Каботегравир (Cabotegravir)

Механизм действия. Каботегравир ингибирует интегразу ВИЧ посредством связывания с активным участком интегразы и блокирования этапа переноса цепей при интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), необходимого для цикла репликации ВИЧ [1,2,3,4].

Фармакотерапевтическая группа: противовирусные средства системного действия; противовирусные средства прямого действия; ингибиторы интегразы. Код АТХ: J05AJ04 [1,2,3,4]. Противовирусная активность. Каботегравир продемонстрировал противовирусную активность в отношении лабораторных штаммов ВИЧ-1 дикого типа при средней концентрации препарата, необходимой для подавления репликации вируса на 50 % (EC₅₀), составляющей 0,22 нМ в мононуклеарных клетках периферической крови (МКПК), 0,74 нМ в 293T-клетках и 0,57 нМ в MT-4 клетках. В отношении панели из 24 клинических изолятов ВИЧ-1 (субтипы A, B, C, D, E, F, G группы М и группа О) значения EC₅₀ варьировали от 0,02 до 1,06 нМ; в отношении трех клинических изолятов ВИЧ-2 – от 0,10 до 0,14 нМ (клинические данные у пациентов с ВИЧ-2 отсутствуют). Ни один из препаратов с собственной противовирусной активностью в отношении ВИЧ (рилпивирин, ламивудин, тенофовир, эмтрицитабин) не проявлял антагонизма к антиретровирусной активности каботегравира при оценке in vitro [1,2,3,4]. Резистентность. При 112-дневном пассаже штамма IIIB ВИЧ-1 дикого типа не были обнаружены вирусы с более чем 10-кратным увеличением EC₅₀ каботегравира. Наиболее высокая кратность изменения чувствительности (КИ) отмечалась для штаммов с мутациями Q148K или Q148R и их сочетаниями с E138K, G140C/S, N155H (КИ от 12 до 81). По результатам объединенного анализа исследований FLAIR и ATLAS частота подтвержденной вирусологической неудачи (ПтВН) в группах каботегравира с рилпивирином составила 1,2 % (7/591) – сопоставимо с группами продолжения текущей антиретровирусной терапии (тАРТ). Замены, связанные с резистентностью к каботегравиру длительного действия (G140R, Q148R, N155H), выявлялись у отдельных пациентов с ПтВН, как правило в сочетании с заменами, связанными с резистентностью к рилпивирину. В исследовании ATLAS-2M частота ПтВН на 48-й неделе составила 1,5 % (8/523) в группе режима 1 раз в 2 месяца (Q8W) и 0,4 % (2/523) в группе режима 1 раз в месяц (Q4W) [1,2,3,4]. Перед началом терапии установлено, что сочетание не менее двух из следующих исходных факторов может быть связано с повышенным риском вирусологической неудачи: мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, подтип ВИЧ-1 А6/А1 и индекс массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м² (см. разд. 24) [2]. Клиническая эффективность. Эффективность и безопасность каботегравира с рилпивирином оценены в рандомизированных многоцентровых исследованиях III фазы по оценке не меньшей эффективности FLAIR (629 пациентов, ранее не получавших АРТ, с переводом на схему каботегравир+рилпивирин после вводной терапии долутегравиром) и ATLAS (616 пациентов с вирусологической супрессией на фоне стабильной предшествующей АРТ). Пациенты, рандомизированные на терапию каботегравиром и рилпивирином, начинали лечение с вводной пероральной терапии (каботегравир 30 мг + рилпивирин 25 мг 1 раз в сутки, не менее 4 недель), затем переходили на инъекционную терапию (1-й месяц: каботегравир 600 мг + рилпивирин 900 мг; далее ежемесячно: каботегравир 400 мг + рилпивирин 600 мг). По результатам сводного анализа обоих исследований на 48-й неделе доля пациентов с концентрацией РНК ВИЧ-1 в плазме крови ≥ 50 копий/мл составила 1,9 % в группе каботегравира с рилпивирином и 1,7 % в группе тАРТ; скорректированное различие между группами (0,2 %; 95 % ДИ: −1,4; 1,7) соответствовало критерию не меньшей эффективности [1,2,3,4]. Режим дозирования 1 раз в 2 месяца исследован в исследовании ATLAS-2M (1045 пациентов): терапия каботегравиром и рилпивирином в режиме Q8W была не менее эффективна, чем в режиме Q4W, по доле пациентов с РНК ВИЧ-1 ≥ 50 копий/мл на 48-й неделе. Общий профиль эффективности и безопасности сохранялся при последующем наблюдении (96–152-я недели исследований) [2,4].

Фармакокинетика каботегравира сопоставима у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов [1,2,3,4].

Всасывание. При приеме внутрь каботегравир быстро всасывается, медиана времени достижения максимальной концентрации (Tmax) – около 3 ч; равновесное состояние при приеме 1 раз в сутки достигается через 7 суток. Препарат можно принимать независимо от приема пищи: пища с высоким содержанием жиров увеличивает AUC и Cmax на 14 %, что не является клинически значимым. Абсолютная биодоступность каботегравира в виде таблеток не установлена [1,3].

Фармакокинетика каботегравира в виде внутримышечных инъекций характеризуется замедленным всасыванием из ягодичной мышцы в системный кровоток (кинетика по типу «флип-флоп»), что обеспечивает устойчивую концентрацию препарата в плазме крови. После однократной инъекции медиана Tmax составляет 7 суток; каботегравир обнаруживается в плазме крови на протяжении до 52 недель и дольше после однократного введения. Равновесное состояние при инъекционном режиме достигается к 44-й неделе терапии. Экспозиция увеличивается пропорционально или в незначительной степени субпропорционально дозе в диапазоне 100–800 мг [2,4].

Распределение. Каботегравир в значительной степени (> 99 %) связывается с белками плазмы крови человека. Средний кажущийся объем распределения (Vz/F) после приема внутрь составляет 12,3 л. Каботегравир проникает в мужские и женские половые пути (медиана отношения концентраций в цервиковагинальных тканях к плазме – 0,16–0,28; в тканях прямой кишки – ≤ 0,08) и в спинномозговую жидкость (медиана отношения концентраций СМЖ/плазма – 0,003), обеспечивая при этом концентрацию РНК ВИЧ-1 в СМЖ менее 50 копий/мл. In vitro каботегравир не является субстратом OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3 и OCT1 [1,2,3,4].

Биотрансформация. Каботегравир метаболизируется преимущественно уридиндифосфатглюкуронозилтрансферазой (UGT) 1A1 и в меньшей степени UGT1A9; является основным циркулирующим в плазме крови соединением (более 90 % радиоактивно меченых соединений). После приема внутрь около 47 % дозы выводится в неизмененном виде через кишечник, 27 % – почками, преимущественно в форме глюкуронидного метаболита. Почечная экскреция неизмененного вещества незначительна (менее 1 % дозы). Каботегравир не является клинически значимым ингибитором CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, изоферментов UGT1A1/1A3/1A4/1A6/1A9, UGT2B4/2B7/2B15/2B17, переносчиков P-gp, BCRP, BSEP, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, MRP2, MRP4; in vivo не влияет на активность CYP3A4 (по показателю мидазолама), in vitro не индуцирует CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4 [1,3].

Элиминация. Средний конечный период полувыведения каботегравира при приеме внутрь составляет 41 ч, кажущийся клиренс (Cl/F) – 0,21 л/ч. После внутримышечного введения кажущийся период полувыведения в конечной фазе ограничен скоростью всасывания из места инъекции и составляет от 5,6 до 11,5 недель после однократной инъекции; кажущийся клиренс (CL/F) – 0,151 л/ч [1,2,3,4].

Особые группы. У пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, не на диализе) клинически значимых различий фармакокинетики не выявлено, коррекция дозы не требуется; применение на диализе не изучено (в связи с высокой степенью связывания с белками диализ не рассматривается как эффективный путь выведения). У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести (класс А, В по Чайлд-Пью) клинически значимых различий не выявлено; при тяжелой степени (класс С) фармакокинетика не изучена. Возраст, пол, раса и ИМТ клинически значимого влияния на экспозицию каботегравира не оказывают. У носителей генотипов UGT1A1, обусловливающих слабый метаболизм, отмечалось умеренное (в 1,2–1,5 раза) увеличение равновесных AUC, Cmax и Cτ без клинической значимости; коррекция дозы не требуется [1,2,3,4].

• Краткосрочное лечение (в комбинации с рилпивирином в виде таблеток) инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека 1-го типа (ВИЧ-1), у взрослых при вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, при отсутствии вирусологической неудачи и резистентности к ННИОТ и ингибиторам интегразы: в качестве вводной пероральной терапии для оценки переносимости каботегравира до начала инъекционного применения его пролонгированной формы, либо в качестве пероральной терапии в случае пропуска запланированного инъекционного введения дозы (Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг [1,3])
• Лечение (в комбинации с рилпивирином в виде инъекций) инфекции, вызванной ВИЧ-1, у взрослых при вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, при отсутствии вирусологической неудачи и резистентности к ННИОТ и ингибиторам интегразы (Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением, 400 мг [2,4])
• Лечение (в комбинации с рилпивирином в виде инъекций) инфекции, вызванной ВИЧ-1, у взрослых при вирусологической супрессии (РНК ВИЧ-1 < 50 копий/мл) на фоне постоянной антиретровирусной терапии, при отсутствии вирусологической неудачи и резистентности к ННИОТ и ингибиторам интегразы (Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением, 600 мг [2,4])

• Гиперчувствительность к каботегравиру.
• Одновременное применение с рифампицином, рифапентином, фенитоином, фенобарбиталом, карбамазепином и окскарбазепином (см. разд. 21) [1,2,3,4].

• Пациенты, находящиеся на заместительной почечной терапии (терминальная стадия почечной недостаточности; применение не изучено) [1,2,3,4].
• Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью; применение не изучено) [1,2,3,4].
• Пациенты с коинфекцией вирусом гепатита С (данные ограничены, рекомендуется мониторинг функции печени) [1,2,3,4].
• Пациенты с неполным или неизвестным анамнезом вирусной резистентности при наличии индекса массы тела (ИМТ) ≥ 30 кг/м² или подтипа ВИЧ-1 А6/А1 (повышенный риск вирусологической неудачи) [1,2,3,4].
• Одновременное применение с лекарственными препаратами, способными снижать экспозицию каботегравира (индукторы UGT1A1/UGT1A9), и с субстратами OAT1/OAT3 с узким терапевтическим диапазоном (см. разд. 21) [1,2,3,4].

Беременность. Данные по применению каботегравира у беременных женщин ограничены, влияние на течение беременности у человека не установлено. В исследованиях на беременных самках крыс и кроликов каботегравир не оказывал тератогенного действия, однако при экспозиции, превышающей терапевтическую, проявлял репродуктивную токсичность у животных; значимость этих данных для человека неизвестна. Применение каботегравира во время беременности не рекомендуется, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода. При применении препарата в виде инъекций каботегравир может выявляться в системном кровотоке на протяжении до 12 месяцев и более после инъекции, что необходимо учитывать при планировании беременности [1,2,3,4].

Лактация. На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что каботегравир выделяется в грудное молоко, хотя у человека это не подтверждено; при применении в виде инъекций каботегравир может обнаруживаться в грудном молоке на протяжении до 12 месяцев и более после последней инъекции. Женщинам, живущим с ВИЧ, рекомендуется не проводить грудное вскармливание во избежание передачи ВИЧ-инфекции ребенку [1,2,3,4].

Данные о влиянии каботегравира на фертильность мужчин или женщин у человека отсутствуют. Исследования на животных показали отсутствие влияния каботегравира на фертильность самцов и самок [1,2,3,4].

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения пациентов с ВИЧ-инфекцией. Каботегравир применяется только в комбинации с рилпивирином; при определении дозы рилпивирина следует руководствоваться инструкцией по его медицинскому применению.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 30 мг:

Вводная пероральная терапия. Каботегравир 30 мг одновременно с рилпивирином 25 мг 1 раз в сутки в течение одного месяца (не менее 28 дней) до начала инъекционной терапии.

Пероральная терапия в случае пропуска запланированной инъекции. При задержке визита для плановой инъекции более чем на 7 дней – каботегравир (30 мг) с рилпивирином (25 мг) 1 раз в сутки для замены не более двух последовательных ежемесячных визитов (при режиме 1 раз в месяц) или не более одного визита (при режиме 1 раз в 2 месяца). Первую дозу таблеток принимают через 1 месяц (±7 дней) (режим 1 раз в месяц) или через 2 месяца (±7 дней) (режим 1 раз в 2 месяца) после последней инъекции; при пероральной терапии продолжительностью более 2 месяцев переходят на альтернативный полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии.

Пропущенная доза. Если до следующего приема остается более 12 ч – принять пропущенную дозу как можно скорее; если менее 12 ч – пропустить и продолжить по обычной схеме. При рвоте в течение 4 ч после приема – принять еще одну дозу.

Способ применения. Для приема внутрь, независимо от приема пищи; при одновременном приеме с рилпивирином – во время еды.

Суспензия для внутримышечного введения с пролонгированным высвобождением, 400 мг и 600 мг:

Режим дозирования 1 раз в месяц. Начальная инъекция: 600 мг (3 мл) однократно (в последний день текущей АРТ или вводной пероральной терапии) одновременно с рилпивирином 900 мг (3 мл). Последующие инъекции: 400 мг (2 мл) 1 раз в месяц одновременно с рилпивирином 600 мг (2 мл); допустимое окно введения – ±7 дней от запланированной даты.

Режим дозирования 1 раз в 2 месяца. Две начальные инъекции с интервалом 1 месяц: по 600 мг (3 мл) одновременно с рилпивирином 900 мг (3 мл) каждая. Последующие инъекции: 600 мг (3 мл) 1 раз в 2 месяца одновременно с рилпивирином 900 мг (3 мл); допустимое окно введения – ±7 дней.

Изменение режима дозирования. При переводе с режима 1 раз в месяц на режим 1 раз в 2 месяца – ввести 600 мг (3 мл) через месяц после последней дозы 400 мг, далее 600 мг 1 раз в 2 месяца. При обратном переводе – ввести 400 мг (2 мл) через 2 месяца после последней дозы 600 мг, далее 400 мг 1 раз в месяц.

Пропуск инъекции. При задержке визита более 7 дней возможна замена пероральной терапией каботегравиром с рилпивирином (см. выше). Рекомендации по возобновлению инъекционной терапии после пропуска или после периода пероральной терапии зависят от давности последней инъекции и режима дозирования (при режиме 1 раз в месяц: ≤ 2 мес. – возобновить инъекции 400 мг по графику; > 2 мес. – ввести 600 мг, затем возобновить инъекции 400 мг 1 раз в месяц; при режиме 1 раз в 2 месяца – аналогичные правила с пороговыми значениями 2–3 мес. и дозой 600 мг).

Способ введения. Только внутримышечно, в ягодичную мышцу (предпочтительно вентро-ягодичная область, допустима дорсо-ягодичная); инъекцию проводит медицинский работник. Препарат и рилпивирин вводятся в разные места ягодичной мышцы в ходе одного визита; необходимо избегать попадания в кровеносный сосуд. При выборе длины иглы учитывается индекс массы тела пациента. Флакон энергично встряхивают в течение полных 10 секунд до получения однородной суспензии непосредственно перед введением.

После прекращения инъекционной терапии необходимо не позднее чем через 1 месяц (режим 1 раз в месяц) или 2 месяца (режим 1 раз в 2 месяца) подобрать альтернативный полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии в связи с длительным сохранением остаточных концентраций каботегравира в организме (см. разд. 24).

Особые группы пациентов (все лекарственные формы). Пациенты пожилого возраста: коррекция дозы не требуется (данные о пациентах старше 65 лет ограничены). Нарушение функции почек легкой – тяжелой степени (КК < 30 мл/мин, не на диализе): коррекция дозы не требуется; на диализе – применение не изучено. Нарушение функции печени легкой и средней степени (класс А, В по Чайлд-Пью): коррекция дозы не требуется; класс С – не изучено, применять с осторожностью. Дети до 18 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют [1,2,3,4].

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность (в том числе ангионевротический отек, крапивница) — Нечасто [1,2,3,4]

Психические нарушения

Депрессия — Часто [1,2,3,4]

Тревожность — Часто [1,2,3,4]

Необычные сновидения — Часто [1,2,3,4]

Бессонница — Часто [1,2,3,4]

Попытка суицида, суицидальные мысли (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе) — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3,4]

Головокружение — Часто [1,2,3,4]

Сонливость — Нечасто [1,2,3,4]

Вазовагальные реакции (как реакция на проведение инъекции) — Нечасто (Суспензия [2,4])

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота — Часто [1,2,3,4]

Рвота — Часто [1,2,3,4]

Боль в животе — Часто [1,2,3,4]

Метеоризм — Часто [1,2,3,4]

Диарея — Часто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Гепатотоксичность — Нечасто [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Сыпь — Часто [1,2,3,4]

Синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз — Очень редко [2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия — Часто [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия — Очень часто [1,2,3,4]

Реакции в месте инъекции (боль и дискомфорт, узелок, уплотнение) — Очень часто (Суспензия [2,4])

Утомляемость — Часто [1,2,3,4]

Астения — Часто [1,2,3,4]

Недомогание — Часто [1,2,3,4]

Реакции в месте инъекции (припухлость, эритема, зуд, кровоподтек, гипертермия, гематома) — Часто (Суспензия [2,4])

Реакции в месте инъекции (флегмона, абсцесс, онемение, кровоизлияние, изменение цвета) — Нечасто (Суспензия [2,4])

Лабораторные и инструментальные данные

Увеличение массы тела — Часто [1,2,3,4]

Повышение активности трансаминаз — Нечасто [1,2,3,4]

Повышение концентрации билирубина в крови — Нечасто [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, но < 1/100), редко (≥ 1/10000, но < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Симптомы. К настоящему времени случаев передозировки каботегравиром не выявлено [1,2,3,4].

Лечение. Специфическое лечение передозировки каботегравиром отсутствует; при необходимости проводится поддерживающее лечение с надлежащим мониторингом. Каботегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, поэтому диализ маловероятно обеспечит эффективное выведение препарата из организма. При передозировке каботегравиром в виде инъекций необходимо учитывать длительное действие препарата после введения [1,2,3,4].

Каботегравир применяется только в комбинации с рилпивирином; сведения о взаимодействиях, связанных с рилпивирином, приведены в инструкции по его медицинскому применению [1,2,3,4].

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (этравирин, рилпивирин)

Этравирин и рилпивирин не вызывают значимого изменения концентрации каботегравира в плазме крови; коррекция дозы каботегравира не требуется [1,2,3,4].

Противосудорожные препараты – сильные индукторы ферментов (карбамазепин, окскарбазепин, фенитоин, фенобарбитал)

Индукторы метаболизма могут приводить к значительному снижению концентрации каботегравира в плазме крови вследствие индукции UGT1A1/UGT1A9. Одновременное применение противопоказано [1,2,3,4].

Противотуберкулезные препараты – рифамицины (рифампицин, рифапентин, рифабутин)

Рифампицин значительно снижает концентрацию каботегравира в плазме крови (AUC ↓ 59 %), что может привести к потере терапевтического эффекта; одновременное применение противопоказано. Рифапентин также может приводить к значительному снижению концентрации каботегравира; одновременное применение противопоказано. Рифабутин снижает AUC каботегравира на 21 %; для лекарственной формы в виде таблеток коррекция дозы не требуется, для лекарственной формы в виде суспензии для внутримышечного введения одновременного применения с рифабутином следует избегать [1,2,3,4].

Антациды, содержащие поливалентные катионы (препараты магния, кальция, алюминия)

При одновременном применении с антацидами возможно ухудшение всасывания каботегравира в виде таблеток. Антацидные препараты, содержащие поливалентные катионы, рекомендуется принимать не менее чем за 2 часа до или через 4 часа после приема каботегравира в виде таблеток [1,3].

Гормональные контрацептивы системного действия (этинилэстрадиол, левоноргестрел)

Каботегравир не вызывает клинически значимого изменения концентрации этинилэстрадиола и левоноргестрела в плазме крови; коррекция дозы пероральных контрацептивов не требуется [1,2,3,4].

Ингибиторы UGT1A1 (например, атазанавир, эрлотиниб, сорафениб)

У слабых метаболизаторов UGT1A1, отражающих максимальное ингибирование UGT1A1, экспозиция каботегравира при приеме внутрь увеличивается до 1,5 раза; учитывая резерв безопасности каботегравира, увеличение не считается клинически значимым, коррекция дозы не рекомендуется [1,2,3,4].

Субстраты переносчиков OAT1/OAT3 с узким терапевтическим диапазоном (например, метотрексат)

In vitro каботегравир ингибирует переносчики органических анионов OAT1 (IC₅₀ = 0,81 мкМ) и OAT3 (IC₅₀ = 0,41 мкМ); при одновременном применении с субстратами OAT1/OAT3, имеющими узкий терапевтический диапазон, рекомендуется соблюдать осторожность [1,2,3,4].

Каботегравир не оказывает клинически значимого влияния на концентрацию других антиретровирусных препаратов (ингибиторы протеазы, нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, ННИОТ, ингибиторы интегразы, ингибиторы слияния, ибализумаб) и не индуцирует изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4; in vivo не влияет на активность CYP3A4 (по показателю мидазолама) [1,2,3,4].

Исходные факторы, связанные с вирусологической неудачей. Сочетание не менее двух из следующих факторов может быть связано с повышенным риском вирусологической неудачи: мутации, связанные с резистентностью к рилпивирину, подтип ВИЧ-1 А6/А1 и ИМТ ≥ 30 кг/м². Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что вирусологическая неудача возникает чаще при режиме дозирования 1 раз в 2 месяца по сравнению с режимом 1 раз в месяц. У пациентов с неполным или неизвестным анамнезом, которым не проводились анализы на вирусную резистентность, следует соблюдать осторожность при наличии ИМТ ≥ 30 кг/м² или подтипа ВИЧ-1 А6/А1 [1,2,3,4].

Риск развития резистентности после прекращения терапии (инъекционная форма). Для минимизации риска резистентности необходимо подобрать альтернативный полностью супрессивный режим антиретровирусной терапии не позднее чем через 1 месяц (режим 1 раз в месяц) или через 2 месяца (режим 1 раз в 2 месяца) после введения последней дозы. При подозрении на вирусологическую неудачу альтернативный режим необходимо подобрать как можно скорее [2,4].

Реакции гиперчувствительности. При применении ингибиторов интегразы, включая каботегравир, описаны реакции гиперчувствительности с сыпью, общими симптомами и, в ряде случаев, нарушением функции органов (включая поражение печени). При появлении признаков или симптомов реакции гиперчувствительности (сыпь тяжелой степени или сыпь с лихорадкой, недомоганием, утомляемостью, болью в мышцах или суставах, образованием волдырей, поражением слизистой оболочки полости рта, конъюнктивитом, отеком лица, гепатитом, эозинофилией, ангионевротическим отеком) необходимо немедленно прекратить терапию каботегравиром и другими подозреваемыми препаратами, контролировать клиническое состояние, включая активность печеночных аминотрансфераз, и при необходимости начать соответствующее лечение [1,2,3,4].

Гепатотоксичность. У некоторых пациентов, получавших терапию каботегравиром, с ранее выявленным заболеванием печени или без него, отмечена гепатотоксичность. Рекомендуется мониторинг биохимических показателей функции печени; при подозрении на гепатотоксичность терапию необходимо прекратить [1,2,3,4].

Коинфицирование вирусами гепатита В и С. Пациенты с коинфекцией гепатита В были исключены из клинических исследований каботегравира; начинать терапию каботегравиром у таких пациентов не рекомендуется, следует придерживаться действующих руководств по лечению ВИЧ-инфекции при коинфекции гепатитом В. Данные о применении у пациентов с коинфекцией гепатита С ограничены; рекомендуется мониторинг функции печени [1,2,3,4].

Длительное действие каботегравира (инъекционная форма). Остаточная концентрация каботегравира может сохраняться в системном кровотоке в течение длительного времени (до 12 месяцев и более) после отмены инъекционной терапии, что необходимо учитывать при развитии нежелательных реакций, взаимодействий и при планировании беременности после прекращения терапии [2,4].

Взаимодействие с другими лекарственными средствами. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении препаратов, способных снижать экспозицию каботегравира. Для лекарственной формы в виде инъекций одновременное применение с рифабутином не рекомендуется (см. разд. 21) [1,2,3,4].

Оппортунистические инфекции. У пациентов, получающих каботегравир или любую другую антиретровирусную терапию, могут развиваться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции; пациенты должны находиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения ВИЧ-ассоциированных заболеваний [1,2,3,4].

Синдром восстановления иммунитета. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции в ответ на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii), как правило в первые недели или месяцы терапии; при появлении симптомов воспаления необходимо провести обследование и начать соответствующее лечение. Аутоиммунные заболевания (болезнь Грейвса, аутоиммунный гепатит) на фоне восстановления иммунитета могут проявляться позднее, через много месяцев после начала терапии [1,2,3,4].

Сопутствующая терапия рилпивирином. Каботегравир применяется для лечения ВИЧ-инфекции только в комбинации с рилпивирином; следует руководствоваться инструкцией по медицинскому применению рилпивирина [1,2,3,4].

Пациентов необходимо проинформировать о том, что во время терапии каботегравиром в виде инъекций отмечались головокружение, утомляемость и сонливость. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать его общее состояние и профиль нежелательных реакций каботегравира [1,2,3,4].