Мелатонин (Melatonin)

Мелатонин является синтетическим аналогом гормона шишковидной железы (эпифиза); оказывает адаптогенное, седативное, снотворное действие. Нормализует циркадные ритмы. Увеличивает концентрацию гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и серотонина в среднем мозге и гипоталамусе, изменяет активность пиридоксалькиназы, участвующей в синтезе ГАМК, дофамина и серотонина. Регулирует цикл «сон – бодрствование», суточные изменения локомоторной активности и температуры тела, положительно влияет на интеллектуально-мнестические функции мозга, на эмоционально-личностную сферу. Способствует организации биологического ритма и нормализации ночного сна. Улучшает качество сна, ускоряет засыпание, снижает число ночных пробуждений, улучшает самочувствие после утреннего пробуждения, не вызывает ощущения вялости, разбитости и усталости при пробуждении. Делает сновидения более яркими и эмоционально насыщенными [2,3]. Адаптирует организм к быстрой смене часовых поясов, снижает стрессовые реакции, регулирует нейроэндокринные функции. Адаптирует организм метеочувствительных людей к изменениям погодных условий. Проявляет иммуностимулирующие и антиоксидантные свойства. Тормозит секрецию гонадотропинов, в меньшей степени — других гормонов аденогипофиза (кортикотропина, тиреотропного гормона, соматотропного гормона) [2,3]. Обладает слабым контрацептивным действием. Не вызывает привыкания и зависимости.

Всасывание. Мелатонин после приема внутрь быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте. У пожилых пациентов скорость всасывания может быть снижена на 50 %. При приеме внутрь в дозе 3 мг максимальная концентрация (C_max) в плазме крови и слюне достигается соответственно через 20 и 60 мин. Время достижения максимальной концентрации (T_Cmax) в сыворотке крови — 60 мин (нормальный диапазон 20–90 мин). После приема 3–6 мг мелатонина C_max в сыворотке крови, как правило, в 10 раз больше концентрации эндогенного мелатонина в сыворотке крови ночью. Одновременный прием пищи задерживает абсорбцию мелатонина.

Биодоступность мелатонина при приеме внутрь колеблется в диапазоне от 9 до 33 % (приблизительно составляет 15 %).

Распределение. В исследованиях in vitro связывание мелатонина с белками плазмы составляет 60 %. В основном мелатонин связывается с альбумином, α1-кислым гликопротеином и липопротеидами высокой плотности. Объем распределения — около 35 л. Быстро распределяется в слюне и проходит через гематоэнцефалический барьер, определяется в плаценте. Концентрация в спинномозговой жидкости в 2,5 раза ниже, чем в плазме крови.

Биотрансформация. Мелатонин биотрансформируется преимущественно в печени. После приема внутрь подвергается существенной биотрансформации при первичном прохождении через печень, где происходит его гидроксилирование и конъюгация с сульфатом и глюкуронидом с образованием 6-сульфатоксимелатонина; уровень пресистемной биотрансформации может достигать 85 %. Экспериментальные исследования позволяют предположить, что в процессе биотрансформации мелатонина принимают участие изоферменты CYP1A1, CYP1A2 и, возможно, CYP2C19 системы цитохрома P450. Основной метаболит мелатонина — 6-сульфатоксимелатонин — неактивен.

Элиминация. Мелатонин выводится из организма почками. Средний период полувыведения (T_1/2) составляет 45 минут. Выведение осуществляется почками: около 90 % в виде сульфатного и глюкуронового конъюгатов 6-гидроксимелатонина, около 2–10 % выводится в неизмененном виде.

Линейность. Фармакокинетика мелатонина в диапазоне 2–8 мг линейна.

Особые группы. На фармакокинетические показатели влияют возраст, прием кофеина, табакокурение, прием пероральных контрацептивов; у таких пациентов наблюдается ускоренная абсорбция и нарушенная элиминация.

Лица пожилого возраста: метаболизм мелатонина замедляется с возрастом. При разных дозах мелатонина более высокие значения показателей AUC и C_max получены у пожилых пациентов, что отражает сниженный метаболизм мелатонина у этой группы пациентов.

Почечная недостаточность: при длительном лечении кумуляции мелатонина не отмечено. Эти данные согласуются с коротким T_1/2 мелатонина у людей.

Печеночная недостаточность: печень является основным органом, участвующим в биотрансформации мелатонина, поэтому заболевания печени приводят к повышению концентрации эндогенного мелатонина. У пациентов с циррозом печени плазменная концентрация мелатонина в дневное время суток существенно увеличивалась.

• Расстройства сна, в том числе обусловленные нарушением ритма «сон-бодрствование», такие как десинхроноз (резкая смена часовых поясов), у взрослых в возрасте от 18 лет и старше (Таблетки 3 мг [1]; таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг [3])
• Профилактика и курсовое лечение: десинхроноз (нарушение нормального циркадного ритма) вследствие быстрого перемещения между часовыми поясами Земли; при нарушении светового режима, в том числе у людей, занятых сменным или вахтовым трудом (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг [2])
• Профилактика и курсовое лечение: метеочувствительность (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг [2])
• Профилактика и курсовое лечение: утомляемость, нарушения сна (в том числе у пациентов пожилого возраста) (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг [2])
• Профилактика и курсовое лечение: депрессивный синдром (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг [2])

• Гиперчувствительность к мелатонину;

• аутоиммунные заболевания;

• печеночная недостаточность;

• тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин);

• беременность и период грудного вскармливания;

• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность препарата у пациентов данной возрастной группы не установлены).

• Почечная недостаточность (клиренс креатинина > 30 мл/мин);

• пожилой возраст.

Беременность. Данные о применении мелатонина у беременных женщин отсутствуют или ограничены. Применение мелатонина противопоказано во время беременности и у женщин, планирующих беременность.

Лактация. В связи с тем, что эндогенный мелатонин определяется в грудном молоке, вероятно, экзогенный мелатонин также может проникать в грудное молоко. В период лечения мелатонином грудное вскармливание следует прекратить.

Мелатонин обладает слабым контрацептивным действием. Не рекомендуется к применению при планировании беременности. Женщин, планирующих беременность, необходимо информировать о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Внутрь. Таблетку следует запивать небольшим количеством воды, достаточным для проглатывания таблетки.

Таблетки 3 мг и таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 3 мг (взрослые от 18 лет) [1,3]:

При нарушении сна — по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна 1 раз в сутки.

При десинхронозе в качестве адаптогена при смене часовых поясов (за 1 день до перелета и в последующие 2–5 дней) — по 3 мг (1 таблетка) за 30–40 минут до сна.

Максимальная суточная доза — 6 мг (2 таблетки).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 0,3 мг (взрослые от 18 лет) [2]:

По 1 таблетке 1 раз в сутки за 30–40 минут до сна. Длительность курса лечения определяется индивидуально (от 6 до 8 недель). Возможны повторные курсы.

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет):

С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования. С учетом этого у пациентов пожилого возраста возможен прием препарата за 60–90 минут до сна.

Пациенты с нарушением функции почек:

Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности препарат необходимо принимать с осторожностью. Применение у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) противопоказано.

Дети:

Безопасность и эффективность мелатонина у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены; применение у детей младше 18 лет противопоказано.

Инфекции и инвазии

Опоясывающий герпес (опоясывающий лишай) — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Лейкопения — Редко [1,2,3]

Тромбоцитопения — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения метаболизма и питания

Гипертриглицеридемия — Редко [1,2,3]

Гипокалиемия — Редко [1,2,3]

Гипонатриемия — Редко [1,2,3]

Отклонение от нормы содержания электролитов в крови — Редко [1,2,3]

Психические нарушения

Раздражительность — Нечасто [1,2,3]

Нервозность — Нечасто [1,2,3]

Беспокойство — Нечасто [1,2,3]

Бессонница — Нечасто [1,2,3]

Необычные сновидения — Нечасто [1,2,3]

Ночные кошмары — Нечасто [1,2,3]

Тревога — Нечасто [1,2,3]

Перемены настроения — Редко [1,2,3]

Агрессия — Редко [1,2,3]

Ажитация — Редко [1,2,3]

Плаксивость — Редко [1,2,3]

Симптомы стресса — Редко [1,2,3]

Дезориентация — Редко [1,2,3]

Раннее утреннее пробуждение — Редко [1,2,3]

Повышение либидо — Редко [1,2,3]

Сниженное настроение — Редко [1,2,3]

Депрессия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны нервной системы

Мигрень — Нечасто [1,2,3]

Головная боль — Нечасто [1,2,3]

Вялость — Нечасто [1,2,3]

Психомоторная гиперактивность — Нечасто [1,2,3]

Головокружение — Нечасто [1,2,3]

Сонливость — Нечасто [1,2,3]

Обморок — Редко [1,2,3]

Нарушение памяти — Редко [1,2,3]

Нарушение концентрации внимания — Редко [1,2,3]

Делирий — Редко [1,2,3]

Синдром «беспокойных ног» — Редко [1,2,3]

Плохое качество сна — Редко [1,2,3]

Парестезии — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа зрения

Снижение остроты зрения — Редко [1,2,3]

Нечеткость зрения — Редко [1,2,3]

Повышенное слезотечение — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Вертиго — Редко [1,2,3]

Позиционное вертиго — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сердца

Стенокардия напряжения — Редко [1,2,3]

Ощущение сердцебиения — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия (повышение артериального давления) — Нечасто [1,2,3]

«Приливы» (приливы крови к лицу) — Редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения

Абдоминальная боль (боль в животе) — Нечасто [1,2,3]

Абдоминальная боль в верхней части живота — Нечасто [1,2,3]

Диспепсия — Нечасто [1,2,3]

Язвенный стоматит — Нечасто [1,2,3]

Сухость во рту — Нечасто [1,2,3]

Тошнота — Нечасто [1,2,3]

Гастроэзофагеальная болезнь — Редко [1,2,3]

Желудочно-кишечные нарушения или расстройства — Редко [1,2,3]

Буллезный стоматит — Редко [1,2,3]

Язвенный глоссит — Редко [1,2,3]

Рвота — Редко [1,2,3]

Усиление перистальтики — Редко [1,2,3]

Вздутие живота — Редко [1,2,3]

Гиперсекреция слюны — Редко [1,2,3]

Неприятный запах изо рта — Редко [1,2,3]

Абдоминальный дискомфорт (дискомфорт в животе) — Редко [1,2,3]

Дискинезия желудка — Редко [1,2,3]

Гастрит — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гипербилирубинемия — Нечасто [1,2,3]

Отклонение от нормы лабораторных показателей функции печени — Нечасто [1,2,3]

Повышение активности «печеночных» трансаминаз — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Дерматит — Нечасто [1,2,3]

Повышенное потоотделение по ночам — Нечасто [1,2,3]

Кожный зуд и генерализованный зуд — Нечасто [1,2,3]

Кожная сыпь — Нечасто [1,2,3]

Сухость кожи — Нечасто [1,2,3]

Экзема — Редко [1,2,3]

Эритема — Редко [1,2,3]

Дерматит рук — Редко [1,2,3]

Псориаз — Редко [1,2,3]

Генерализованная сыпь — Редко [1,2,3]

Зудящая сыпь — Редко [1,2,3]

Поражение ногтей — Редко [1,2,3]

Ангионевротический отек (отек Квинке) — Частота неизвестна [1,2,3]

Отек слизистой оболочки полости рта — Частота неизвестна [1,2,3]

Отек языка — Частота неизвестна [1,2,3]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боль в конечностях — Нечасто [1,2,3]

Артрит — Редко [1,2,3]

Спазм мышц — Редко [1,2,3]

Боль в шее — Редко [1,2,3]

Ночные судороги — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Глюкозурия — Нечасто [1,2,3]

Протеинурия — Нечасто [1,2,3]

Полиурия — Редко [1,2,3]

Гематурия — Редко [1,2,3]

Никтурия — Редко [1,2,3]

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Менопаузальные симптомы — Нечасто [1,2,3]

Приапизм — Редко [1,2,3]

Простатит — Редко [1,2,3]

Галакторея — Частота неизвестна [1,2,3]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Астения — Нечасто [1,2,3]

Боль в груди — Нечасто [1,2,3]

Утомляемость — Редко [1,2,3]

Боль — Редко [1,2,3]

Чувство жажды — Редко [1,2,3]

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Нечасто [1,2,3]

Отклонения от нормы результатов лабораторных тестов — Редко [1,2,3]

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить частоту из доступных данных).

Симптомы. По опубликованным данным, применение мелатонина в суточной дозе до 300 мг не вызывало клинически значимых нежелательных реакций. При применении очень высоких доз мелатонина (до 1000 мг) наблюдалась непроизвольная потеря сознания. После применения мелатонина в чрезвычайно высоких дозах (3000–6600 мг) в течение нескольких недель наблюдались гиперемия, спазмы в брюшной полости, диарея, головная боль и скотома. При передозировке возможно развитие дневной сонливости.

Лечение. Промывание желудка и прием активированного угля, симптоматическая терапия. Клиренс действующего вещества предполагается в пределах 12 часов после приема внутрь.

Общая характеристика фармакокинетического взаимодействия

Известно, что в концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин индуцирует изофермент CYP3A in vitro. Клиническое значение этого явления до конца не выяснено. В случае развития признаков индукции следует рассмотреть вопрос о снижении дозы одновременно применяемых лекарственных средств.

В концентрациях, значительно превышающих терапевтические, мелатонин не индуцирует изоферменты группы CYP1A in vitro. Следовательно, взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие влияния мелатонина на изоферменты группы CYP1A, по-видимому, незначимо.

Биотрансформация мелатонина главным образом опосредована изоферментами CYP1A. Следовательно, возможно взаимодействие мелатонина с другими лекарственными средствами вследствие их влияния на изоферменты группы CYP1A.

Флувоксамин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих флувоксамин, который повышает концентрацию мелатонина (увеличение площади под кривой «концентрация – время» (AUC) в 17 раз и максимальной концентрации (C_max) в 12 раз) в плазме крови за счет ингибирования его биотрансформации изоферментами цитохрома P450: CYP1A2 и CYP2C19. Следует избегать такой комбинации.

5- и 8-метоксипсорален

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих 5- или 8-метоксипсорален (5- и 8-МОП), которые повышают уровень мелатонина вследствие ингибирования его биотрансформации.

Циметидин

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих циметидин (ингибитор изоферментов CYP2D), поскольку он повышает содержание мелатонина в плазме за счет ингибирования его метаболизма.

Эстрогены

Следует соблюдать осторожность в отношении пациентов, принимающих эстрогены (например, контрацептивы или заместительную гормональную терапию), которые увеличивают концентрацию мелатонина в плазме крови путем ингибирования его биотрансформации изоферментами CYP1A1 и CYP1A2.

Ингибиторы изофермента CYP1A2

Ингибиторы изофермента CYP1A2, например хинолоны, способны повышать экспозицию мелатонина при одновременном применении.

Индукторы изофермента CYP1A2

Индукторы изофермента CYP1A2, например карбамазепин и рифампицин, способны снижать плазменную концентрацию мелатонина при одновременном применении.

Снотворные средства

Мелатонин потенцирует седативное действие бензодиазепиновых и небензодиазепиновых снотворных средств, таких как залеплон, золпидем и зопиклон. В ходе клинического исследования наблюдались четкие признаки транзиторного фармакодинамического взаимодействия между мелатонином и золпидемом через 1 час после их приема. Комбинированное применение может приводить к прогрессирующему расстройству внимания, памяти и координации в сравнении с монотерапией золпидемом.

Препараты, влияющие на центральную нервную систему

В ходе клинических исследований мелатонин применялся одновременно с тиоридазином и имипрамином — лекарственными препаратами, которые влияют на центральную нервную систему. Ни в одном случае не было выявлено клинически значимого фармакокинетического взаимодействия. Тем не менее одновременное применение с мелатонином приводило к повышению ощущения спокойствия и к затруднениям в выполнении определенных заданий в сравнении с монотерапией имипрамином, а также к усилению чувства «помутнения в голове» в сравнении с монотерапией тиоридазином.

Другие фармакокинетические взаимодействия

В современной литературе имеется множество данных, касающихся влияния агонистов/антагонистов адренергических и опиоидных рецепторов, антидепрессантов, ингибиторов простагландинов, бензодиазепинов, триптофана и алкоголя на секрецию эндогенного мелатонина. Исследования взаимного влияния этих препаратов на динамику или кинетику мелатонина не проводились.

Пребывание на ярком свету. В период применения мелатонина рекомендуется избегать пребывания на ярком свету.

Контрацептивное действие. Необходимо информировать женщин, планирующих беременность, о наличии у препарата слабого контрацептивного действия.

Аутоиммунные заболевания. Отсутствуют клинические данные о применении мелатонина у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

Алкоголь. При применении мелатонина не следует употреблять алкоголь.

Пациенты пожилого возраста. С возрастом происходит снижение метаболизма мелатонина, что необходимо учитывать при выборе режима дозирования у пожилых пациентов.

Пациенты с нарушением функции почек. Влияние различной степени нарушений функции почек на фармакокинетику мелатонина не изучено, поэтому у пациентов с легкой и умеренной степенью почечной недостаточности мелатонин следует применять с осторожностью; при тяжелой почечной недостаточности (клиренс креатинина < 30 мл/мин) применение противопоказано.

Мелатонин может вызывать дневную сонливость, в связи с чем в период лечения следует воздержаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.