Мелатонин Эвалар (Melatonin Evalar)

Действующее вещество: мелатонин.

Каждая таблетка содержит 3 мг мелатонина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

• Целлюлоза микрокристаллическая;
• кальция гидрофосфата дигидрат;
• кроскармеллоза натрия;
• кремния диоксид коллоидный;
• магния стеарат.

Вспомогательные вещества оболочки:

• гипромеллоза (гидроксипропилметилцеллюлоза);
• титана диоксид;
• полисорбат 80;
• макрогол 4000 (полиэтиленгликоль 4000);
• тальк.

Таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета; на поперечном разрезе ядро от белого до белого с коричневатым оттенком цвета, допускается наличие единичных вкраплений коричневатого цвета.

Мелатонин является синтетическим аналогом гормона шишковидного тела (эпифиза); синтезирован из аминокислот растительного происхождения. Оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина.

Регулирует цикл «сон-бодрствование», суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении, адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции.

Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий.

Не вызывает привыкания и зависимости.

Абсорбция

Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. У пожилых пациентов скорость всасывания может быть снижена на 50%.

При приеме внутрь в дозе 3 мг максимальная концентрация (С_mах) в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 и 60 мин.

Время достижения максимальной концентрации (Тс_mах) в сыворотке крови - 60 мин (нормальный диапазон 20-90 мин).

После приема 3-6 мг мелатонина С_mах в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Одновременный прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность

Биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33% (приблизительно составляет 15%).

Распределение

В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60%. В основном мелатонин связывается с альбумином, щ-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности. Объем распределения - около 35 л. Быстро распределяется в слюне и проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме крови.

Биотрансформация

Мелатонин биотрансформируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенной биотрансформации при первичном прохождении через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемной биотрансформации может достигать 85%. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе биотрансформации мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома Р450. Основной метаболит мелатонина - 6-сульфатоксимелатонин - неактивен.

Элиминация

Мелатонин выводится из организма почками. Средний период полувыведения (Т_1/2) составляет 45 минут.

Выведение осуществляется почками: около 90% в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-сульфатоксимелатонина, а около 2-10% выводится в неизмененном виде.

На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов. У таких пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Линейность(нелинейность)

Фармакокинетика мелатонина в диапазоне 2-8 мг линейна.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Метаболизм мелатонина, как известно, замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и С_mах получены у лиц пожилого возраста, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность

При длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T_1/2 мелатонина у людей.

Печеночная недостаточность

Печень является основным органом, участвующим в биотрансформации мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

Мелатонин Эвалар показан к применению у взрослых в возрасте от 18 лет и старше.

При расстройствах сна, в том числе обусловленных нарушением ритма «сон-бодрствование», таких как десинхроноз (резкая смена часовых поясов).

• Гиперчувствительность к мелатонину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Тяжелые нарушения функции почек (КК < 30 мл/мин).
• Аутоиммунные заболевания (отсутствуют клинические данные).
• Печеночная недостаточность.
• Беременность, период грудного вскармливания (см. раздел 4.6).
• Детский и подростковый возраст от 0 до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью следует принимать препарат при почечной недостаточности (КК > 30 мл/мин), лицам пожилого возраста.

Беременность

Данные о применении мелатонина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Применение препарата Мелатонин Эвалар противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность (см. раздел 4.3).

Лактация

В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. В период лечения препаратом Мелатонин Эвалар грудное вскармливание следует прекратить (см. раздел 4.3).

Данные отсутствуют.

Режим дозирования

При нарушении сна - по 3 мг (1 таблетка) за 30-40 минут до сна 1 раз в сутки.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов (за 1 день до перелета и в последующие 2-5 дней) - по 3 мг (1 таблетка) за 30-40 минут до сна.

Максимальная суточная доза - 6 мг (2 таблетки).

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (старше 65 лет)

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования для пожилых пациентов.

С учетом этого, у лиц пожилого возраста возможен прием препарата за 60-90 минут до сна.

Пациенты с почечной недостаточностью

Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому препарат Мелатонин Эвалар необходимо принимать с осторожностью у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности.

Применение препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин) противопоказано (см. раздел 4.3).

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мелатонин Эвалар у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены.

Препарат Мелатонин Эвалар противопоказан к применению у детей младше 18 лет (см. раздел 4.3).

Способ применения

Внутрь.

Резюме профиля безопасности

Дневная сонливость, головная боль, головокружение и тошнота являются наиболее частыми из нежелательных реакций, сообщаемых при применении мелатонина в типичных клинических дозах.

Табличное резюме нежелательных реакций

Подобно всем лекарственным препаратам, Мелатонин Эвалар может вызывать нежелательные реакции, однако они возникают не у всех.

В таблице представлены нежелательные реакции, связанные с приемом мелатонина, которые регистрировались в рамках клинических исследований или по результатам спонтанных сообщений. В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения серьезности.

Возможные нежелательные реакции распределены по системно-органным классам с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ): очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Табличное резюме нежелательных реакций при применении мелатонина

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4, стр.1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru.

Симптомы

По имеющимся литературным данным, применение мелатонина в суточной дозировке до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций.

При приеме мелатонина в дозах от 3000 мг до 6600 мг в течение нескольких недель наблюдались такие симптомы как гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль, скотома. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1 г) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. При передозировке возможно развитие сонливости.

Лечение

Промывание желудка и применение активированного угля, симптоматическая терапия. Клиренс активного вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь.

Фармакокинетическое взаимодействие

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3А in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.

Биотрансформация мелатонина, главным образом, опосредована изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A.

Флувоксамин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение площади под кривой «концентрация - время» (AUC) в 17 раз и максимальной концентрации (С_mах) в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его биотрансформации изоферментами цитохрома Р450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

5- и 8-метоксипсорален

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- и 8-метоксипсорален, который повышает концентрацию мелатонина вследствие ингибирования его биотрансформации.

Циметидин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования последнего.

Табакокурение

Табакокурение способно снизить концентрацию мелатонина за счет ингибирования изофермента CYP1A2.

Эстрогены

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови путем ингибирования его биотрансформации изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Изоферменты CYP1A2

Ингибиторы изофермента CYP1A2, например, хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.

Индукторы изофермента CYP1А2, такие как карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.

Другие фармакокинетические взаимодействия

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводились.

Фармакодинамическое взаимодействие

Алкоголь

Во время приема мелатонина не следует употреблять алкоголь, так как он снижает эффективность препарата.

Снотворные средства

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон.

В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом через 1 час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации, в сравнении с монотерапией золпидемом.

Препараты, влияющие на центральную нервную систему

В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином, лекарственными препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее, одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий, в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства «помутнения в голове», в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Несовместимость

Не применимо.

В период применения препарата Мелатонин Эвалар рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел 4.3).

При применении препарата Мелатонин Эвалар не следует употреблять алкоголь (см. раздел 4.5).

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов (см. раздел 4.2).

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на одну таблетку, покрытую пленочной оболочкой, в дозировке 3 мг, то есть, по сути, «не содержит натрия».

При применении препарата необходимо воздержаться от вождения транспортных средств и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (риск развития сонливости).

По 20 или 25 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки ПВХ/ПВДХ и гибкой упаковки в рулонах для лекарственных препаратов, изготовленной на основе фольги алюминиевой.

По 1, 2, 3, 4 или 5 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °C, в оригинальной упаковке.

Нет особых требований к утилизации.

4 года.