МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ (Macitentan Mirpharm)

Действующее вещество: мацитентан.

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит 10 мг мацитентана.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Маннитол;

Повидон К-30;

Микрокристаллическая целлюлоза тип 102;

Полисорбат 80;

Кросповидон;

Магния стеарат.

Оболочка:

Поливиниловый спирт;

Макрогол 3350;

Тальк;

Титана диоксид (Е171).

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые плёночной оболочкой белого или почти бе­лого цвета. На поперечном разрезе ядро таблетки белого цвета.

Мацитентан является антагонистом рецепторов к эндотелину-1 (ЕТ), способным связы­ваться с рецепторами эндотелина типов А и В (ЕТа и ЕТв). Эндотелии является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролифе­рацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой афинностью и продол­жительно блокирует рецепторы к эндотелину-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессендже­ров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных кле­ток.

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность у пациентов с ЛАГ

В рандомизированном, двойном «слепом», многоцентровом, плацебо-контролируемом, с оценкой клинических событий, в параллельных группах, исследовании 3 фазы (AC-055-302/SERAPHIN), 742 пациента с симптоматической ЛАГ с целью оценки долгосрочного эффекта в отношении частоты осложнений или летальности были рандомизированы в 3 группы (плацебо [250 пациентов]; мацитентан 3 мг [250 пациентов] и мацитентан 10 мг [242 пациента] один раз в день).

На исходном уровне большинство включенных в исследование пациентов (64%) получали стабильную дозу специфического препарата для лечения ЛАГ: пероральные ингибиторы фосфодиэстеразы (61%) и/или ингаляционные/пероральные простаноиды (6%).

Первичной конечной точкой исследования было время появления первого случая заболева­емости или смертности, за период до окончания двойного «слепого» лечения. К таким случаям относились смерть, атриальная септостомия, трансплантация легкого или начало внутривенного (в/в) или подкожного (п/к) введения простаноидов, или иное ухудшение течения ЛАГ. Под «другим ухудшением» в течении ЛАГ подразумевалось наличие всех 3 из следу­ющих элементов: стойкое снижение расстояния, проходимого за 6 минут (6MWD), по мень­шей мере на 15% от исходного; усугубление симптомов ЛАГ (ухудшение ФК по классифи­кации ВОЗ или недостаточность правых отделов сердца) и необходимость добавления но­вого препарата для лечения ЛАГ. Все случаи были подтверждены независимым экспертным комитетом, ослепленным по типу лечения.

Наблюдение за статусом жизни пациентов продолжалось до завершения исследования (ЗИ). ЗИ устанавливалось после того, как было достигнуто предварительно определенное коли­чество событий, соответствовавших основному критерию эффективности. За период от за­вершения лечения (ЗЛ) до ЗИ пациенты могли получать мацитентан в открытом режиме в дозе 10 мг или альтернативный препарат для лечения ЛАГ. В целом медиана длительности двойного слепого лечения составляла 115 недель (максимум до 188 недель применения ма- цитентана).

Средний возраст всех пациентов составил 46 лет (от 12 до 85 лет, в том числе 20 пациентов до 18 лет, 706 пациентов в возрасте от 18 до 75 лет и 16 пациентов в возрасте 75 лет и старше); большинство пациентов составляли лица европеоидной расы (55%), большая часть были женского пола (77%). ФК ЛАГ по классификации ВОЗ был определен как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов.

Наиболее частой этиологией в исследуемой популяции была идиопатическая или наслед­ственная ЛАГ (57%), на втором месте - ЛАГ, обусловленная заболеваниями соединитель­ной ткани (31%), ЛАГ, связанная с компенсированным простым врожденным пороком сердца (8%), и ЛАГ, ассоциированная с другими этиологическими факторами (лекарствен­ные препараты и токсины [3%] и ВИЧ [1%]).

Лечение мацитентаном в дозе 10 мг привело к 45% снижению риска составного показателя осложнений/летальности в период до ЗЛ в сравнении с плацебо [рисунок 1 и таблица 1]. Эффект лечения устанавливался рано и имел стойкий характер.

Эффективность мацитентана в дозе 10 мг в отношении основного оценочного показателя имела стабильный характер в подгруппах, различавшихся по возрасту, полу, этническому происхождению, географическому региону, этиологии заболевания и по тому, проводилась ли в них монотерапия или терапия в комбинации с другими препаратами для лечения ЛАГ, а также в подгруппах с разными ФК по классификации ВОЗ (I/II и III/IV).

Количество случаев смерти по любой причине до ЗИ на фоне лечения мацитентаном в дозе 10 мг составило 35, в сравнении с 44 в группе плацебо.

Риск смерти, обусловленной ЛАГ, или госпитализации по поводу ЛАГ до ЗЛ у пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, снизился на 50% (ОР 0.50; 97.5% ДИ: 0.34-0.75; лог-ранговый p <0.0001) (50 случаев), в сравнении с плацебо (84 случаев). Через 36 месяцев 44.6% пациентов в группе плацебо и 29.4% пациентов в группе, получавшей мацитентан в дозе 10 мг (абсолютное снижение риска = 15.2%) были госпитализированы по поводу ЛАГ или умерли от причин, связанных с ЛАГ.

Рисунок 1. Кривые Каплана-Мейера для первого случая заболеваемости-смертности в исследовании SERAPHIN

Таблица 1. Краткий обзор исходов случаев

^a = На основании модели пропорциональных рисков Кокса

^b =% пациентов с данным случаем через 36 месяцев = 100 х (1 - критерий KM)

Способность переносить физическую нагрузку оценивали в качестве вторичной конечной точки. Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено увеличение 6MWD с поправкой на плацебо в среднем на 22 метра. Оценка 6MWD в соответствии с функциональным классом сопровождалась увеличением плацебо-корректированного расстояния у пациентов с ФК III/IV по классификации ВОЗ в среднем на 37 метров и у пациентов с ФК I/II по классификации ВОЗ на 12 метров. На протяжении исследования увеличение 6MWD, достигнутое за счет применения мацитентана, носило стойкий характер.

Лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 месяцев привело к улучшению ФК по классификации ВОЗ на 74% относительно плацебо.

Мацитентан в дозе 10 мг способствовал улучшению качества жизни, оцениваемого по опроснику SF-36.

Оценка гемодинамических показателей проводилась в подгруппе пациентов (плацебо [N=67], мацитентан 10 мг [N=57]) после 6-месячного лечения. У пациентов, получавших мацитентан 10 мг, медиана снижения легочного сосудистого сопротивления составила 36.5%, а увеличение сердечного индекса соответствовало 0.58 л/мин/м² в сравнении с пла­цебо.

Фармакокинетические параметры мацитентана и его активного метаболита изучали, в ос­новном, у здоровых добровольцев. Концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация в плазме крови активного метаболита, который приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан, была приблизительно в 1,3 раза выше у пациентов с ЛАГ, чем у здоровых добровольцев. На фармакокинетику мацитентана у пациентов с ЛАГ не влияла тяжесть заболевания. После повторного применения фармакокинетические параметры мацитентана изменялись про­порционально в дозах до 30 мг включительно.

Абсорбция

После приёма внутрь препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте, а максимальная концентрация мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Сниже­ние концентрации мацитентана и его активного метаболита в плазме крови происходит мед­ленно - период полувыведения мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно.

Приём пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от времени её приёма.

Распределение

Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с бел­ками плазмы крови, главным образом, с альбумином и, в меньшей степени, с адьфа1- кис­лым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся объём распределения составляет 50 л и 40 л, соответственно.

Биотрансформация

Мацитентан имеет 4 пути метаболизма. Окислительное депропилирование сульфамидной группы приводит к образованию активного метаболита. Данная реакция осуществляется системой цитохрома Р450, в основном изоферментом CYP3A4 (около 99%) с небольшим участием изоферментов CYP2С8, CYP2С9 и CYP2O9. Активный метаболит мацитентана циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана. Другие пути метаболизма не вносят вклад в фармакологическое действие. Для этих путей метаболизма изофермент CYP2С9 играет основную роль с не­большим участием изоферментов CYP2С8, CYP2O9 и CYPЗA4.

Элиминация

Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преиму­щественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов

На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

Нарушение функции почек

Отмечено, что концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови па­циентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени тяжести (КК < 30 мл/мин) повыша­лась в 1,3 и 1,6 раза, соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Нарушение функции печени

Концентрация мацитентана в плазме крови пациентов с печеночной недостаточностью лег­кой, средней и тяжелой степени тяжести снижалась на 21%, 34% и 6%, соответственно, а его активного метаболита - на 20%, 25% и 25%, соответственно. Данное изменение расце­нивается как не имеющее клинической значимости.

МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии показан для долгосрочного лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) у взрослых пациентов с II и III функциональным классом (ФК) по классификации Всемирной органи­зации здравоохранения (ВОЗ), включая:

• идиопатическую и наследственную ЛАГ;
• ЛАГ, ассоциированную с заболеваниями соединительной ткани;
• ЛАГ, ассоциированную с компенсированным простым врожденным пороком сердца.

• Гиперчувствительность к мацитентану или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;
• Беременность;
• Грудное вскармливание;
• Применение препарата у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не поль­зующихся надежными методами контрацепции;
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлда-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него;
• Исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотраянсферазы (ACT) более чем в 3 разя по сравнению с верхней гряницей нормы (ВГН);
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), в том числе, и при необходимости диализа (нет клинических данных);

Мацитентан следует применять с осторожностью у пациентов:

• с анемией тяжёлой степени перед началом лечения;
• с ЛАГ ФК I по классификации ВОЗ - отношение ожидаемой пользы к возможному риску применениа мацитентана не установлено (недостаточно клинических данных);
• старше 75 лет (ограниченный опыт применениа);
• с нарушением функции печени умеренной степени (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (кли­нические данные ограничены);
• при совместном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (такими как, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир и саквинавир);
• при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (такими как, рифампицин, Зверобой продыравленный, карбамазепин, фенитоин);
• при совместном применении с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (такими как, флуконазол и амиодарон);
• при совместном применении с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (та­кими как, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и уме­ренным ингибитором изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин).

Беременность

Данные о применении мацитентана во время беременности отсутствуют. Мацитентан при всех тестировавшихся дозах проявлял тератогенность у кроликов и у крыс. У обоих видов отмечались сердечно-сосудистые пороки и аномалии сращения челюстных дуг. В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность. По­тенциальный риск у человека пока неизвестен. Применение мацитентана противопоказано во время беременности и у женщин детородного возраста, которые не используют надеж­ный метод контрацепции.

Лечение мацитентаном у женщин детородного возраста, следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности, после проведения консультаций по вопросам контрацепции и при применении надежного метода контрацепции. Женщинам не следует беременеть в течение 1 месяца после прекращения лечения мацитентаном. Во время лече­ния мацитентаном рекомендуется ежемесячно проводить тесты на беременность в целях раннего выявления беременности.

Период грудного вскармливания

У крыс во время лактации происходит экскреция мацитентана и его метаболитов с грудным молоком. Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко женщин. Нельзя ис­ключить риск для ребенка, которого кормят грудью. Мацитентан противопоказан во время грудного вскармливания.

Влияние на сперматогенез

Развитие тестикулярной тубулярной атрофии было отмечено у самцов животных после при­менения мацитентана. Значимость результатов этих доклинических исследований для че­ловека не установлена, но риск нарушения сперматогенеза исключить нельзя

Пропуск дозы

Если пациент пропустил дозу препарата МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ, её нужно принять как можно быстрее, и затем продолжить регулярный приём препарата в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки препарата, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Лечение препаратом МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ.

Режим дозирования

Рекомендованная доза составляет 10 мг один раз в день.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

У пациентов старше 65 лет коррекции режима дозирования не требуется.

Опыт применения мацитентана у пожилых пациентов старше 75 лет ограничен, в связи с чем препарат у данной группы пациентов должен применяться с осторожностью.

Пациенты с нарушением функции почек

Отсутствие значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с наруше­нием функции почек позволяет не проводить у них коррекцию режима дозирования. В настоящее время отсутствуют клинические данные о применении препарата МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ у пациентов с ЛАГ и сопутствующим нарушением функции почек тяжё­лой степени - клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин. МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ не реко­мендуется применять у пациентов, находящихся на гемодиализе (см. раздел 4.3).

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствие значимых изменений фармакокинетических параметров у пациентов с наруше­нием функции печени лёгкой, средней или тяжёлой степени позволяет не проводить у них коррекцию режима дозирования. Вместе с тем, клинический опыт применения мацитентана у пациентов с ЛАГ и сопутствующим нарушением функции печени средней или тяжёлой степени отсутствует.

Применение препарата МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ у больных с ЛАН и сопутствующей печёночной недостаточности тяжёлой степени или при клинически значимом повышении активности «печёночных» трансаминаз (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границы нормы (ВГН) противопоказано.

Применение мацитентана при печеночной недостаточности тяжелой степени или при по­вышении активности «печеночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН) противопоказано (см. раздел 4.3).

Дети

Данные отсутствуют.

Безопасность и эффективность применения мацитентана у лиц моложе 18 лет не установ­лены.

Способ применения

Внутрь. Таблетка, покрытая плёночной оболочкой, не предназначена для разламывания, её следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды.

Препарат МАЦИТЕНТАН МИРФАРМ необходимо принимать каждый день в одно и то же время, независимо от времени приёма пищи.

Резюме профиля безопасности

Наиболее часто сообщались следующие нежелательные реакции (НР): назофарингит (14%), головная боль (13.6%) и анемия (13.2%). Большинство данных реакций были лёгкой или умеренной интенсивности.

Безопасность мацитентана была оценена в долгосрочном плацебо-контролируемом иссле­довании, в котором приняли участие 742 пациентов с симптоматической ЛАГ. Средняя про­должительность лечения составила 103.9 недели для пациентов, получавших мацитентан в дозе 10 мг, и 85.3 недели для пациентов, получавших плацебо.

Нежелательные реакции, полученные в результате основного клинического исследования, представлены в таблице ниже.

Табличное резюме нежелательных реакций

Категории частоты возникновения определялись по следующему принципу: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редкие (< 1/10 000), неизвестной частоты (нельзя определить на основа­нии доступных данных).

¹Данные, получены из объединенных плацебо-контролируемых исследований

Описание отдельных нежелательных реакций

²Артериальная гипотензия была свазана с применением АРЭ-1, включая мацитентан. В долгосрочном двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ артериальная гипотен­зия имела место у 7% пациентов, получавших мацитентан, и у 4.4% - в группе плацебо. Это соответствует 3.5 случаям на 100 пациенто-лет при применении мацитентана в дозе 10 мг в сравнении с 2.7 случаев на 100 пациенто-лет при приеме плацебо.

³Отеки/задержка жидкости были связаны с применением АРЭ, включая мацитентан. В дол­госрочном двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ частота периферических отеков как НР в группе мацитентана 10 мг и группе плацебо была определена в 21.9% и 20.5% случаях, соответственно. В двойном «слепом» исследовании у пациентов с идиопатическим легочным фиброзом периферические отеки как НР зарегистрированы в группе мацитентана и плацебо у 11.8% и 6.8% пациентов, соответственно. В 2 двойных «слепых» исследованиях у пациентов с дигитальными азвами, ассоциированными с системным склерозом, частота НР в виде периферических отеков определалась в 13.4%-16.1% случаев в группе мацитентана 10 мг и в 6.2%-4.5% случаев в группе плацебо.

Отклонения в лабораторных показателях

⁴Печеночные аминотрансферазы: частота повышениа активности «печёночных» аминотрансфераз (АЛТ/АСТ) > 3 раз по сравнению с ВГН составила 3.4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 4.5% - в группе плацебо в двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ. Повышение активности > 5 раз по сравнению с ВГН наблюдалось у 2.5% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 2% - в группе плацебо.

⁵Гемоглобин: в двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо, в среднем, на 1 г/дл. сижение гемоглобина по отношению к исходному уровню до уровня ниже 10 г/дл наблюдалось у 8.7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3.4% пациентов - в группе плацебо.

⁶Лейкоциты: в двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан в дозе 10 мг, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений, в среднем, на 0.7 х 10⁹/л, в сравнении с отсутствием изменений у пациентов, получавших плацебо.

⁷ Тромбоциты: в двойном «слепом» исследовании у пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан в дозе 10 мг, отмечалось снижение содержания тромбоцитов, в среднем, на 17 х 10⁹/л, в сравнении со снижением в среднем на 11 х 10⁹/л у пациентов, получавших плацебо.

Применение у детей

Безопасность и эффективность мацитентана у лиц моложе 18 лет пока не установлены.

Собщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Российская Федерация, 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон: +7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/.

У здоровых добровольцев мацитентан применялся в виде однократной дозы до 600 мг. При этом наблюдались такие нежелательные реакции, как головная боль, тошнота и рвота.

При передозировке показана соответствующая поддерживающая терапия. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови, применение диализа будет малоэффективно.

Исследования in vitro

Изофермент цитохрома Р450 CYP3 A4 - основной изофермент, участвующий в метаболизме мацитентана и образовании его активного метаболита, меньшее участие также принимают изоферменты CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Мацитентан и его активный метаболит не об­ладает клинически значимым ингибирующим или индуцирующим действием на изофер­менты цитохрома Р450.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами транспортных систем печени и почек, в том числе транспортных белков ор­ганических анионно-транспортных полипептидов (ОАТР1В1 и ОАТР1ВЗ). Мацитентан и его активный метаболит не являются значимыми субстратами OATP1BI и ОАТР1ВЗ, а по­ступают в клетки печени путем пассивной диффузии.

Мацитентан и его активный метаболит в клинически значимых концентрациях не являются ингибиторами выводящих печёночного или почечного транспортёров, в том числе белка, ассоциированного с лекарственной мультирезистентностью (P-gp, MDR-1), а также белка экструзии лекарственных препаратов и токсинов (МАТЕ1 и МАТЕ2-К). Мацитентан не является субстратом Pgp/MDR-1.

В клинически значимых концентрациях мацитентан и его активный метаболит не взаимо­действуют с белками, участвующими в транспорте солей желчных кислот в печени, то есть с экспортирующей помпой желчных кислот (BSEP) и натрий-таурохолатным полипептидным ко-транспортёром (NTCP).

Исследования in vivo (исследования взаимодействия с другими лекарственными сред­ствами проводились только с участием взрослых)

Мощные индукторы изофермента CYP3A4: совместное применение с рифампицином, мощным индуктором изофермента CYP3A4, в дозе 600 мг в день, приводило к снижению равновесной степени воздействиа мацитентана на 79%, однако, не изменяло степень воздействиа активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4, такими как рифампицин. Следует избегать совместного применениа мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином, Зверобоем продыравленным, карбамазепином, фенитоином).

Кетоконазол: совместное применение кетоконазола, мощного ингибитора изофермента CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в день сопровождалось двукратным повышением степени воздействия мацитентана в плазме крови. Предполагаемое приблизительно трёхкратное увеличение степени воздействиа мацитентаня при совместном применении с кетоконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день было установлено при помощи метода фармакокинетического моделирования (необходимо принимать во внимание неточности данного моделировяния). Степень воздействия активного метаболита мацитентана при этом уменьшалясь на 26%. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощ­ными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Флуконазол: при совместном применении с флуконазолом в дозе 400 мг в день, умеренным двойным ингибитором изоферментов CYP3A4 и CYP2C9, степень воздействия мацитентана может увеличиться примерно в 3,8 раз (метод фармакокинетического моделирования), при этом не было установлено клинически значимое изменение степени воздействия активного метаболита мацитентана. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон) (см. раздел «Особые указания»). Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин) (см. раздел «Особые указания»).

Варфарин: совместное многократное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день и варфарина в дозе 25 мг, однократно, не влиало на концентрацию в плазме крови S- варфарина (субстрат изофермента CYP2C9) или R-варфарина (субстрат изофермента CYPЗA4). Фармакодинамический эффект варфарина на международное нормализованное отношение не изменался при совместном применении с мацитентаном. Варфарин не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Силденафил: при достижении равновесного состоаниа степень воздействиа силденафила, применаемого в дозе 20 мг 3 раза в день, повысилась на 15% при одновременном назначении мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день. В свою очередь, силденафил, являющийса субстратом изофермента CYPЗA4, не оказывал влияния на фармакокинетику мацитентана, но вызывал снижение степени воздействиа активного метаболита мацитентана на 15%. Данные изменения не имеют клинической значимости Более того, эффективность и безопасность мацитентана в лечении ЛАГ при совместном применении с силденафилом были подтверждены в рамках плацебо-контролируемого исследования.

Циклоспорин А: совместное применение с циклоспорином А (ингибитором изофермента CYP3А4 и транспортного полипептида органических анионов) в дозе 100 мг 2 раза в день не оказывало влияния на концентрации мацитентана и его активного метаболита в крови в клинически значимой степени.

Гормональные контрацептивы: мацитентан в дозе 10 мг один раз в день не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерона в дозе 1 мг и этинилэстрадиола в дозе 35 мкг).

Препараты-субстраты белка резистентности рака молочной железы: мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов, являющихся суб­стратами белка резистентности рака молочной железы (риоцигуат 1 мг; розувастатин 10 мг).

Функция печени

Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и ACT) ассоциировалось с ЛАГ и с применением антагонистов рецепторов к эндотелину-1 (АРЭ-1). Не следует начинать терапию мацитентаном при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при исход­ном повышении активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН. Необходимо проводить тесты для определениа активности «печёночных» ферментов до начала лечения мацитентаном.

Следует контролировать клиническое состояние пациентов дла выявления признаков печё­ночной недостаточности, рекомендуется ежемесячное определение активности АЛТ и ACT. В случае длительного необъяснимого клинически значимого повышения активности «печёночных» трансаминаз, а также в случаях, когда такое повышение сопровождается повы­шением концентрации билирубина более чем в 2 раза по сравнению с ВГН или клиниче­скими симптомами поражения печени (например, желтуха), применение препарата необходимо прекратить. Возобновить терапию мацитентаном можно лишь у пациентов без клинических симптомов поражения печени при нормализации активности «печёночных» трансаминаз.

Гемоглобин

Как и при применении других АРЭ-1, лечение мацитентаном может сопровождаться сни­жением уровня гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях мацитентан-зависимое снижение гемоглобина не было прогрессирующим. Показатели стабилизировались после первых 4-12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. Имеются сообщения о случаях анемии, при которой требовалось проведение гемот­рансфузии в период лечения мацитентаном и другими АРЭ-1. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Следует прово­дить определение гемоглобина до начала лечения мацитентаном и периодически - в течение лечения.

Веноокклюзионнаа болезнь лёгких

Имеются сообщения о случаях развития отёка лёгких при применении сосудорасшираю­щих средств (в основном, простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёг­ких. При появлении на фоне приёма мацитентана у пациентов с ЛАГ признаков отёка лёг­ких следует учитывать возможность веноокклюзионного заболевания.

Совместное применение с индукторами и ингибиторами изоферментов CYPЗА4 и CYP2С9

При одновременном применении с препаратами, индуцирующими изофермент CYP3А4 мо­жет наблюдаться снижение эффективности мацитентана, а с препаратами, ингибирующими изоферменты CYP3А4 и CYP2С9 может наблюдаться усиление его токсичности.

Следует избегать совместного применения мацитентана с:

• мощными индукторами изофермента CYP3А4 (например, рифампицином, Зверобоем продырявленным, карбамазепином, фенитоином);
• мощными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, интраконазолом, кетоконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, ритонавиром и саквинавиром);
• умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3А4 и CYP2С9 (например, флуконазолом и амиодароном);
• умеренными ингибиторами изофермента CYP3А4 (например, ципрофлоксацином, циклоспорином, дилтиаземом, эритромицином и верапамилом) и умеренными ин­гибиторами изофермента CYP2С9 (например, миконазолом и пиперином).

Нарушение функции почек

Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин < КК <50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени тяжести имеют более высокий риск развития артериальной гипо­тензии и анемии при применении мацитентана. В свази с этим, необходимо регулярно кон­тролировать АД и гемоглобин у таких пациентов. Опыт применениа мацитентана у паци­ентов, находащихса на гемодиализе, отсутствует, в свази с чем приём мацитентана не реко­мендуетса у данной группы пациентов.

Женщины с сохранённым детородным потенциалом

Во время терапии мацитентаном рекомендуется ежемесачно проводить тест на беремен­ность.

Пациенты пожилого возраста

Опыт клинического применения мацитентана у пожилых пациентов старше 75 лет ограни­чен, в свази с чем мацитентан должен применяться с осторожностью у данной группы па­циентов.

Мацитентан оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспорт­ным средством или работе с механизмами. Исследования влияния препарата на способ­ность к управлению автотранспортом и работе с механизмами не проводились. Тем не ме­нее, пациенты, у которых мацитентан вызывает такие побочные явления как головная боль и/или, артериальная гипотензия, должны быть проинформированы о необходимости воз­держиваться от выполнения работ, требующих быстроты психомоторных реакций (в том числе от вождения автомобиля).

По 28 таблеток в банку полимерную из полиэтилена высокой плотности (HDPE) для лекар­ственных средств с завинчивающейся крышкой. Допускается использование крышки с кон­тролем первого вскрытия и с защитой от вскрытия детьми.

По 1 банке вместе с листком-вкладышем и карточкой для пациентов в пачку из картона.

При температуре не выше 30 °С.

Нет особых требований к утилизации.

3 года.