Мантириво (Mantirivo)

Действующее вещество: каботегравир.

Мантириво, 400 мг, суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением

Каждый мл суспензии содержит 200 мг каботегравира.

Каждый флакон объемом 2 мл содержит 400 мг каботегравира.

Мантириво, 600 мг, суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением

Каждый мл суспензии содержит 200 мг каботегравира.

Каждый флакон объемом 3 мл содержит 600 мг каботегравира.

Перечень вспомогательных веществ:

• Маннитол
• Полисорбат 20
• Макрогол-3350
• Вода для инъекций.

Текучая суспензия от белого до светло-розового цвета.

Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепей при интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который необходим для цикла репликации ВИЧ.

Фармакодинамические эффекты

Противовирусная активность в культуре клеток

Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при средней концентрации препарата, необходимой для подавления репликации вируса на 50% (EC₅₀), составляющей 0,22 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), 0,74 нМ в 293Т-клетках и 0,57 нМ в МТ-4 клетках. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в культуре клеток в отношении панели, состоящей из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (три в субтипах А, В, С, D, Е, F и G группы М и три в группе О), со значениями EC₅₀ в диапазоне от 0,02 нМ до 1,06 нМ для ВИЧ-1. Значения EC₅₀ каботегравира в отношении трех клинических изолятов ВИЧ-2 варьировали от 0,10 нМ до 0,14 нМ. Клинические данные у пациентов с ВИЧ-2 отсутствуют.

Противовирусная активность в сочетании с другими лекарственными препаратами

Ни один из лекарственных препаратов с собственной противовирусной активностью в отношении ВИЧ не проявлял антагонизма к антиретровирусной активности каботегравира (оценку in vitro проводили в сочетании с рилпивирином, ламивудином, тенофовиром и эмтрицитабином).

Резистентность in vitro

Выделение из штамма ВИЧ-1 дикого типа и активность в отношении резистентных штаммов.

Во время 112-дневного пассажа штамма IIIВ не были обнаружены вирусы с более чем 10- кратным увеличением ЕС₅₀ каботегравира. Следующие мутации интегразы возникали после пассажа ВИЧ-1 дикого типа (с полиморфизмом Т124А) в присутствии каботегравира: Q146L (диапазон кратности изменения [КИ] 1,3-4,6), S153Y (диапазон КИ 2,8-8,4) и I162M (КИ = 2,8). Как было отмечено выше, обнаружение Т124А представляет собой селекцию уже существующего редкого варианта вируса, не обладающего отличительной чувствительностью к каботегравиру. При проведении пассажа ВИЧ-1 дикого типа NL-432 в присутствии 6,4 нМ каботегравира на протяжении 56 дней не происходило селекции аминокислотных замен на данном участке интегразы.

Среди многочисленных мутаций наиболее высокая КИ отмечалась для штаммов вируса с мутациями Q148K или Q148R. Мутации E138K/Q148H приводили к 0,92-кратному снижению чувствительности к каботегравиру, мутации E138K/Q148R - к 12-кратному снижению, а мутации E138K/Q148K - к 81-кратному снижению. Мутации G140C/Q148R и G140S/Q148R приводили к 22- и 12-кратному снижению чувствительности к каботегравиру соответственно. В то время как мутация N155H не приводила к изменению чувствительности к каботегравиру, мутации N155H/Q148R приводили к 61-кратному снижению чувствительности. Другими мутациями, которые приводили к КИ в диапазоне 5-10, являются: T66K/L74M (КИ = 6,3), G140S/Q148K (КИ = 5,6), G140S/Q148H (КИ = 6,1) и E92Q/N155H (КИ = 5,3).

Резистентность in vivo

По результатам объединенного анализа данных, полученных в исследованиях FLAIR и ATLAS, число пациентов, соответствовавших критериям подтвержденной вирусологической неудачи (ПтВН), было небольшим. В сводном анализе было выявлено 7 случаев ПтВН в группах, получавших каботегравир с рилпивирином (7/591, 1,2%), и 7 случаев ПтВН в группах текущей антиретровирусной терапии (7/591, 1,2%). В трех случаях ПтВН в группе каботегравира с рилпивирином в исследовании FLAIR с доступными данными по резистентности имел место подтип А1 вируса. Кроме того, в 2 из 3 случаев ПтВН имела место возникшая во время лечения, связанная с резистентностью к ИнИ замена Q148R, а в 1 из 3 случаев имела место замена G140R с пониженной фенотипической чувствительностью к каботегравиру. Во всех трех случаях ПтВН имела место одна замена, связанная с резистентностью к рилпивирину: К101Е, Е138Е/А/К/Т или Е138К, в 2 из 3 случаев была продемонстрирована пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. В 3 случаях ПтВН в исследовании ATLAS имели место подтипы вируса А, А1 и AG. В 1 из 3 случаев ПтВН на момент неудачи имела место замена N155H, связанная с резистентностью к ИнИ, с пониженной фенотипической чувствительностью к каботегравиру. Во всех 3 случаях ПтВН на момент неудачи имела место одна замена, связанная с резистентностью к рилпивирину (Е138А, Е138Е/К или Е138К), и отмечалась пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. В 2 из 3 случаев ПтВН связанные с резистентностью к рилпивирину замены, отмеченные на момент неудачи, были также отмечены на исходном уровне в ДНК ВИЧ-1 в МКПК.

Седьмой пациент с ПтВН (исследование FLAIR) не получал инъекции.

Следующие замены, связанные с резистентностью к каботегравиру длительного действия в виде инъекций, отмечались в исследованиях ATLAS и FLAIR: G140R (n = 1), Q148R (n = 2) и N155H (n= 1).

В исследовании ATLAS-2M 10 пациентов соответствовали критериям ПтВН на 48-й неделе: 8 пациентов (1,5%) в группе, получавшей инъекции 1 раз в 8 недель (Q8W), и 2 пациента (0,4%) в группе, получавшей инъекции 1 раз в 4 недели (Q4W). Восемь пациентов соответствовали критериям ПтВН на 24-й неделе или ранее.

На исходном уровне в группе Q8W у 5 пациентов имелись мутации Y181Y/C+H221H/Y, Y188Y/F/H/L, Y188L, Е138А или Е138Е/А, связанные с резистентностью к рилпивирину, и у 1 пациента имелась мутация G140G/R, связанная с резистентностью к каботегравиру (в дополнение к указанной выше мутации Y188Y/F/H/L, связанной с резистентностью к рилпивирину). Во временной точке подозреваемой вирусологической неудачи (ПдВН) в группе Q8W у 6 пациентов имелись мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, при этом за период от начала исследования до временной точки ПдВН у 2 пациентов возникла дополнительная мутация К101Е и у 1 пациента - дополнительная мутация Е138Е/К. КИ чувствительности к рилпивирину превышала пороговое биологическое значение у 7 пациентов и находилась в диапазоне от 2,4 до 15. У 5 из 6 пациентов с заменой, связанной с резистентностью к рилпивирину, также имелись замены, связанные с резистентностью к ИнИ: N155H (n = 2); Q148R; Q148Q/R+N155N/H (n = 2). Замена L74I, связанная с резистентностью к ИнИ, была отмечена у 4 из 7 пациентов. У одного пациента не удалось провести генотипический и фенотипический анализ интегразы, у другого пациента были недоступны данные о фенотипической чувствительности к каботегравиру. КИ чувствительности в группе Q8W варьировала от 0,6 до 9,1 для каботегравира, от 0,8 до 2,2 для долутегравира и от 0,8 до 1,7 для биктегравира.

В группе Q4W на исходном уровне ни у одного из пациентов не были отмечены замены, связанные с резистентностью к рилпивирину или ИнИ. У одного пациента имелась замена G190Q, связанная с резистентностью к ННИОТ, в комбинации с полиморфизмом VI891 в отношении ННИОТ. Во временной точке ПдВН у одного пациента имелись возникшие во время лечения замены K101E+M230L, связанные с резистентностью к рилпивирину, у другого пациента сохранялись замены G190Q+V189I, связанные с резистентностью к ННИОТ, а также была отмечена дополнительная мутация VI79V/I. У обоих пациентов отмечалась пониженная фенотипическая чувствительность к рилпивирину. У обоих пациентов при ПдВН также имелись мутации Q148R+E138E/K либо N155N/H, связанные с резистентностью к ИнИ, и у одного пациента отмечалась пониженная чувствительность к каботегравиру. Ни у одного из пациентов не была отмечена замена L74I, связанная с резистентностью к ИнИ. КИ чувствительности в группе Q4W варьировала от 1,8 до 4,6 для каботегравира, от 1,0 до 1,4 для долутегравира и от 1,1 до 1,5 для биктегравира.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность каботегравира с рилпивирином была оценена в двух рандомизированных, многоцентровых, открытых исследованиях III фазы по оценке не меньшей эффективности, в параллельных группах, с использованием активного контрольного препарата - FLAIR (201584) и ATLAS (201585). Первичный анализ был проведен после того, как все пациенты завершили визит на 48-й неделе или досрочно прекратили участие в исследовании.

Пациенты с вирусологической супрессией (на фоне применения предыдущего режима терапии на основе долутегравира в течение 20 недель)

В исследовании FLAIR 629 инфицированных ВИЧ-1 пациентов, ранее не получавших APT, на протяжении 20 недель получали терапию, включавшую долутегравир - препарат группы ИнИ (комбинацию фиксированных доз долутегравир + абакавир + ламивудин или долутегравир в сочетании с двумя другими НИОТ при наличии у пациента аллеля HLA-B*5701). Затем пациенты с вирусологической супрессией (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл, n = 566) были рандомизированы (1:1) на получение терапии каботегравиром и рилпивирином или на продолжение тАРТ. У пациентов, рандомизированных на терапию каботегравиром и рилпивирином, лечение начиналось с вводной пероральной терапии каботегравиром в виде таблеток в дозе 30 мг и рилпивирином в виде таблеток в дозе 25 мг 1 раз в сутки на протяжении не менее 4 недель, после чего пациенты были переведены на терапию каботегравиром в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 600 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 400 мг) и рилпивирином в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 900 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 600 мг) ежемесячно на протяжении дополнительных 44 недель. Это исследование было продлено до 96 недель.

Пациенты с вирусологической супрессией (при стабильной предшествующей APT на протяжении не менее 6 месяцев)

В исследовании ATLAS 616 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл, на протяжении не менее 6 месяцев), ранее получавших APT, были рандомизированы (1:1) на получение терапии каботегравиром и рилпивирином или на продолжение тАРТ. У пациентов, рандомизированных на терапию каботегравиром и рилпивирином, лечение начиналось с вводной пероральной терапии каботегравиром в виде таблеток в дозе 30 мг и рилпивирином в виде таблеток в дозе 25 мг 1 раз в сутки на протяжении не менее 4 недель, после чего пациенты были переведены на терапию каботегравиром в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 600 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 400 мг) и рилпивирином в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 900 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 600 мг) ежемесячно на протяжении дополнительных 44 недель. В исследовании ATLAS 50%, 17% и 33% пациентов получали препарат группы ННИОТ, ИП или ИнИ (соответственно) в качестве третьего препарата на исходном уровне до рандомизации, этот процент оставался сопоставимым между группами терапии.

Сводный анализ

По результатам сводного анализа, в начале исследования в группе каботегравира и рилпивирина медиана возраста пациентов составляла 38 лет, 27% были женского пола, 27% были представителями не европеоидной расы, у 1% возраст составлял > 65 лет и у 7% число CD4+ клеток составляло менее 350 клеток/мм3; данные характеристики были сопоставимы между группами терапии.

Первичной конечной точкой в обоих исследованиях была доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе (алгоритм одномоментного анализа в популяции ITT-E).

В сводном анализе двух базовых исследований терапия каботегравиром и рилпивирином была не менее эффективна, чем тАРТ, применительно к доле пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл (1,9% и 1,7% соответственно) на 48-й неделе.

Скорректированное различие между группами каботегравира с рилпивирином и тАРТ (0,2; 95% доверительный интервал (ДИ): -1,4; 1,7) в сводном анализе соответствовало критерию не меньшей эффективности (верхняя граница 95% ДИ менее 4%).

Первичная конечная точка, а также другие результаты на 48-й неделе, в том числе результаты в зависимости от основных исходных факторов, для исследований FLAIR и ATLAS приведены в таблицах 7 и 8. 

Таблица 7. Вирусологические результаты рандомизированной терапии в исследованиях FLAIR и ATLAS на 48-й неделе (одномоментный анализ)

^† Включены пациенты, у которых была прекращена терапия в связи с отсутствием эффективности, при отсутствии вирусологической супрессии.

* Скорректировано по исходным факторам стратификации.

САВ - каботегравир, RPV - рилпивирин, N - число пациентов в каждой группе терапии.

Таблица 8. Доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе в зависимости от основных исходных факторов (результаты одномоментного анализа)

CAB - каботегравир, RPV - рилпивирин.

В исследованиях FLAIR и ATLAS различия между группами терапии были сопоставимы для различных исходных характеристик (число CD4+ клеток, пол, возраст, расовая принадлежность, ИМТ, группа третьего препарата на исходном уровне).

Исследование FLAIR - 96-я неделя

В исследовании FLAIR на 96-й неделе результаты оставались сопоставимыми с результатами на 48-й неделе. Доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл в группе каботегравира с рилпивирином (n = 283) и в группе тАРТ (n = 283) составляла 3,2% и 3,2% соответственно (скорректированная разница между группой каботегравира с рилпивирином и группой тАРТ [0,0; 95% ДИ: -2,9; 2,9]). Доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови менее 50 копий/мл в группе каботегравира с рилпивирином и в группе тАРТ составляла 87% и 89% соответственно (скорректированная разница между группой каботегравира с рилпивирином и группой тАРТ [-2,8; 95% ДИ: -8,2; 2,5]).

Исследование FLAIR - 124-я неделя: применение инъекций с вводной пероральной терапией и без нее

В исследовании FLAIR на 124-й неделе была проведена оценка безопасности и эффективности для пациентов, выбравших переход (на 100-й неделе) с режима терапии комбинацией фиксированных доз долутегравир + абакавир + ламивудин на режим терапии каботегравиром с рилпивирином в расширенной фазе исследования. Пациентам была предоставлена возможность перехода с фазой вводной пероральной терапии или без нее, тем самым составляя группу с вводной пероральной терапией (n = 121) и группу без вводной пероральной терапии (n= 111).

На 124-й неделе доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл составляла 0,8% и 0,9% в группах с вводной терапией и без вводной терапии соответственно. Показатели вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) были сходными между группой с вводной терапией (93,4%) и группой без вводной терапии (99,1%).

Режим дозирования 1 раз в 2 месяца

Пациенты с вирусологической супрессией (при стабильной предшествующей APT на протяжении не менее 6 месяцев)

Эффективность и безопасность каботегравира в виде инъекций при введении каждые 2 месяца были оценены в одном рандомизированном, многоцентровом, открытом исследовании IIIb фазы по оценке не меньшей эффективности, в параллельных группах - ATLAS-2M (207966). Первичный анализ был проведен после того, как все пациенты завершили визит на 48-й неделе или досрочно прекратили участие в исследовании.

В исследовании ATLAS-2M 1045 инфицированных ВИЧ-1 пациентов с вирусологической супрессией, ранее получавших APT, были рандомизированы (1:1) на получение терапии каботегравиром и рилпивирином в виде инъекций каждые 2 месяца или ежемесячно. У пациентов, изначально получавших терапию, не содержащую каботегравир и рилпивирин, была проведена вводная пероральная терапия каботегравиром в виде таблеток в дозе 30 мг и рилпивирином в виде таблеток в дозе 25 мг 1 раз в сутки на протяжении не менее 4 недель.

Пациенты, рандомизированные на терапию каботегравиром в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 600 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 400 мг) и рилпивирином в виде инъекций (1-й месяц: инъекция в дозе 900 мг; 2-й месяц и далее: инъекция в дозе 600 мг) 1 раз в месяц, получали данную терапию на протяжении дополнительных 44 недель.

Пациенты, рандомизированные на терапию каботегравиром в виде инъекций (инъекция в дозе 600 мг в 1-й, 2-й, 4-й месяц и затем каждые 2 месяца) и рилпивирином в виде инъекций (инъекция в дозе 900 мг в 1-й, 2-й, 4-й месяц и затем каждые 2 месяца) 1 раз в 2 месяца, получали данную терапию на протяжении дополнительных 44 недель. До рандомизации 63%, 13% и 24% пациентов получали каботегравир с рилпивирином на протяжении 0 недель, 1-24 недель и более 24 недель соответственно.

В начале исследования медиана возраста пациентов составляла 42 года, 27% были женского пола, 27% были представителями не европеоидной расы, у 4% возраст составлял ≥ 65 лет и у 6% число CD4+ клеток составляло менее 350 клеток/мм3; данные характеристики были сопоставимы между группами терапии.

Первичной конечной точкой в исследовании ATLAS-2М была доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе (алгоритм одномоментного анализа в популяции ITT-E).

В исследовании ATLAS-2M терапия каботегравиром и рилпивирином при введении каждые 2 месяца была не менее эффективна, чем терапия каботегравиром и рилпивирином при ежемесячном введении, применительно к доле пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл (1,7% и 1,0% соответственно) на 48-й неделе.

Скорректированное различие между группами, получавшими каботегравир с рилпивирином каждые 2 месяца и каждый месяц (0,8; 95% ДИ: - 0,6; 2,2), соответствовало критерию не меньшей эффективности (верхняя граница 95% ДИ менее 4%).

Таблица 9. Вирусологические результаты рандомизированной терапии в исследовании ATLAS-2M на 48-й неделе (одномоментный анализ)

^† Включены пациенты, у которых была прекращена терапия в связи с отсутствием эффективности, при отсутствии вирусологической супрессии.

* Скорректировано по исходным факторам стратификации.

N - число пациентов в каждой группе терапии.

Таблица 10. Доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе в зависимости от основных исходных факторов (результаты одномоментного анализа)

В исследовании ATLAS-2М различие между группами терапии в первичной конечной точке в зависимости от исходных характеристик (число CD4+ клеток, пол, расовая принадлежность, ИМТ, возраст и предшествующая терапия каботегравиром и рилпивирином) не было клинически значимым.

Результаты по эффективности на 96-й неделе согласуются с результатами в первичной конечной точке на 48-й неделе. Инъекционное применение каботегравира с рилпивирином при введении 1 раз в 2 месяца продемонстрировало не меньшую эффективность, чем при введении 1 раз в месяц. Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 96-й неделе при введении каботегравира с рилпивирином 1 раз в 2 месяца (n = 522) и 1 раз в месяц (n = 523) составляла 2,1% и 1,1% соответственно (скорректированная разница в лечении между режимами с введением 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,0; 95% ДИ: -0,6; 2,5]). Доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл на 96-й неделе при введении каботегравира с рилпивирином 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц составляла 91% и 90,2% соответственно (скорректированная разница в лечении между режимами с введением 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [0,8; 95% ДИ: -2,8; 4,3]).

Результаты по эффективности на 152-й неделе согласуются с результатами в первичной конечной точке на 48-й неделе и 96-й неделе. Инъекционное применение каботегравира с рилпивирином при введении 1 раз в 2 месяца продемонстрировало не меньшую эффективность, чем при введении 1 раз в месяц. В анализе популяции назначенного лечения (ITT) доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл на 152-й неделе при введении каботегравира с рилпивирином 1 раз в 2 месяца (n = 522) и 1 раз в месяц (n = 523) составляла 2,7% и 1,0% соответственно (скорректированная разница в лечении между режимами с введением 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,7; 95% ДИ: 0,1; 3,3]). В анализе популяции ITT доля пациентов с РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл на 152-й неделе при введении каботегравира с рилпивирином 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц составляла 87% и 86% соответственно (скорректированная разница в лечении между режимами с введением 1 раз в 2 месяца и 1 раз в месяц [1,5; 95% ДИ: -2,6; 5,6]).

Апостериорный анализ

С помощью многофакторного анализа объединенных результатов исследований III фазы (ATLAS через 96 недель, FLAIR через 124 недели и ATLAS-2М через 152 недели) было изучено влияние различных факторов на риск возникновения подтвержденной вирусологической неудачи (ПтВН). С помощью анализа исходных факторов были изучены исходные характеристики вируса и участников исследований, а также режим дозирования; многофакторный анализ включал исходные факторы и учитывал прогнозируемые концентрации препарата в плазме крови после исходного уровня на момент ПтВН, используя регрессионное моделирование с процедурой отбора переменных. По истечении суммарно 4291 человеко-года нескорректированная частота встречаемости ПтВН составляла 0,54 на 100 человеко-лет; было зарегистрировано 23 случая ПтВН (1,4% из 1651 участника исследований).

Анализ исходных факторов продемонстрировал связь между ПтВН и мутациями резистентности к рилпивирину (отношение частоты встречаемости [IRR] = 21,65, р < 0,0001), ВИЧ-1 подтипа А6/А1 (IRR= 12,87, р < 0,0001) и индексом массы тела (IRR=l,09 при увеличении на 1 единицу, р = 0,04; IRR = 3,97 при ≥ 30 кг/м², р = 0,01).

Другие переменные, включая режим дозирования 1 раз в 4 недели (Q4W) или 1 раз в 8 недель (Q8W), принадлежность к женскому полу или мутации резистентности к каботегравиру/ИнИ, не имели значимой связи с ПтВН. Комбинация по крайней мере двух из следующих ключевых исходных факторов была связана с повышенным риском ПтВН: мутации резистентности к рилпивирину, ВИЧ-1 подтипа А6/А1 или ИМТ ≥ 30 кг/м² (см. таблицу 11).

Таблица 11. Вирусологические результаты относительно наличия ключевых исходных факторов: мутации резистентности к рилпивирину, ВИЧ подтипа А6/А1а и ИМТ ≥ 30 кг/м²

а. Классификация подтипа ВИЧ-1 Al или Аб на основе панели Национальной библиотеки Лос-Аламоса из базы данных последовательностей ВИЧ (июнь 2020 г.).

b. На основании алгоритма одномоментного анализа FDA при РНК < 50 копий/мл в исследовании ATLAS (48 неделя), FLAIR (124 неделя) и ATLAS-2M (152 неделя).

c. Определяется как два последовательных измерения РНК ВИЧ ≥ 200 копий/мл.

d. Положительная прогностическая значимость (PPV) < 2%; отрицательная прогностическая значимость (NPV) 98,5%; чувствительность 34,8%; специфичность 71,9%.

e. PPV 19,3%; NPV 99,1%; чувствительность 47,8%; специфичность 96,7%.

f. Набор данных для анализа со всеми непропущенными ковариатами для исходных факторов (из суммарно 1651 участника).

Среди пациентов, имеющих по крайней мере два из этих факторов риска, доля пациентов с ПтВН была выше, чем среди пациентов, имеющих один или ни одного фактора риска, при этом ПтВН была выявлена у 6 из 24 пациентов [25,0%, 95% ДИ (9,8%; 46,7%)], получавших инъекции 1 раз в 2 месяца, иу 5 из 33 пациентов [15,2%, 95% ДИ (5,1%; 31,9%)], получавших инъекции 1 раз в месяц.

Переходная пероральная терапия другими антиретровирусными препаратами

В ретроспективный анализ объединенных данных из трех клинических исследований (FLAIR, ATLAS-2M и LATTE-2 / 200056) были включены 29 пациентов, которые получали переходную пероральную терапию с применением другой APT, отличной от каботегравира с рилпивирином (альтернативная переходная пероральная терапия (АППТ)), в среднем в течение 59 дней (25-й и 75-й процентиль 53-135 дней) во время лечения каботегравиром с рилпивирином в виде инъекций длительного действия. Медиана возраста пациентов составляла 32 года, 14% были женского пола, 31% были представителями не европеоидной расы, 97% получали терапию на основе ИнИ в качестве АППТ, 41% получали ННИОТ как часть АППТ (включая рилпивирин в 11 из 12 случаев) и 62% получали НИОТ. Три пациента были исключены из исследований во время АППТ или вскоре после АППТ по причинам, не связанным с безопасностью. У большинства (≥ 96%) пациентов сохранялась вирусологическая супрессия (РНК ВИЧ-1 в плазме крови < 50 копий/мл). Во время АППТ и в период после АППТ (до двух инъекционных введений каботегравира с рилпивирином после АППТ) не наблюдалось случаев ПтВН (РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 200 копий/мл).

Данные доклинической безопасности

Канцерогенез/мутагенез

В исследованиях in vitro с использованием бактерий и культуры клеток млекопитающих, а также в микроядерном тесте in vivo на грызунах каботегравир не оказывал мутагенного или кластогенного воздействия. В долгосрочных исследованиях на мышах и крысах каботегравир не оказывал канцерогенного воздействия.

Исследования репродуктивной токсичности

Не наблюдалось влияние на фертильность самцов или самок крыс, получавших каботегравир перорально в дозах до 1000 мг/кг/сутки (что более чем в 20 раз превышает экспозицию у человека при применении в максимальной рекомендуемой дозе [МРДЧ]).

В исследовании развития эмбриона и плода после перорального введения каботегравира беременным самкам кроликов в дозах до 2000 мг/кг/сутки (что соответствует 0,66-кратной экспозиции у человека при применении в МРДЧ) или беременным самкам крыс в дозах до 1000 мг/кг/сутки (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у человека при применении в МРДЧ) нежелательное воздействие на развитие не наблюдалось. У крыс при введении препарата в дозе 1000 мг/кг/сутки было отмечено изменение роста плода (снижение массы тела). В исследованиях на беременных самках крыс было продемонстрировано, что каботегравир проникает через плаценту и может быть обнаружен в тканях плода.

В исследованиях воздействия на пре- и постнатальное развитие у крыс каботегравир в дозе 1000 мг/кг/сутки (что более чем в 30 раз превышает экспозицию у человека при применении в МРДЧ) воспроизводимо вызывал задержку начала родов и увеличение числа случаев мертворождений и неонатальной смертности. Применение каботегравира в более низкой дозе 5 мг/кг/сутки (что примерно в 10 раз превышает экспозицию у человека при применении в МРДЧ) не было связано с задержкой начала родов или неонатальной смертностью. В исследованиях на кроликах и крысах не было отмечено воздействие на выживаемость плода при родах путем кесарева сечения. Учитывая соотношение значений экспозиции, значимость этих данных для человека неизвестна.

Токсичность при многократном введении

Влияние длительного ежедневного лечения высокими дозами каботегравира оценивали в исследованиях токсичности с многократным пероральным введением препарата крысам (26 недель) и обезьянам (39 недель). У крыс и обезьян, которые получали каботегравир перорально в дозах до 1000 мг/кг/сутки или 500 мг/кг/сутки соответственно, не отмечалось развитие связанных с препаратом нежелательных явлений.

В 14-дневном и 28-дневном исследовании токсичности у обезьян наблюдались нежелательные явления в отношении желудочно-кишечного тракта (снижение массы тела, рвота, жидкий/водянистый стул и обезвоживание средней или тяжелой степени), которые являлись результатом местного воздействия препарата, а не системной токсичности.

В 3-месячном исследовании у крыс при подкожном введении каботегравира 1 раз в месяц (до 100 мг/кг/доза), внутримышечном введении 1 раз в месяц (до 75 мг/кг/доза) или подкожном введении 1 раз в неделю (100 мг/кг/доза) не отмечалось развитие нежелательных явлений, а также не были выявлены новые случаи органной токсичности (при экспозициях, более чем в 30 раз превышавших экспозицию у человека при применении препарата в МРДЧ 400 мг внутримышечно).

Фармакокинетика каботегравира сопоставима у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов. Фармакокинетическая вариабельность каботегравира является умеренной или высокой. У ВИЧ-инфицированных пациентов, принимавших участие в исследованиях III фазы, межсубъектный коэффициент вариации (CVb%) для С_τ составлял от 39 до 48%. Более высокая межсубъектная вариабельность показателей, составлявшая от 41 до 89%, отмечалась при введении однократной дозы каботегравира в виде инъекций.

Таблица 12. Фармакокинетические параметры после приема каботегравира внутрь 1 раз в сутки, начальной внутримышечной инъекции и последующих (1 раз в месяц и 1 раз в 2 месяца) внутримышечных инъекций

^а Значения фармакокинетических (ФК) параметров основаны на индивидуальных ретроспективных оценках популяционных ФК моделей для пациентов в исследованиях FLAIR и ATLAS для режима дозирования 1 раз в месяц и в исследовании ATLAS-2M для режима дозирования 1 раз в 2 месяца.

^b Значения ФК параметров для вводной пероральной терапии отражают равновесное состояние.

^с Начальные значения С_mах для инъекций в основном отражают пероральную дозу, поскольку начальная инъекция была введена в тот же день, когда была принята последняя пероральная доза; однако значения AUC _(0-τ) и С_τ отражают начальную инъекцию. При проведении инъекций без вводной пероральной терапии (n=110) наблюдаемое среднее геометрическое значение (5%, 95%) С_mах каботегравира (1 неделя после начальной инъекции) составляла 1,89 мкг/мл (0,438; 5,69) и С_τ каботегравира составляла 1,43 мкг/мл (0,403; 3,90).

^d Значения ФК параметров для инъекций 1 раз в месяц и 1 раз в 2 месяца отражают данные 48-й недели.

_τ - интервал дозирования: 24 ч для приема внутрь; 1 месяц для режима дозирования 1 раз в месяц и 2 месяца для режима дозирования 1 раз в 2 месяца в случае инъекционного применения.

AUC _(0-τ) - площадь под фармакокинетической кривой «концентрация - время» в конце интервала дозирования.

С_τ - концентрация в конце интервала дозирования.

Абсорбция

Фармакокинетика каботегравира в виде инъекций характеризуется замедленной абсорбцией (кинетика по типу «флип-флоп»): каботегравир медленно всасывается из ягодичной мышцы в системный кровоток, что приводит к устойчивой концентрации препарата в плазме крови. После внутримышечного введения однократной дозы каботегравир определяется в плазме крови уже в первый день, и далее его концентрация в плазме крови постепенно увеличивается, пока не достигнет своего максимального значения (медиана Т_mах составляет 7 суток). После однократной инъекции каботегравир обнаруживали в плазме крови на протяжении до 52 недель или дольше.

Фармакокинетическое равновесное состояние достигается к 44-й неделе.

Экспозиция каботегравира в плазме крови увеличивается пропорционально или в незначительной степени субпропорционально дозе после однократных и многократных внутримышечных инъекций препарата в дозах от 100 до 800 мг.

Распределение

Согласно данным, полученным in vitro, каботегравир в значительной степени (> 99%) связывается с белками плазмы крови человека. После приема внутрь препарата в виде таблеток средний кажущийся объем распределения (V_z/F) каботегравира в плазме крови составлял 12,3 л. По примерной оценке, у человека средний кажущийся объем распределения в центральной камере (V_c/F) для каботегравира в плазме крови составлял 5,27 л, а средний кажущийся объем распределения в периферической камере (V_p/F) - 2,43 л.

Эти оценочные значения объема, а также предположение о высоком значении биодоступности, дают основания предполагать частичное распределение каботегравира во внеклеточном пространстве.

Каботегравир обнаруживается в мужских и женских половых путях. Медиана соотношения концентрации препарата в цервикальной и вагинальной тканях и в плазме крови составляла от 0,16 до 0,28, а медиана соотношения концентрации препарата в тканях прямой кишки и в плазме крови составляла ≤ 0,08 через 4, 8 и 12 недель после однократного внутримышечного введения препарата в дозе 400 мг.

Каботегравир проникает в спинномозговую жидкость (СМЖ). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших каботегравир в виде инъекций и рилпивирин в виде инъекций, соотношение концентрации каботегравира в СМЖ и в плазме крови [медиана (диапазон)] (n = 16) составляло 0,003 (от 0,002 до 0,004) через одну неделю после инъекции каботегравира в равновесном состоянии (1 раз в 4 недели (Q4W) или 1 раз в 8 недель (Q8W)). В соответствии с терапевтическими значениями концентрации каботегравира в СМЖ, концентрация РНК ВИЧ-1 в СМЖ (n = 16) составляла менее 50 копий/мл у 100% и менее 2 копий/мл у 15/16 (94%) пациентов. В той же временной точке концентрация РНК ВИЧ-1 в плазме крови (n = 18) составляла менее 50 копий/мл у 100% и менее 2 копий/мл у 12/18 (66,7%) пациентов.

In vitro каботегравир не является субстратом полипептида-переносчика органических анионов (ОАТР) 1В1, ОАТР2В1, ОАТР1В3 или переносчика органических катионов 1 (ОСТ1).

Биотрансформация

Каботегравир метаболизируется главным образом с помощью UGT1A1 при незначительном участии UGT1A9. Каботегравир является основным соединением, циркулирующим в плазме крови, и составляет более 90% от общего содержания радиоактивно меченых соединений в плазме крови. У человека после приема внутрь каботегравир выводится преимущественно посредством метаболизма, выведение почками неизмененного препарата незначительно (менее 1% дозы). 47% общей дозы при приеме внутрь выводится в неизмененном виде через кишечник. Неизвестно, обусловлено ли это явление, полностью или частично, неполным всасыванием лекарственного препарата или выведением с желчью глюкуронидного конъюгата, который может подвергаться дальнейшему распаду с образованием исходного соединения в просвете кишечника.

Каботегравир был обнаружен в образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. Глюкуронидный метаболит каботегравира был также представлен в некоторых, но не во всех образцах желчи из двенадцатиперстной кишки. 27% общей дозы при приеме внутрь выводится почками, преимущественно в форме глюкуронидного метаболита (75% радиоактивно меченых соединений в моче, 20% общей дозы).

Каботегравир не является клинически значимым ингибитором следующих ферментов и переносчиков: CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B4, UGT2B7, UGT2B15 и UGT2B17, P-gp, BCRP, экспортирующей помпы желчных кислот (BSEP), OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, выводящего белка-переносчика лекарственных препаратов и токсинов (MATE) 1, MATE 2-K, белка множественной лекарственной резистентности (MRP) 2 или MRP4.

Элиминация

Средний кажущийся период полувыведения каботегравира в конечной фазе ограничен скоростью всасывания и по оценкам составляет от 5,6 до 11,5 недель после однократного внутримышечного введения. Значительно более длительный кажущийся период полувыведения по сравнению с приемом внутрь отражает всасывание из места инъекции в системный кровоток. Кажущийся клиренс (CL/F) составлял 0,151 л/ч.

Линейность/нелинейность

Экспозиция каботегравира в плазме крови увеличивается пропорционально или в незначительной степени субпропорционально дозе после однократного и многократного внутримышечного введения доз в диапазоне от 100 до 800 мг.

Полиморфизм

В метаанализе исследований с участием здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов у ВИЧ-инфицированных пациентов с генотипами UGT1А1, при которых отмечается слабый метаболизм каботегравира, было выявлено в среднем 1,2-кратное увеличение равновесных значений AUC, C_max и C_τ каботегравира после применения в виде инъекций по сравнению с пациентами с генотипами, при которых отмечается нормальный метаболизм посредством UGT1A1. Данные различия не считаются клинически значимыми.

У пациентов с полиморфизмом UGT1A1 коррекция дозы не требуется.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

В популяционных фармакокинетических анализах не было выявлено клинически значимое влияние возраста на экспозицию каботегравира.

Данные по фармакокинетике каботегравира у пациентов в возрасте старше 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики между пациентами с нарушением функции почек тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, не на диализе) и соответствующими здоровыми добровольцами. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (не находящихся на диализе) коррекция дозы не требуется. У пациентов, находящихся на диализе, применение каботегравира не изучено.

Печеночная недостаточность

Не наблюдалось клинически значимых различий фармакокинетики между пациентами с нарушением функции печени средней степени и соответствующими здоровыми добровольцами. Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Влияние нарушения функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) на фармакокинетику каботегравира не изучено.

Пол

В популяционных фармакокинетических анализах не было выявлено клинически значимое влияние пола на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы на основании половой принадлежности не требуется.

Расовая принадлежность

В популяционных фармакокинетических анализах не было выявлено клинически значимое влияние расы на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы на основании расовой принадлежности не требуется.

Индекс массы тела

В популяционных фармакокинетических анализах не было выявлено клинически значимое влияние ИМТ на экспозицию каботегравира, поэтому коррекция дозы на основании ИМТ не требуется.

Препарат Мантириво в виде инъекций показан к применению в комбинации с рилпивирином в виде инъекций у взрослых для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), при наличии вирусологической супрессии (концентрация РНК ВИЧ-1 менее 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии (APT), при отсутствии вирусологической неудачи и вирусной резистентности (в т. ч. в анамнезе) к препаратам группы ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ) и ингибиторов интегразы (ИнИ).

• Гиперчувствительность к каботегравиру или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе «Состав».
• Одновременное применение с рифампицином, рифапентином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и окскарбазепином (см. раздел «Взаимодействия»).

Беременность

Данные по применению каботегравира у беременных женщин ограничены. Влияние на беременность у человека не установлено.

Каботегравир не оказывал тератогенного воздействия при проведении исследований на беременных самках крыс и кроликов, однако при экспозиции, превышающей таковую при применении препарата в терапевтических дозах, проявлял репродуктивную токсичность у животных (см. раздел «Фармакодинамика», подраздел «Данные доклинической безопасности»). Значимость данных результатов для человека неизвестна.

Применение препарата Мантириво во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Каботегравир выявлялся в системном кровотоке на протяжении до 12 месяцев и более после проведения инъекции (см. раздел «Особые указания»).

Лактация

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что каботегравир будет выделяться в грудное молоко, хотя у человека это не было подтверждено. Каботегравир может обнаруживаться в грудном молоке у человека на протяжении до 12 месяцев и более после последней инъекции каботегравира.

Женщинам, имеющим ВИЧ-инфекцию, рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку.

Отсутствуют данные о влиянии каботегравира на фертильность мужчин или женщин.

Исследования на животных показали отсутствие влияния каботегравира на фертильность самцов или самок (см. раздел «Фармакодинамика», подраздел «Данные доклинической безопасности»).

Режим дозирования

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Препарат Мантириво показан к применению для лечения ВИЧ-инфекции в комбинации с рилпивирином, поэтому для определения рекомендуемой дозы рилпивирина следует ознакомиться с информацией по его медицинскому применению.

До начала терапии препаратом Мантириво необходимо провести тщательный отбор пациентов, которые согласны с требуемым графиком проведения инъекций, и разъяснить пациентам важность соблюдения запланированных визитов в медицинскую организацию для проведения инъекций, чтобы поддерживать супрессию вируса и снизить риск вирусной отдачи и потенциального развития резистентности в случае пропуска запланированных доз.

После прекращения инъекционного применения препарата Мантириво необходимо перейти на альтернативный, полностью супрессивный режим APT не позднее чем через месяц после введения последней дозы препарата Мантириво при режиме дозирования 1 раз в месяц, или не позднее чем через 2 месяца после введения последней дозы препарата при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца (см. раздел «Особые указания»).

Терапия может быть начата непосредственно с инъекционного применения препарата Мантириво, либо каботегравир в виде таблеток может быть назначен в качестве вводной пероральной терапии с целью оценки его переносимости до начала инъекционного введения данного препарата (см. информацию по медицинскому применению каботегравира в виде таблеток).

Режим дозирования 1 раз в месяц

Начальное введение препарата Мантириво

Введение первой дозы препарата Мантириво проводится в последний день предшествующей APT или вводной пероральной терапии каботегравиром.

Рекомендуемая доза препарата Мантириво составляет 600 мг (3 мл) однократно.

Рекомендуемая доза рилпивирина - 900 мг (3 мл) однократно.

Последующие введения препарата Мантириво

Введение последующей дозы препарата Мантириво проводится через месяц после его начального введения, и далее препарат вводится ежемесячно. Рекомендуемая доза препарата Мантириво составляет 400 мг (2 мл) 1 раз в месяц. Рекомендуемая доза рилпивирина - 600 мг (2 мл) 1 раз в месяц. Последующие дозы препарата Мантириво могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 1. Рекомендованный режим дозирования для внутримышечного введения 1 раз в месяц

Режим дозирования 1 раз в 2 месяца

Начальные введения препарата Мантириво

Введение первой дозы препарата Мантириво проводится в последний день предшествующей APT или вводной пероральной терапии каботегравиром. Рекомендуемая доза препарата Мантириво составляет 600 мг (3 мл) однократно. Через месяц вводится вторая доза препарата Мантириво - 600 мг (3 мл) однократно. Вторая доза может быть введена в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты. Рекомендуемые дозы рилпивирина при его первом и втором введении составляют 900 мг (3 мл) однократно.

Последующие введения препарата Мантириво

Введение первой из последующих доз препарата Мантириво проводится через 2 месяца после второго начального введения, и далее препарат вводится каждые 2 месяца. Рекомендуемая доза препарата Мантириво составляет 600 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца. Рекомендуемая доза рилпивирина - 900 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца. Последующие дозы препарата Мантириво могут быть введены в период не ранее чем за 7 дней до или не позднее чем через 7 дней после запланированной даты.

Таблица 2. Рекомендованный режим дозирования для внутримышечного введения 1 раз в 2 месяца у взрослых пациентов

Изменение режима дозирования

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца

При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в месяц на режим дозирования 1 раз в 2 месяца следует однократно ввести препарат Мантириво в дозе 600 мг (3 мл) через месяц после введения его последней дозы 400 мг (2 мл); в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 600 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца.

Рекомендации по дозированию при переводе с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц

При переводе пациентов с режима дозирования 1 раз в 2 месяца на режим дозирования 1 раз в месяц следует ввести препарат Мантириво в дозе 400 мг (2 мл) через 2 месяца после введения его последней дозы 600 мг (3 мл); в дальнейшем препарат следует вводить в дозе 400 мг (2 мл) 1 раз в месяц.

Пропуск дозы

Настоятельно рекомендуется придерживаться установленной схемы применения препарата. Пациентам, пропустившим визит в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции, следует провести повторную клиническую оценку, чтобы убедиться, что возобновление терапии остается целесообразным (см. таблицы 3 и 4).

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в месяц

Если невозможно избежать задержки визита пациента в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции и продолжительность задержки составляет более 7 дней, возможно применение каботегравира в виде таблеток (30 мг) в комбинации с рилпивирином в виде таблеток (25 мг) 1 раз в сутки для замены не более двух последовательных визитов в медицинскую организацию для проведения ежемесячной инъекции. В случае пероральной терапии продолжительностью более 2 месяцев рекомендован альтернативный режим - любой другой полностью супрессивный режим, который будет применяться до тех пор, пока не появится возможность возобновления инъекционной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Также данный альтернативный режим может быть назначен сразу в качестве пероральной заместительной APT в случае пропуска инъекций. При выборе схемы лечения следует принимать во внимание актуальные руководства по лечению ВИЧ-инфекции.

Первую дозу препаратов в виде таблеток следует принять через 1 месяц (±7 дней) после последней инъекции препарата Мантириво и рилпивирина. Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения терапии препаратами в виде таблеток в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3.

Таблица 3. Рекомендации по дозированию препаратов в инъекционной форме после пропуска инъекций или приема препаратов в виде таблеток при режиме дозирования 1 раз в месяц

Пропуск инъекции при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца

Если невозможно избежать задержки визита пациента в медицинскую организацию для проведения запланированной инъекции и продолжительность задержки составляет более 7 дней, возможно применение каботегравира в виде таблеток (30 мг) в комбинации с рилпивирином в виде таблеток (25 мг) 1 раз в сутки для замены не более одного визита в медицинскую организацию для проведения инъекции. В случае пероральной терапии продолжительностью более 2 месяцев рекомендован альтернативный режим - любой другой полностью супрессивный режим, который будет применяться до тех пор, пока не появится возможность возобновления инъекционной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»). Также данный альтернативный режим может быть назначен сразу в качестве пероральной заместительной APT в случае пропуска инъекций. При выборе схемы лечения следует принимать во внимание актуальные руководства по лечению ВИЧ-инфекции.

Первую дозу препаратов в виде таблеток следует принять через 2 месяца (±7 дней) после последней инъекции препарата Мантириво и рилпивирина. Применение препаратов в инъекционной форме следует возобновить в день завершения терапии препаратами в виде таблеток в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 4.

Таблица 4. Рекомендации по дозированию препаратов в инъекционной форме после пропуска инъекций или приема препаратов в виде таблеток при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста коррекция дозы не требуется. Данные о применении каботегравира у пациентов в возрасте 65 лет и старше ограничены (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин, не на диализе) коррекция дозы не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение каботегравира у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности на фоне заместительной почечной терапии не изучалось.

Поскольку каботегравир более чем на 99% связывается с белками, не ожидается, что диализ может повлиять на его экспозицию. У пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии, каботегравир следует применять с осторожностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется.

Исследования по применению каботегравира у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) не проводились (см. раздел «Фармакокинетика»). У данной группы пациентов каботегравир следует применять с осторожностью.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Мантириво у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Для внутримышечного введения.

Препарат Мантириво следует вводить только в ягодичную мышцу: рекомендуется вводить в вентро-ягодичную область, допускается - в дорсо-ягодичную область.

Инъекцию препарата Мантириво должен осуществлять медицинский работник.

Препарат вводится одновременно с рилпивирином, порядок введения препаратов не имеет значения.

Инъекции препарата Мантириво и инъекции рилпивирина следует осуществлять в разные места ягодичной мышцы во время одного визита.

Следует соблюдать осторожность, чтобы избежать попадания в кровеносный сосуд.

При проведении инъекции препарата Мантириво необходимо учитывать индекс массы тела (ИМТ) пациента, чтобы убедиться, что длина иглы достаточна для проникновения в ягодичную мышцу.

Крепко удерживая флакон в руке, энергично встряхивайте его на протяжении полных 10 секунд. Переверните флакон и осмотрите препарат, чтобы убедиться в однородности суспензии.

Если суспензия неоднородная, снова встряхните флакон. Допускается присутствие мелких пузырьков воздуха.

Инструкцию по подготовке и введению препарата см. в разделе «Инструкция по использованию».

Инструкция по подготовке и введению препарата

1. Проверка препарата

• Возьмите упаковку препарата, извлеките флакон из картонной пачки.
• Убедитесь, что срок годности препарата не истек. Не используйте препарат после истечения срока годности!
• Незамедлительно осмотрите флакон с препаратом. Не используйте препарат при наличии во флаконе инородных частиц.
• Если препарат хранился в холодильнике, поставьте флакон на плоскую горизонтальную поверхность и оставьте как минимум на 15 минут, чтобы позволить ему нагреться до комнатной температуры перед проведением инъекции.

2. Подготовка препарата

• Крепко удерживая флакон в руке, энергично встряхивайте его не менее 10 секунд.
• Альтернативно, можно поместить флакон в вортекс-миксер и встряхивать в вертикальном положении около 10 секунд.
• Переверните флакон донышком вверх и осмотрите препарат на предмет ресуспендирования. Суспензия должна быть однородной. Если суспензия неоднородная или наблюдается осадок, снова встряхните флакон. Допускается присутствие мелких пузырьков воздуха.
• Снимите отрывную крышку с флакона.
• Протрите резиновую пробку спиртовой салфеткой.

После протирания резиновой пробки не прикасайтесь к ней руками и не допускайте ее контакта с какой-либо поверхностью.

3. Подготовка шприца и иглы для набора препарата

• Возьмите подходящую иглу для аспирации и шприц вместимостью 5 мл.
• Плотно присоедините иглу к шприцу.
• Снимите колпачок с иглы.
• Наберите в шприц около 1 мл воздуха. Это облегчит набор препарата в шприц.

4. Набор дозы препарата

• Поставьте флакон с препаратом на плоскую горизонтальную поверхность.
• Проколите иглой пробку флакона и введите иглу во флакон.
• Нажмите на поршень шприца до упора, чтобы выпустить весь воздух из шприца во флакон.
• Переверните флакон донышком вверх и медленно потяните поршень, чтобы набрать в шприц как можно больше суспензии. Объем набранной суспензии может превышать необходимую дозу.
• Извлеките иглу из пробки флакона.

Примечание. Убедитесь, что суспензия каботегравира выглядит однородной и имеет цвет от белого до светло-розового.

5. Выбор иглы для введения препарата

• Выберите иглу для внутримышечной инъекции.

В зависимости от телосложения пациента для введения могут быть использованы иглы различной длины и/или калибра.

Рекомендуемый размер иглы для каботегравира: 38 мм или 40 мм, 23-го калибра.

Для пациентов с высоким ИМТ может потребоваться более длинная игла. Например, если ИМТ пациента составляет больше 30, рекомендуется использовать иглу длиной 50 мм или более.

В зависимости от телосложения пациента для каботегравира допускается использование игл от 21-го до 25-го калибра.

6. Подготовка иглы для введения препарата

• Отсоедините иглу для набора препарата от шприца и утилизируйте надлежащим образом.

Примечание. После отсоединения иглы держите шприц вертикально, конусом вверх, чтобы избежать вытекания препарата.

• Снимите упаковку с иглы для внутримышечной инъекции до половины иглы.
• Плотно присоедините иглу к шприцу.
• Снимите упаковку с иглы полностью.

После извлечения из флакона следует произвести введение суспензии в максимально короткое время, чтобы избежать оседания суспензии внутри шприца. Допустимый интервал между подготовкой и введением препарата составляет не более 2 часов. По истечении 2 часов шприц с препаратом и иглу необходимо утилизировать.

7. Определение места введения

Препараты необходимо вводить в ягодичную мышцу.

Допустимы следующие области введения:

• Вентро-ягодичная область (рекомендуемая)
• Дорсо-ягодичная область (верхний наружный квадрант)

Примечание. Только для введения в ягодичную мышцу. Не вводить внутривенно!

• Пациент находится в положении лежа или полулежа на спине, лежа на боку или на животе.
• Поместите основание ладони на большой вертел бедренной кости пациента (левую руку на правое бедро, либо правую руку на левое бедро). Указательный палец при этом лежит на верхней передней подвздошной кости или направлен в ее сторону. Отведите средний палец от указательного так, чтобы они образовали букву «V» или треугольник. Место инъекции находится внутри треугольника, образованного между указательным и средним пальцами и гребнем подвздошной кости.
• По возможности места инъекций должны находиться на расстоянии не менее 2 см друг от друга и от мест проявления кожных реакций.

8. Подготовка шприца к введению

• Снимите колпачок с иглы для внутримышечной инъекции.
• Удерживая шприц вертикально, иглой вверх, постучите по шприцу пальцем и аккуратно надавите на поршень, чтобы удалить пузырьки воздуха из шприца. Продолжая надавливать на поршень до отметки 2 мл или 3 мл (в зависимости от дозы), удалите излишек суспензии, чтобы ввести правильное количество препарата.

9. Подготовка места введения

Для предотвращения повреждения мышцы или вытекания препарата из места инъекции во время или сразу после инъекции, следует использовать Z-методику введения препарата.

• Обработайте место инъекции спиртовой салфеткой и дождитесь высыхания кожи.
• Положив руку на бедро пациента, оттяните кожу в месте инъекции вниз или в сторону примерно на 2,5 см.
• Сохраните данное положение на все время проведения инъекции.

Следует обратить внимание, что, если в предполагаемом месте введения была ранее проставлена отметка, при применении Z-методики она сместится с первоначальной позиции, поэтому необходимо будет мысленно представить изначально предполагаемое место введения.

10. Введение препарата

• Введите иглу плавным, но твердым движением под углом 90 градусов на всю ее длину или достаточно глубоко, чтобы достигнуть мышцы.
• Перед введением препарата медленно и аккуратно потяните назад поршень, чтобы убедиться, что в шприце нет крови.

Если в шприц попала кровь, шприц с препаратом и иглу необходимо утилизировать. В этом случае необходимо заново подготовить шприц с препаратом и иглу и ввести препарат не менее чем в 2 см от места неудачной инъекции.

• Продолжая удерживать кожу растянутой, медленно и равномерно надавливайте на поршень шприца до упора.
• Убедитесь, что шприц пуст. Выждите в несколько секунд, прежде чем извлекать иглу.
• Извлеките иглу и незамедлительно освободите растянутую кожу.

11. Обработка места введения

• В месте инъекции может наблюдаться небольшое количество крови или жидкости. Надавите на место инъекции, используя сухую марлевую салфетку, до прекращения кровотечения.
• В случае кровотечения в месте инъекции может быть наложена небольшая повязка.

Не массируйте место введения!

Несколько минут после инъекции пациенту следует оставаться неподвижным, особенно если это первая инъекция или есть опасность потери сознания.

12. Утилизация

• Утилизируйте использованные иглы, шприцы, флаконы и прочие материалы надлежащим образом.

Повторите все перечисленные выше этапы для введения 2-го препарата.

Если рилпивирин не был введен первым, проведите подготовку и введение препарата рилпивирина, используя вышеописанную методику, а также руководство по введению препарата согласно листку-вкладышу (инструкции по медицинскому применению) рилпивирина.

Второй препарат следует вводить в другую среднюю ягодичную мышцу или не менее чем в 2 см от места предыдущей инъекции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями (HP), о которых сообщалось в ходе исследований с введением препаратов 1 раз в месяц, были реакции в месте инъекции (до 84%), головная боль (до 12%) и пирексия⁵ (10%).

Наиболее частыми HP, о которых сообщалось в ходе исследования ATLAS-2M с введением препаратов 1 раз в 2 месяца, были реакции в месте инъекции (76%), головная боль (7%) и пирексия5 (7%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, выявленные при применении каботегравира и рилпивирина, перечислены в таблице 6 по классам органов и систем органов и частоте встречаемости. Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

Таблица 6. Резюме нежелательных реакций¹