Менотропины (Menotropina)

Механизм действия. Действующим веществом является менотропин (человеческий менопаузальный гонадотропин, чМГ) высокой степени очистки, получаемый из мочи женщин в период постменопаузы [1,2]. Препарат обладает биологической активностью ФСГ и ЛГ. Соотношение биологической активности ФСГ и ЛГ составляет 1:1 [1] (примерно 1:1 [2]). Согласно источнику [1] препарат содержит чХГ — естественный гормон, присутствующий в моче женщин постменопаузального периода и вносящий основной вклад в активность ЛГ; согласно источнику [2] данное соотношение достигается за счет добавления чХГ высокой степени очистки, который получают из мочи беременных женщин.

Органами-мишенями для гормонального эффекта чМГ у женщин являются яичники, у мужчин — яички [1,2]. чМГ стимулирует гаметогенез и синтез половых гормонов [1,2]. Действие у женщин. В яичниках ФСГ индуцирует рост и развитие фолликулов [1]; ФСГ является ключевым фактором роста и развития фолликулов на стадии раннего фолликулогенеза [2]. ФСГ увеличивает секрецию эстрадиола в гранулезных клетках путем ароматизации андрогенов, которые образуются в тека-клетках под воздействием ЛГ [1]. ЛГ играет важную роль в продукции половых гормонов яичниками и вовлечен в физиологические процессы, приводящие к развитию полноценного преовуляторного фолликула [2]. Стимуляция фолликулярного роста под действием ФСГ, в случае полного отсутствия ЛГ, завершается патологическим развитием фолликула, ассоциированным с низкой концентрацией эстрадиола и неспособностью к лютеинизации неовулирующего фолликула в ответ на нормальный овуляторный стимул [1,2]. Принимая во внимание действие ЛГ, заключающееся в усилении синтеза половых гормонов, применение менотропинов в циклах ЭКО/ИКСИ связано с более высокой концентрацией эстрадиола в плазме крови, чем при применении препаратов рекомбинантного ФСГ. Данный аспект следует учитывать при контроле ответа на применение препарата по динамике изменения концентрации эстрадиола [1,2]. Различия в концентрации эстрадиола в протоколах при применении низких доз препарата для индукции овуляции у пациенток с ановуляторным циклом не обнаружены [2]. Действие у мужчин. В яичках ФСГ индуцирует созревание клеток Сертоли, что преимущественно оказывает влияние на деление клеток извитых канальцев и развитие сперматозоидов. При этом необходима высокая внутритестикулярная концентрация андрогенов, которая достигается предшествующей терапией чХГ [1,2].

Фармакокинетика менотропинов после внутримышечного или подкожного введения характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью [1,2]. Биологическая эффективность чМГ в основном обусловлена фолликулостимулирующим компонентом [2]. Установлен фармакокинетический профиль ФСГ, входящего в состав менотропинов; кривые зависимости концентрации ЛГ от времени указывают на увеличение концентрации ЛГ после введения препарата, однако для фармакокинетического анализа полученных данных недостаточно [1]. Зарегистрированная лекарственная форма источника [1] предназначена только для подкожного введения; приведенные ниже показатели получены при подкожном и внутримышечном введении, путь введения указан при каждом показателе.

Всасывание. Максимальная концентрация (Cmax) ФСГ в плазме крови здоровых женщин-добровольцев после десенсибилизации гипофиза при подкожном или внутримышечном введении менотропинов в дозе 150 МЕ составляет 8,9 ± 3,5 МЕ/л и 8,4 ± 3,2 МЕ/л соответственно; площадь под фармакокинетической кривой «концентрация—время» (AUCT) — 180 ± 77 ч·МЕ/л и 166 ± 67 ч·МЕ/л для подкожного и внутримышечного введения соответственно. Cmax ФСГ в плазме крови после повторного подкожного или внутримышечного введения достигается (Tmax) в течение 7 ч [1]. По данным исследований, проведенных для препарата [2], после однократного подкожного и внутримышечного введения в дозе 300 МЕ время достижения максимальной концентрации (Tmax) в плазме составляет 22 и 19 часов соответственно; биодоступность при подкожном введении выше, чем при внутримышечном [2].

Распределение. В источниках данные о распределении (объем распределения, связывание с белками) не указаны.

Биотрансформация. В источниках данные о биотрансформации не указаны.

Элиминация. Менотропины преимущественно экскретируются почками [1,2]. Период полувыведения (T1/2) при повторном подкожном введении составляет 30 ± 11 ч, при повторном внутримышечном введении — 27 ± 9 ч [1]. При однократном введении 300 МЕ (по ФСГ) период полувыведения составляет приблизительно 45 часов при внутримышечном введении и 40 часов при подкожном введении [2].

Особые группы. Изучение фармакокинетических свойств у пациентов с почечной недостаточностью и с печеночной недостаточностью не проводилось [1,2].

• У женщин: ановуляция (включая синдром поликистозных яичников (СПКЯ) при неэффективности терапии кломифеном) : лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ [2]; лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ [1]
• У женщин: контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении следующих вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ): экстракорпоральное оплодотворение с переносом эмбриона (ЭКО/ПЭ), перенос гамет в маточную трубу (ГИФТ) и интрацитоплазматическая инъекция спермы (ИКСИ) : лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ [2]; лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ [1]
• У мужчин: стимуляция сперматогенеза при азооспермии или олигоастеноспермии, обусловленными первичным или вторичным гипогонадотропным гипогонадизмом (в сочетании с препаратами хорионического гонадотропина человека (чХГ)) : лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ [2]; лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ [1]

• Гиперчувствительность к менотропинам.
• Опухоли гипофиза и гипоталамуса.
• Возраст до 18 лет.
• Нарушение функции печени или почек.
• У женщин: рак яичников, матки или молочной железы.
• У женщин: беременность и период грудного вскармливания.
• У женщин: вагинальное кровотечение неясной этиологии.
• У женщин: наличие кист или увеличение размера яичников, не связанных с СПКЯ.
• У женщин: первичная недостаточность функции яичников.
• У женщин: аномалии развития половых органов, несовместимые с беременностью.
• У женщин: миома матки, несовместимая с беременностью.
• У женщин: структурные аномалии, при которых нельзя ожидать удовлетворительного результата, например, непроходимость маточных труб (если не требуется индукция суперовуляции для ЭКО), дисгенезия яичников, отсутствие матки или преждевременная менопауза [1].
• У мужчин: рак предстательной железы.
• У мужчин: опухоль яичек.

• Женщины с факторами риска развития тромбоэмболических осложнений: индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (индекс массы тела > 30 кг/м²), тромбофилия [1,2].
• Женщины с заболеваниями маточных труб в анамнезе (высокий риск эктопической беременности) [2].

Беременность. Применение менотропинов противопоказано во время беременности [1,2] (см. раздел 14). Исследования репродуктивной токсичности не проводились, поскольку препарат не показан к применению при беременности или в послеродовом периоде [1,2]. Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровой женщины (см. раздел 24).

Лактация. Применение менотропинов противопоказано в период грудного вскармливания [1,2] (см. раздел 14).

Менотропины применяются для лечения бесплодия: у женщин — для индукции овуляции при ановуляции и для контролируемой гиперстимуляции яичников в программах ВРТ, у мужчин — для стимуляции сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме (см. раздел 13). Самостоятельные данные о влиянии препарата на фертильность в источниках не приведены. В доклинических данных, полученных по результатам стандартных исследований, особый вред для человека не выявлен; препарат содержит гормоны, секретируемые в организме человека, поэтому не обладает генотоксичностью. Исследования репродуктивной токсичности не проводились, поскольку препарат не показан к применению при беременности или в послеродовом периоде. Исследования канцерогенности не проводились, поскольку препарат предназначен для краткосрочной терапии [1,2].

Общие положения (все формы). Лечение следует проводить только под контролем врача, имеющего соответствующую специализацию и опыт лечения бесплодия [1,2]. Яичники неодинаково реагируют на введение гонадотропинов, поэтому невозможно разработать универсальную схему дозирования; доза должна подбираться индивидуально в зависимости от реакции яичников. Препарат применяют в виде монотерапии или в комбинации с агонистами или антагонистами гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). Рекомендуемые дозы и продолжительность терапии зависят от применяемой схемы лечения [1,2]. Дозы для подкожного и внутримышечного способов введения одинаковы [2].

Лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ (в/м или п/к), лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ (п/к) — женщины, ановуляция (включая СПКЯ) [1,2]. Целью лечения является развитие одного зрелого фолликула, из которого после введения препаратов чХГ происходит высвобождение ооцита. Лечение обычно начинают в первые 7 дней менструального цикла. Рекомендуемая начальная доза составляет 75–150 МЕ в сутки в течение не менее 7 дней. Дальнейшую схему лечения подбирают после мониторинга ответа яичников на основании результатов ультразвукового исследования (УЗИ) или комбинации результатов УЗИ с определением концентрации эстрадиола в плазме крови [1] (в источнике [2] — УЗИ в сочетании с определением концентрации эстрадиола). При отсутствии реакции яичников доза увеличивается на 37,5 МЕ (одно введение) не чаще 1 раза в неделю, каждое последующее повышение не должно превышать 75 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 225 МЕ. Если терапевтический ответ не достигнут в течение 3 недель [1] (в источнике [2] — в течение 4 недель), следует прекратить лечение и начать новый цикл с более высоких начальных доз. При достижении адекватного ответа яичников на следующий день после последней инъекции однократно вводят 5000–10000 МЕ чХГ для индукции овуляции. Пациентке рекомендуется иметь половые контакты в день введения чХГ и на следующий день; в качестве альтернативного метода возможно проведение внутриматочной инсеминации. Пациентка должна находиться под постоянным наблюдением в течение не менее 2 недель после введения чХГ. При чрезмерной реакции яичников курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ; пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздержание от половых контактов до наступления менструации.

Все формы — женщины, контролируемая гиперстимуляция яичников с целью индукции роста множественных фолликулов при проведении ВРТ [1,2]. Согласно протоколу с применением агонистов ГнРГ в соответствии с принципом обратной связи лечение менотропинами следует назначать примерно через 2 недели после начала лечения агонистами ГнРГ. В цикле с антагонистами ГнРГ введение менотропинов следует начинать на 2 или 3 день менструального цикла. Рекомендуемая начальная суточная доза составляет 150–225 МЕ в течение не менее первых 5 дней лечения. Дальнейшую схему лечения подбирают после мониторинга ответа яичников на основании результатов УЗИ или комбинации результатов УЗИ с определением концентрации эстрадиола в плазме крови. Рекомендуемая повышающая доза не должна превышать 150 МЕ. Максимальная суточная доза не должна превышать 450 МЕ. Общая продолжительность терапии не должна превышать 20 дней. При достижении оптимальной реакции яичников после последней инъекции назначается одна инъекция чХГ в дозе 10000 МЕ для индукции окончательного созревания фолликулов и индукции выхода (высвобождения) ооцита. Пациентка должна находиться под постоянным наблюдением в течение не менее 2 недель после введения чХГ. При чрезмерной реакции яичников курс терапии необходимо прекратить и отказаться от введения чХГ; пациентке рекомендуется использовать барьерные методы контрацепции или воздержание от половых контактов до наступления менструации.

Лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ (п/к) — мужчины, стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме [1]. Назначают препараты чХГ в дозе 1000–2000 МЕ 2 или 3 раза в неделю, после чего вводят препарат в дозе 75–150 МЕ 2 или 3 раза в неделю. Лечение по этой схеме следует продолжать не менее 3 или 4 месяцев до улучшения сперматогенеза.

Лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ (в/м или п/к) — мужчины, стимуляция сперматогенеза при гипогонадотропном гипогонадизме [2]. Препарат рекомендуется применять в дозе от 75 МЕ до 150 МЕ 3 раза в неделю вместе с инъекциями чХГ в дозе 1500 МЕ 3 раза в неделю, если предшествующая терапия препаратами чХГ (введение 1500–5000 МЕ чХГ 3 раза в неделю) на протяжении 4–6 месяцев привела к нормализации концентрации тестостерона в плазме крови. Лечение по этой схеме следует продолжать не менее 4 месяцев до улучшения сперматогенеза. При отсутствии положительного эффекта в течение этого времени комбинированная терапия может быть продолжена до получения положительного результата; согласно исследованиям для улучшения сперматогенеза может понадобиться не менее 18 месяцев лечения.

Особые группы пациентов (все формы). Клинические исследования у пациентов с нарушением функции почек и/или печени не проводились [1,2]. Показания к применению у детей и подростков в возрасте до 18 лет отсутствуют [1,2].

Лиофилизат 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ и 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ — способ применения [2]. Препарат вводится внутримышечно или подкожно после растворения лиофилизата во входящем в комплект растворителе. Раствор для инъекции должен быть приготовлен непосредственно перед введением с использованием прилагаемого растворителя. При разведении более 1 флакона восстановленное содержимое первого флакона набирают в шприц и медленно вводят во второй флакон; допускается растворение нескольких флаконов в 1 мл растворителя: для дозировки 75 МЕ ФСГ + 75 МЕ ЛГ — от 1 флакона (75 МЕ в 1 мл) до 6 флаконов (450 МЕ в 1 мл), для дозировки 150 МЕ ФСГ + 150 МЕ ЛГ — от 1 флакона (150 МЕ в 1 мл) до 3 флаконов (450 МЕ в 1 мл). Следует избегать встряхивания. В случае помутнения или наличия частиц в растворе его использовать нельзя; восстановленный раствор должен быть бесцветным и прозрачным.

Лиофилизат 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ и 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ — способ применения [1]. Препарат вводится подкожно после растворения лиофилизата во входящем в комплект растворителе из предварительно наполненного шприца. Раствор готовят непосредственно перед введением; готовый раствор предназначен для нескольких введений и может вводиться многократно, применение возможно в течение не менее 28 дней. Доза назначается лечащим врачом в МЕ (единицах действия); для введения используют шприцы с градуировкой МЕ (ФСГ+ЛГ), необходимо убедиться, что вводится только назначенная врачом доза. Следует избегать встряхивания; в случае помутнения или наличия частиц раствор использовать нельзя. Растворение: снять пластмассовую крышку с флакона и резиновый колпачок со шприца с растворителем; присоединить иглу для приготовления раствора к шприцу с растворителем; проткнуть иглой резиновую пробку флакона и медленно ввести растворитель, чтобы избежать образования пузырьков; отпустить поршень шприца, чтобы он поднялся самостоятельно (около 10 секунд) и снял избыточное давление во флаконе. Для дозировки 600 МЕ ФСГ + 600 МЕ ЛГ используется один шприц с растворителем; для дозировки 1200 МЕ ФСГ + 1200 МЕ ЛГ растворитель вводится последовательно из двух шприцев (после опорожнения первого шприца второй присоединяют к игле для приготовления раствора, оставленной во флаконе, растворитель вводят медленно, избыточное давление снимают так же). Лиофилизат быстро растворяется (в течение 2 минут) с получением прозрачного раствора; для ускорения можно аккуратно перемешивать раствор круговыми движениями, не встряхивая флакон. Непрозрачный раствор или раствор с нерастворенными частицами не используют. Для введения набирают назначенную дозу в шприц для инъекций (воздух из шприца выпускают во флакон над раствором, флакон переворачивают), удаляют воздух из шприца до появления первой капли, место введения (передняя часть бедра, живот и т.д.) дезинфицируют, кожу сжимают в складку, иглу вводят под углом 90°, вводят раствор и извлекают иглу, затем надавливают на место введения; легкий массаж улучшает распределение раствора под кожей. Для следующих введений процедуру набора и введения повторяют. Каждый флакон с приготовленным раствором предназначен только для индивидуального использования одним пациентом. Приготовленный раствор хранят не более 28 дней при температуре не выше 25 °C [1]. В источнике [2] восстановленный раствор следует использовать немедленно.

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (отмечались редкие случаи местных или генерализованных аллергических реакций, в т.ч. анафилактических реакций, сопровождавшихся соответствующими симптомами) — Частота неизвестна (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Аллергические реакции (системные: покраснение кожи, кожная сыпь, отек Квинке) — Очень редко (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Часто [1]; очень часто [2] [1,2]

Головокружение — Нечасто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Нарушения со стороны органа зрения

Нарушения зрения — Частота неизвестна (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Нарушения со стороны сосудов

Приливы крови к лицу — Нечасто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Тромбоэмболия — Очень редко (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Желудочно-кишечные нарушения

Боль в животе — Часто [1,2]

Вздутие живота — Часто [1,2]

Тошнота — Часто [1,2]

Рвота — Нечасто [1]; часто [2] [1,2]

Диарея — Нечасто [1]; часто [2] [1,2]

Дискомфорт в животе — Нечасто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Кишечная колика — Часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Акне (угревая сыпь) — Редко [1]; часто (у мужчин) [2] [1,2]

Кожная сыпь — Редко (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Кожный зуд — Частота неизвестна (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Крапивница — Частота неизвестна (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Скелетно-мышечная боль (включает артралгию, боль в спине, боль в шее, боль в конечностях) — Частота неизвестна (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Синдром гиперстимуляции яичников — Часто [1,2]

Тазовая боль (включает боль в области яичников и придатков матки) — Часто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Кисты яичников — Нечасто [1]; очень часто [2] [1,2]

Увеличение яичников — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Нарушения со стороны молочных желез (включают боль и дискомфорт в молочных железах, нагрубание и отечность молочных желез, боль в сосках) — Нечасто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Перекрут яичника — Частота неизвестна [1]; редко [2] [1,2]

Гинекомастия (у мужчин) — Часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Осложнения тяжелого синдрома гиперстимуляции яичников: асцит и скопление жидкости в полости таза, плевральный выпот, диспноэ, олигурия, тромбоэмболические осложнения, перекрут яичника — Редко (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Общие нарушения и реакции в месте введения

Реакции в месте инъекции (наиболее часто сообщалось о боли в месте введения) — Часто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Боль в месте инъекции — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Покраснение в месте инъекции — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Кровоподтеки в месте инъекции — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Отек в месте инъекции (припухлость) — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Раздражение в месте инъекции — Очень часто (Лиофилизат 75/150 МЕ [2])

Повышенная утомляемость — Нечасто (Лиофилизат 600/1200 МЕ [1])

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно). В источнике [1] НР, выявленные при пострегистрационном применении, указаны с частотой «частота неизвестна». В источнике [2] в определении частот приведены категории «часто», «нечасто», «редко» и «частота неизвестна» (данные о распространенности отсутствуют, НР зарегистрированы в период пострегистрационного применения), однако в таблице источника использованы также категории «очень часто» и «очень редко», определения которых в источнике не даны; в таблице они указаны так, как приведены в источнике.

Симптомы. Случаи передозировки неизвестны, однако в таких ситуациях следует ожидать развитие синдрома гиперстимуляции яичников (см. раздел 24) [1,2].

Лечение. Симптоматическое лечение [1].

Исследование лекарственных взаимодействий не проводилось [1,2].

Кломифен

Одновременное применение менотропинов с кломифеном может усилить стимуляцию роста фолликулов, несмотря на отсутствие клинических данных о совместном применении этих препаратов.

Агонисты гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ)

Совместное применение с агонистами ГнРГ может потребовать увеличения дозы менотропинов для достижения оптимальной реакции яичников.

Общие положения. Менотропины обладают выраженной гонадотропной активностью, в связи с чем при применении могут развиваться нежелательные реакции разной степени тяжести. Лечение должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт диагностики и лечения бесплодия. Применение гонадотропинов требует присутствия квалифицированного медицинского персонала, а также соответствующего оборудования. Перед назначением препарата и в процессе лечения следует контролировать состояние яичников (УЗИ и концентрация эстрадиола в плазме крови). Необходимо применять препарат в наиболее низкой эффективной дозе, отвечающей целям лечения. Первая инъекция должна выполняться под непосредственным наблюдением врача [1,2].

Обследование женщин перед началом лечения. Перед началом применения рекомендуется проведение диагностики причин бесплодия как у женщины, так и у ее партнера, а также установление возможных противопоказаний к беременности. Необходимо провести обследование женщин на наличие гипотиреоза, недостаточности надпочечников, гиперпролактинемии, опухоли гипоталамо-гипофизарной области и при необходимости провести соответствующее лечение. Проведение контролируемой стимуляции роста фолликулов, вне зависимости от показания к применению у женщин, может привести к увеличению яичников с развитием их гиперстимуляции. При соблюдении режима дозирования и способа введения в сочетании с мониторингом терапии возможно минимизировать риск возникновения этих реакций. Оценка развития фолликула должна проводиться врачом, имеющим соответствующий опыт [1,2].

Синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ). СГЯ — синдром, отличный от неосложненного увеличения яичников, проявления которого зависят от степени тяжести. Он включает значительное увеличение яичников, высокую концентрацию эстрогенов в плазме крови, а также увеличение проницаемости сосудов, что может привести к накоплению жидкости в брюшной, плевральной и, реже, перикардиальной полости. В тяжелых случаях возможны боль в животе, вздутие живота, значительное увеличение яичников, увеличение массы тела, одышка (диспноэ), олигурия и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта, включая тошноту, рвоту и диарею. При клиническом обследовании возможно выявление гиповолемии, гемоконцентрации, электролитных нарушений, асцита, гемоперитонеума, плеврального выпота (экссудативного плеврита), гидроторакса, острого респираторного дистресс-синдрома и тромбоэмболических осложнений [1,2]. Случаи тяжелого СГЯ могут быть жизнеугрожающими и проявляться выраженным увеличением яичников (вплоть до апоплексии), острой болью в животе, асцитом, очень часто гидротораксом и в редких случаях тромбоэмболическими осложнениями [1]. Риск развития гиперстимуляции повышается, если содержание эстрогена в моче превышает 540 нмоль (150 мкг)/24 ч, или если содержание 17-бета-эстрадиола в плазме превышает 3000 пмоль/л (800 пг/мл), или при резком повышении этих значений; в таком случае применение препарата следует немедленно прекратить и отменить введение чХГ. При ультразвуковом обследовании будет выявлено чрезмерное развитие фолликулов и непреднамеренная гиперстимуляция [1]. Чрезмерная реакция яичников на введение гонадотропинов редко приводит к развитию СГЯ, если не вводится чХГ с целью стимуляции овуляции. Поэтому в случае гиперстимуляции яичников не следует вводить чХГ, а пациентку следует предупредить о необходимости воздерживаться от половых контактов или использовать барьерные методы контрацепции не менее 4 дней. СГЯ может быстро прогрессировать (в течение от 24 ч до нескольких дней), становясь серьезным ятрогенным осложнением, поэтому необходимо тщательное наблюдение за пациентками по крайней мере в течение не менее 2 недель после введения чХГ. Соблюдение рекомендованных доз, режима введения и тщательный контроль терапии могут свести к минимуму случаи гиперстимуляции яичников и многоплодной беременности. При проведении ВРТ аспирация содержимого всех фолликулов до наступления овуляции может снизить риск развития СГЯ. СГЯ может быть более тяжелым и затяжным при развитии беременности. Чаще всего СГЯ развивается после прекращения лечения гонадотропинами и достигает максимума тяжести через 7–10 дней после окончания лечения; обычно СГЯ проходит спонтанно после начала менструации. При развитии СГЯ тяжелой степени лечение прекращают, пациентку госпитализируют и начинают специфическую терапию. Развитие СГЯ более характерно для пациенток с СПКЯ [1,2].

Многоплодная беременность. При многоплодной беременности отмечается повышенный риск неблагоприятных материнских и перинатальных исходов. При применении менотропинов многоплодная беременность развивается чаще, чем при естественном зачатии; отмечается наиболее высокая частота рождения двойни. Для уменьшения риска многоплодной беременности рекомендуется тщательный мониторинг ответа яичников на стимуляцию. В случае проведения ВРТ вероятность многоплодной беременности зависит от числа введенных эмбрионов, их качества и возраста пациентки. Пациентка должна быть предупреждена о потенциальном риске многоплодной беременности до начала лечения бесплодия [1,2].

Осложнения беременности. Частота самопроизвольных абортов и преждевременных родов при беременности, наступившей после лечения менотропинами, выше, чем у здоровой женщины [1,2].

Эктопическая беременность. У пациенток с заболеваниями маточных труб в анамнезе, как при естественном зачатии, так и при лечении бесплодия, имеется высокий риск возникновения эктопической беременности. Распространенность внематочной беременности после ЭКО составляет от 2 до 5 % по сравнению с 1–1,5 % в общей популяции [1,2].

Новообразования органов репродуктивной системы. Имеются сообщения о новообразованиях яичников и других органов репродуктивной системы, как доброкачественных, так и злокачественных, у женщин, неоднократно получавших препараты для лечения бесплодия. В настоящее время не установлено, увеличивает ли лечение гонадотропинами исходный риск этих опухолей у женщин с бесплодием [1,2].

Врожденные пороки развития. Распространенность врожденных пороков развития плода при использовании ВРТ несколько выше, чем при естественном зачатии. Считается, что это может быть связано с индивидуальными особенностями родителей (возрастом матери, характеристиками спермы) и многоплодной беременностью [1,2].

Тромбоэмболические осложнения. Женщины с известными факторами риска развития тромбоэмболических осложнений, такими как индивидуальная или семейная предрасположенность, ожирение (ИМТ > 30 кг/м²) или тромбофилия, могут иметь повышенный риск венозных или артериальных тромбоэмболических осложнений во время или после лечения гонадотропинами. В таких случаях польза применения должна быть сопоставлена с возможным риском. Следует учитывать, что сама беременность также повышает риск развития тромбоэмболических осложнений [1,2].

Мужчины. Применение у мужчин с высокой концентрацией ФСГ неэффективно. Для оценки эффективности лечения проводят анализ спермы через 4–6 месяцев после начала лечения [2].

Исследования влияния менотропинов на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Маловероятно, что препарат оказывает отрицательное воздействие на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами [1,2].