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось.

Печеночная недостаточность

Изучение фармакокинетических свойств менотропинов у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось.

Препарат Гонадотропин менопаузный показан к применению у взрослых пациентов в возрасте от 18 лет.

У женщин

• ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) при неэффективности терапии кломифеном);
• контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ).

У мужчин

• стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии, обусловленными первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в сочетании с препаратами человеческого хорионического гонадотропина (чХГ)).

Общие

• гиперчувствительность к менотропинам или к любому из вспомогательных веществ;
• опухоли гипофиза или гипоталамуса.

У женщин

• рак яичников, матки или молочной железы;
• беременность или период грудного вскармливания;
• вагинальное кровотечение неясной этиологии;
• наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ;
• первичная недостаточность функции яичников;
• аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью;
• фибромиома матки, несовместимая с беременностью;
• структурные нарушения половых органов, при которых наступление беременности невозможно, например, непроходимость маточных труб (если не требуется стимуляция суперовуляции в циклах ЭКО), дисгенезия яичников, отсутствие матки или преждевременная менопауза.

У мужчин

• опухоль яичек;
• рак предстательной железы.

Беременность

Менотропины противопоказаны к применению при беременности.

Лактация

Менотропины противопоказаны к применению в период грудного вскармливания.

Лечение препаратом Гонадотропин менопаузный следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия.

Режим дозирования

Доза препарата, описанная ниже, является одинаковой как для подкожного (п/к), так и для внутримышечного (в/м) способа введения. Установлено, что яичники неодинаково реагируют на введение гонадотропинов. По этой причине невозможно разработать универсальную схему дозирования. Доза должна подбираться индивидуально в зависимости от реакции яичников. Препарат Гонадотропин менопаузный применяют в виде монотерапии или в комбинации с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии зависят от применяемой схемы лечения.

У женщин

Ановуляция (включая СПКЯ)

Целью лечения препаратом Гонадотропин менопаузный является развитие зрелого фолликула, из которого после введения препаратов чХГ выйдет ооцит и образуется желтое тело.

Лечение препаратом Гонадотропин менопаузный начинают в первые 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза препарата Гонадотропин менопаузный составляет 75­150 МЕ в день, в данной дозе препарат следует вводить в течение не менее 7 дней. Дальнейшую дозу препарата подбирают индивидуально после мониторинга ответа яичников на проводимую терапию (на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ) яичников в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови). Коррекция дозы осуществляется не чаще 1 раза в неделю. Рекомендуемая повышающая доза препарата составляет 37,5 МЕ за одно введение, каждое повышение дозы не должно превышать 75 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ. Если терапевтический ответ не достигнут в течение 3 недель, следует прекратить лечение и начать новый цикл с более высокой начальной дозы.

При достижении адекватного ответа яичников прекращают применение препарата Гонадотропин менопаузный. На следующий день после последней инъекции препарата Гонадотропин менопаузный однократно вводят 5000-10000 МЕ чХГ для индукции овуляции. Пациентке рекомендуется иметь половые контакты в день введения чХГ и на следующий день после введения. В качестве альтернативного метода возможно проведение внутриматочной инсеминации (ВМИ). При чрезмерной реакции яичников на введение препарата Гонадотропин менопаузный курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ. Пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов до наступления менструации.

Курс лечения повторяют с применением препарата в более низкой начальной дозе, чем в предыдущем цикле.

Контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении ВРТ

Согласно протоколу с применением агонистов ГнРГ в соответствии с принципом обратной связи, терапию препаратом Гонадотропин менопаузный следует начинать примерно через 2 недели после начала введения агонистов ГнРГ. В протоколе стимуляции овуляции с применением антагонистов ГнРГ введение препарата Гонадотропин менопаузный следует начинать на 2 или 3 день менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза препарата Гонадотропин менопаузный составляет 150-255 МЕ в день, вводится в течение не менее первых 5 дней лечения. Дальнейшую дозу препарата подбирают индивидуально после мониторинга ответа яичников на проводимую терапию (на основании результатов УЗИ яичников в сочетании с определением концентрации эстрадиола в плазме крови). Рекомендуемая повышающая доза не должна превышать 150 МЕ за одно введение. Максимальная суточная доза препарата Гонадотропин менопаузный не должна превышать 450 ME, а общая продолжительность терапии не должна превышать 20 дней.

При достижении достаточного количества фолликулов необходимого размера после последней инъекции препарата Гонадотропин менопаузный однократно вводят чХГ в дозе 5000-10000 МЕ для индукции окончательного созревания фолликулов и подготовки к выходу ооцитов. Пациентка должна находиться под постоянным наблюдением в течение не менее 2 недель после введения чХГ. При чрезмерной реакции яичников на введение препарата Гонадотропин менопаузный курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ. Пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздерживаться от половых контактов до наступления менструации.

У мужчин

У мужчин для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме назначают препараты чХГ в дозе 1000-2000 МЕ 2 или 3 раза в неделю, после чего вводят препарат Гонадотропин менопаузный в дозе 75-150 МЕ 2 или 3 раза в неделю. Лечение по этой схеме следует продолжать не менее 3 или 4 месяцев до улучшения сперматогенеза.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной и/или почечной недостаточностью

Клинические исследования у пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью не проводились.

Дети

Показания к применению препарата Гонадотропин менопаузный у детей и подростков в возрасте от 0 до 18 лет отсутствуют.

Способ применения

Препарат Гонадотропин менопаузный вводится в/м или п/к.

Во избежание возникновения гематом в месте введения препарата рекомендуется периодическая смена мест инъекций.

Инструкции по приготовлению раствора перед применением

Раствор для в/м и п/к введения готовят непосредственно перед введением, используя растворитель (0,9 % раствор натрия хлорида). Приготовленный раствор используют немедленно.

Содержимое ампулы предназначено для однократного применения.

Следует избегать встряхивания. В случае помутнения или наличия частиц в растворе его использовать нельзя!

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми НР, выявленными при применении менотропинов в клинических исследованиях с частотой до 5 %, были СГЯ, боль в животе, головная боль, вздутие живота и боль в месте инъекции.

Табличное резюме нежелательных реакций

Основные НР, выявленные в клинических исследованиях у женщин и в ходе пострегистрационного применения, приведены ниже в таблице. НР, выявленные при пострегистрационном применении, указаны с частотой "частота неизвестна". Частота НР:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

^а Наиболее часто сообщалось о развитии боли в месте введения.

^б Отмечались редкие случаи местных или генерализованных аллергических реакций, в т. ч. случаи анафилактических реакций, сопровождавшихся соответствующими симптомами.

^в Скелетно-мышечные боли включают в себя артралгию, боль в спине, боль в шее, боль в конечностях.

^г В клинических исследованиях отмечались связанные с развитием СГЯ нарушения со стороны желудочно-­кишечного тракта, такие как вздутие и дискомфорт в животе, тошнота, рвота и диарея. В случаях тяжелого СГЯ в качестве редких осложнений сообщалось о развитии асцита и скопления жидкости в полости таза, плеврального выпота, диспноэ, олигурии, тромбоэмболических осложнений и перекрута яичника.

^д Тазовая боль включает в себя боль в области яичников и придатков матки.

^е Нарушения со стороны молочных желез включают в себя боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети "Интернет": https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Симптомы

Случаи передозировки при применении менотропинов неизвестны, однако в таких ситуациях следует ожидать развитие СГЯ.

Лечение

Симптоматическое лечение.

Исследование лекарственных взаимодействий менотропинов не проводилось.

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов, несмотря на отсутствие клинических данных о совместном применении этих препаратов. При применении агонистов ГнРГ для десенсибилизации гипофиза может потребоваться увеличение дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце.

Менотропины обладают выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении препарата могут развиваться нежелательные реакции (НР) от легкой до тяжелой степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия.

Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед назначением менотропинов и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Реакция на назначение менотропинов у разных пациентов вариабельна, у некоторых пациентов наблюдается слабый ответ на применение менотропинов. Необходимо применять препарат в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения.

Первая инъекция препарата должна выполняться под непосредственным наблюдением врача.

Перед началом применения менотропинов рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия у пары, а также установить возможные противопоказания к беременности. Перед началом лечения необходимо провести обследование пациентов на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение.

Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции. При соблюдении режима дозирования и способа введения препарата в сочетании с мониторингом проводимой терапии возможно минимизировать риск возникновения подобных реакций. Оценка развития и созревания фолликула должна проводиться врачом, имеющим соответствующий опыт.

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ)

СГЯ - синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает в себя значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости.

В случаях СГЯ возможны следующие симптомы: боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, диспноэ, олигурия и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, плеврального выпота, гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений.

Риск развития гиперстимуляции повышается, если содержание эстрогена в моче превышает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч, или если содержание 17-бета-эстрадиола в плазме превышает 3000 пмоль/л (800 пг/мл), или если наблюдается резкое повышение значений, повышается риск развития гиперстимуляции. В таком случае применение менотропинов следует немедленно прекратить и отменить введение чХГ. При ультразвуковом обследовании будет выявлено чрезмерное развитие фолликулов и непреднамеренная гиперстимуляция.

Случаи развития тяжелого СГЯ могут быть жизнеугрожающими и проявляться выраженным увеличением яичников (вплоть до апоплексии), острой болью в животе, асцитом, очень часто гидротораксом и в редких случаях тромбоэмболическими осложнениями. Другими симптомами СГЯ являются вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, диспноэ, олигурия и желудочно-кишечные нарушения, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, гемоперитонеума, плеврального выпота и острого респираторного дистресс-синдрома.

Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным ятрогенным осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками, по крайней мере, в течение не менее 2-х недель после введения чХГ.

Соблюдение режима дозирования менотропинов, способа введения и тщательный контроль терапии может свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении контролируемой гиперстимуляции яичников риск развития СГЯ выше, ввиду значительного повышения содержания эстрогена и развития множественных фолликулов. При проведении ВРТ аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ.

СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7-10 дней после окончания лечения. Обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации.

При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию.

Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ.

Многоплодная беременность

При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов.

При применении гонадотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии. Отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию.

В случае проведения ВРТ вероятность возникновения многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки.

Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения бесплодия.

Осложнения беременности

Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровой женщины.

Эктопическая беременность

У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ЭКО составляет от 2 до 5 % по сравнению с 1 до 1,5 % в общей популяции.

Новообразования органов репродуктивной системы

Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, неоднократно получавших препараты для лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием.

Врожденные пороки развития

Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью.

Тромбоэмболические осложнения

Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, такими как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза их применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений.

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу (ампула препарата, растворенного в 1 мл растворителя), то есть, по сути, "не содержит натрия".

Исследования влияния менотропинов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Маловероятно, что менотропины оказывают отрицательное воздействие на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ препарата (Гонадотропин менопаузный) в ампулы вместимостью 2 мл из нейтрального стекла или из стекла первого гидролитического класса.

На ампулы наклеивают этикетки из бумаги для печати типографской, или писчей, или самоклеящейся, или надписи на ампулах наносят краской для глубокой печати для стеклянных изделий, или краской для флексографической или глубокой печати на стекле или аналогичной.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 5 или 10 ампул с препаратом вместе с листком-вкладышем и скарификатором ампульным помещают в пачку из картона с гофрированным вкладышем из бумаги.

По 5 ампул с препаратом в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной (ПВХ). По 1 или 2 контурные ячейковые упаковки с препаратом вместе с листком-вкладышем и скарификатором ампульным помещают в пачку из картона.

Хранить при температуре от 2 °С до 8 °С в защищенном от света месте.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в установленном порядке.

3 года.