Мацитентан (Macitentan)

Механизм действия. Мацитентан является антагонистом рецепторов эндотелина-1 (АРЭ), способным связываться с рецепторами эндотелина типов А и B (ЭTA и ЭTB). Эндотелин является медиатором различных эффектов, включая вазоконстрикцию, индукцию фиброза, клеточную пролиферацию, гипертрофию и воспаление. Мацитентан обладает высокой аффинностью и продолжительно блокирует рецепторы эндотелина-1 гладкомышечных клеток лёгочных артерий. Это предотвращает эндотелин-опосредованную активацию системы вторичных мессенджеров, действие которых приводит к вазоконстрикции и пролиферации гладкомышечных клеток.

Сердечно-сосудистая система и лёгочная гемодинамика. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании 3 фазы (AC-055-302/SERAPHIN) у 742 пациентов с симптомной лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ), рандомизированных в 3 группы (плацебо, мацитентан 3 мг и мацитентан 10 мг один раз в день), риск развития первичной комбинированной конечной точки (прогрессирование заболевания/смерть) к моменту завершения терапии снизился на 45% на фоне лечения мацитентаном по сравнению с плацебо. К моменту завершения терапии у пациентов, получавших мацитентан, риск смерти или госпитализации, связанной с ухудшением течения ЛАГ, снизился на 50% по сравнению с группой плацебо. Клинический эффект отмечался на ранних сроках лечения, был продолжительным и не зависел от возраста, пола, расы, страны проживания, этиологии заболевания, применения в виде монотерапии или в комбинации с другими препаратами для лечения ЛАГ, а также выраженности симптомов ЛАГ (I/II или III/IV ФК по классификации ВОЗ). Функциональный класс (ФК) ЛАГ по классификации ВОЗ был определён как II, III и IV, соответственно, у 52%, 46% и 2% пациентов. Средний возраст пациентов составлял 46 лет (диапазон 12–85 лет). 20 пациентов были в возрасте от 12 до 18 лет. Идиопатическая или наследственная ЛАГ была определена в качестве наиболее частой этиологии (у 57% пациентов), ЛАГ вследствие системных заболеваний соединительной ткани — у 31% пациентов, ЛАГ, ассоциированная с врождёнными пороками сердца и шунтами — у 8% пациентов, ЛАГ другой этиологии: у 3% пациентов — лекарства и токсины, у 1% пациентов — ВИЧ-инфекция.

Толерантность к физической нагрузке. Через 6 месяцев лечения мацитентаном в дозе 10 мг отмечено скорректированное по плацебо увеличение средней дистанции на 22 метра по результатам теста с 6-минутной ходьбой (Т6МХ) (97,5% ДИ: 3–41; p = 0,0078). У пациентов с ЛАГ III/IV ФК прирост составил 37 метров, у пациентов с ЛАГ I/II ФК — 12 метров. Прирост Т6МХ продолжался в течение всего исследования.

Функциональный класс и качество жизни. Лечение мацитентаном в дозе 10 мг в течение 6 месяцев сопровождалось улучшением ФК ЛАГ в 74% случаев и повышением качества жизни пациентов (по опроснику SF-36) по сравнению с плацебо.

Лёгочная гемодинамика. После 6 месяцев лечения мацитентаном лёгочное сосудистое сопротивление снизилось в среднем на 36,5%, а сердечный индекс повысился на 0,58 л/мин/м², в сравнении с плацебо.

Данные по безопасности длительной терапии. Из 742 пациентов, участвовавших в регистрационном двойном слепом исследовании SERAPHIN, 550 перешли в долгосрочное исследование открытого продолжения терапии. По данным долгосрочного наблюдения с медианой длительности лечения 3,3 года и максимальной длительностью 10,9 года, профиль безопасности соответствовал описанному выше для фазы двойной слепой терапии.

Педиатрические данные. В многоцентровом открытом рандомизированном исследовании 3 фазы TOMORROW у 148 пациентов в возрасте от 2 до менее 18 лет с ЛАГ получены подтверждающие данные по эффективности и безопасности. Эффективность у детей основана, в том числе, на экстраполяции с учётом сходства заболевания у детей и взрослых. В группе мацитентана (21 событие/73 пациента) наблюдалось меньшее количество событий ключевой вторичной конечной точки (прогрессирование заболевания) по сравнению с группой стандартного лечения (24 события/75 пациентов). Профиль безопасности в педиатрической популяции в целом соответствовал взрослой популяции.

У пациентов с ЛАГ ФК I по классификации ВОЗ отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения мацитентана не установлено.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг

Абсорбция. После приёма внутрь препарат всасывается в желудочно-кишечном тракте, максимальная концентрация мацитентана в плазме крови достигается приблизительно через 8 ч. Снижение концентрации мацитентана и его активного метаболита происходит медленно — период полувыведения мацитентана и его активного метаболита составляет 16 ч и 48 ч, соответственно. Приём пищи не влияет на всасывание мацитентана, поэтому препарат можно принимать вне зависимости от времени её приёма.

Распределение. Мацитентан и его активный метаболит в высокой степени (более 99%) связываются с белками плазмы крови, главным образом с альбумином и, в меньшей степени, с α₁-кислым гликопротеином. Мацитентан и его активный метаболит свободно распределяются в тканях, их кажущийся объём распределения составляет 50 л и 40 л, соответственно.

Биотрансформация. Мацитентан имеет 4 пути метаболизма. Окислительное депропилирование сульфамидной группы приводит к образованию активного метаболита. Данная реакция осуществляется системой цитохрома P450, в основном изоферментом CYP3A4 (около 99%) с небольшим участием изоферментов CYP2C8, CYP2C9 и CYP2C19. Активный метаболит мацитентана (апроцитентан) циркулирует в плазме крови и может оказывать фармакологическое действие, сходное с действием мацитентана (приблизительно в 5 раз менее активен, чем мацитентан). Другие пути метаболизма не вносят вклад в фармакологическое действие; для них изофермент CYP2C9 играет основную роль с небольшим участием изоферментов CYP2C8, CYP2C19 и CYP3A4.

Элиминация. Мацитентан выводится в процессе активного метаболизма, который происходит преимущественно в печени. Около 50% принятой дозы выводится почками.

Особые группы пациентов. На фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита не оказывают клинически значимого влияния такие показатели, как возраст, пол и этническая принадлежность.

• Почечная недостаточность: концентрация мацитентана и его активного метаболита в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) повышалась в 1,3 и 1,6 раза, соответственно. Тем не менее, это повышение расценивается как не имеющее клинической значимости.
• Печёночная недостаточность: концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой, средней и тяжёлой степени снижалась на 21%, 34% и 6%, соответственно, а его активного метаболита — на 20%, 25% и 25%, соответственно. Данное изменение расценивается как не имеющее клинической значимости.

Таблетки диспергируемые, 2,5 мг

Абсорбция. После приёма внутрь максимальная концентрация мацитентана в плазме крови при применении таблеток диспергируемых достигается приблизительно через 9 ч. В исследовании с участием 28 здоровых добровольцев установлена биоэквивалентность между мацитентаном в форме таблеток, покрытых плёночной оболочкой, в дозе 10 мг, и 4 таблетками диспергируемыми по 2,5 мг.

Распределение, биотрансформация, элиминация — аналогичны таблеткам, покрытым плёночной оболочкой.

Педиатрическая фармакокинетика. Фармакокинетика мацитентана и его активного метаболита была охарактеризована у 47 детей в возрасте ≥2 лет и у 11 пациентов в возрасте от ≥1 месяца до менее 2 лет. При применении схем дозирования на основе массы тела наблюдаемые/смоделированные значения экспозиции у детей в возрасте от 2 до 18 лет были сопоставимы с экспозицией у взрослых пациентов с ЛАГ и здоровых добровольцев, получавших препарат в дозе 10 мг один раз в сутки. В возрастной группе от ≥1 месяца до менее 2 лет не была достигнута экспозиция мацитентана, сопоставимая с таковой у взрослых (концентрация мацитентана в плазме крови у пациентов с ЛАГ была в 1,2 раза выше, чем у здоровых добровольцев; активного метаболита — в 1,3 раза).

• Гиперчувствительность к мацитентану.
• Беременность.
• Период лактации (грудное вскармливание).
• Применение у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции.
• Тяжёлая степень печёночной недостаточности (10 баллов и выше по шкале Чайлд-Пью), как в случае диагностированного цирроза печени, так и без него.
• Исходное повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и/или АСТ) более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы (ВГН).
• Почечная недостаточность тяжёлой степени (КК <30 мл/мин), в том числе при необходимости проведения диализа (нет клинических данных).
• Возраст до 18 лет (таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг — ограниченный опыт клинического применения) [2].
• Возраст до 2 лет (таблетки диспергируемые, 2,5 мг — безопасность и эффективность не установлены) [1].

• Анемия тяжёлой степени перед началом лечения мацитентаном.
• Пациенты с ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ (недостаточно клинических данных).
• Нарушение функции печени умеренной степени (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
• Пациенты с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов (клинические данные ограничены).
• Совместное применение с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например: итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир).
• Совместное применение с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например: рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин).
• Совместное применение с умеренными двойными ингибиторами изоферментов CYP3A4 и CYP2C9 (например, флуконазол и амиодарон).
• Совместное применение с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 (например, ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) и умеренным ингибитором изофермента CYP2C9 (например, миконазол, пиперин).
• Пациенты с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин < КК <50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени тяжести — повышен риск развития артериальной гипотензии и анемии; необходим регулярный контроль АД и уровня гемоглобина.
• Пациенты, находящиеся на гемодиализе (опыт применения отсутствует, применение не рекомендуется).

Контрацепция и тестирование на беременность. Лечение мацитентаном у женщин с репродуктивным потенциалом следует начинать только после подтверждения отсутствия беременности. Врачи обязаны дать рекомендации по предупреждению беременности, а пациенткам следует использовать надёжные методы контрацепции в период лечения мацитентаном и в течение 1 месяца после его завершения. Для раннего выявления беременности во время терапии рекомендуется ежемесячно проводить тест на беременность.

Беременность. Данные по применению мацитентана во время беременности отсутствуют. В доклинических исследованиях установлена репродуктивная токсичность мацитентана. Применение мацитентана при беременности и у женщин с сохранённым детородным потенциалом, не пользующихся надёжными методами контрацепции, противопоказано.

Лактация. Не установлено, проникает ли мацитентан в грудное молоко. При необходимости применения мацитентана грудное вскармливание следует прекратить. Применение в период лактации противопоказано.

У самцов животных отмечено развитие тестикулярной атрофии после применения мацитентана. У пациентов, принимавших антагонисты рецепторов эндотелина-1 (АРЭ), наблюдалось снижение числа сперматозоидов. Мацитентан, как и другие препараты данного класса, может неблагоприятно влиять на сперматогенез у мужчин.

Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг (взрослые). Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ. Препарат принимают внутрь в дозе 10 мг (1 таблетка) 1 раз в день, независимо от приёма пищи. Таблетку следует проглатывать целиком, запивая достаточным количеством воды. Таблетка не предназначена для разламывания.

Пропуск дозы: если пациент пропустил дозу, её нужно принять как можно быстрее и затем продолжить регулярный приём в обычное время. Не следует принимать одновременно две таблетки, чтобы восполнить пропущенную дозу.

Особые режимы дозирования (таблетки п/п/о):

• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет): коррекция дозы не требуется.
• Нарушение функции почек: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применении у пациентов с ЛАГ и почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) отсутствуют. Применение у пациентов на гемодиализе не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: на основании данных фармакокинетических исследований коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени. Клинические данные о применении у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени отсутствуют. Применение при печёночной недостаточности тяжёлой степени или при клинически значимом повышении активности «печёночных» трансаминаз более чем в 3 раза по сравнению с ВГН противопоказано.

Таблетки диспергируемые, 2,5 мг (дети от 2 до 18 лет). Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт лечения ЛАГ. Рекомендуемая суточная доза рассчитывается по массе тела и принимается 1 раз в сутки, с пищей или без неё, примерно в одно и то же время.

Режим дозирования, рассчитанный по массе тела:

Способ приготовления и приёма (таблетки диспергируемые): Таблетки диспергируемые необходимо диспергировать в жидких средах при комнатной температуре и принимать только в виде пероральной суспензии. Следует тщательно вымыть и высушить руки до и после приготовления препарата.

Приём с помощью ложки: рекомендованную суточную дозу таблеток добавить к воде при комнатной температуре в ложке; осторожно размешать 1–3 минуты кончиком ножа до получения белой мутной жидкости. Дать пациенту сразу же или дополнительно размешать в небольшом количестве яблочного пюре или йогурта. Добавить ещё немного воды/яблочного пюре/йогурта и дать пациенту, чтобы полная доза была принята. Вместо питьевой воды можно использовать апельсиновый сок, яблочный сок или обезжиренное молоко.

Приём с помощью стакана: рекомендованную суточную дозу поместить в небольшой стакан (максимум 100 мл воды), размешивать ложкой 1–2 минуты. Дать сразу же, затем добавить ещё немного воды, размешать той же ложкой и дать пациенту выпить всё содержимое. Если препарат не принят сразу — утилизировать и приготовить новую дозу.

Пропуск дозы (таблетки диспергируемые): аналогично — принять как можно быстрее, затем продолжить обычный режим. Две таблетки одновременно не принимать.

Особые режимы дозирования (таблетки диспергируемые):

• Нарушение функции почек: на основании фармакокинетических данных коррекция дозы не требуется. Клинические данные о применении у пациентов с ЛАГ и почечной недостаточностью тяжёлой степени (КК <30 мл/мин) отсутствуют. Применение у пациентов на диализе не рекомендуется.
• Нарушение функции печени: на основании фармакокинетических данных коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой, средней и тяжёлой степени. Клинические данные у пациентов с ЛАГ и сопутствующей печёночной недостаточностью средней и тяжёлой степени отсутствуют. Применение при тяжёлой печёночной недостаточности или клинически значимом повышении активности трансаминаз >3×ВГН противопоказано.
• Возраст <2 лет: безопасность и эффективность не установлены, данные отсутствуют.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Безопасность мацитентана оценивали в клиническом исследовании SERAPHIN с участием 742 пациентов (взрослых и подростков) с симптомной ЛАГ. Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (НР) были назофарингит (14%), головная боль (13,6%) и анемия (13,2%). Большинство НР были от лёгкой до средней степени тяжести.

Примечание по отдельным НР:

• Артериальная гипотензия: в долгосрочном плацебо-контролируемом исследовании случаи наблюдались у 7,0% пациентов группы мацитентана и у 4,4% — в группе плацебо.
• Анемия/снижение гемоглобина: применение мацитентана в дозе 10 мг сопровождалось снижением гемоглобина по сравнению с плацебо в среднем на 10 г/л. Снижение ниже 100 г/л наблюдалось у 8,7% пациентов, принимавших мацитентан в дозе 10 мг, и у 3,4% — в группе плацебо.
• Лейкопения: у пациентов с ЛАГ, получавших мацитентан, наблюдалось снижение содержания лейкоцитов от исходных значений в среднем на 0,7×10⁹/л.
• Тромбоцитопения: лечение мацитентаном сопровождалось снижением содержания тромбоцитов в среднем на 17×10⁹/л.
• Повышение активности трансаминаз: частота повышения АЛТ/АСТ >3×ВГН составила 3,4% у пациентов с ЛАГ, принимавших мацитентан, и 4,5% — в группе плацебо. Повышение >5×ВГН наблюдалось у 2,5% и 2% пациентов, соответственно.
• Реакции гиперчувствительности и заложенность носа: данные получены в рамках рутинного фармаконадзора с частотой, основанной на плацебо-контролируемых клинических исследованиях.

Симптомы. Наиболее часто встречающимися симптомами передозировки при применении мацитентана в однократной дозе до 600 мг у взрослых здоровых добровольцев были головная боль, тошнота и рвота.

Лечение. В случае передозировки может потребоваться применение симптоматической терапии. Принимая во внимание высокую степень связывания мацитентана с белками плазмы крови (более 99%), применение гемодиализа малоэффективно.

Мощные индукторы CYP3A4 (рифампицин, Зверобой продырявленный, карбамазепин, фенитоин). Совместное применение с рифампицином (мощный индуктор CYP3A4, 600 мг/сут) приводило к снижению равновесной экспозиции мацитентана на 79%, однако не изменяло экспозицию активного метаболита. Необходимо учитывать снижение эффективности мацитентана при совместном применении с мощными индукторами CYP3A4. Рекомендация: следует избегать совместного применения мацитентана с мощными индукторами изофермента CYP3A4.

Мощные ингибиторы CYP3A4 (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, нефазодон, ритонавир, саквинавир). Совместное применение с кетоконазолом (мощный ингибитор CYP3A4, 400 мг/сут) сопровождалось двукратным повышением экспозиции мацитентана в плазме крови. При совместном применении с кетоконазолом 200 мг 2 раза в день, по данным фармакокинетического моделирования, ожидается приблизительно трёхкратное увеличение экспозиции мацитентана. Экспозиция активного метаболита при этом уменьшалась на 26%. Рекомендация: необходимо соблюдать осторожность при совместном применении мацитентана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4.

Умеренные двойные ингибиторы CYP3A4 и CYP2C9 (флуконазол, амиодарон). При совместном применении с флуконазолом (400 мг/сут — умеренный двойной ингибитор CYP3A4 и CYP2C9), по данным фармакокинетического моделирования, экспозиция мацитентана может увеличиться примерно в 3,8 раза. Клинически значимое изменение экспозиции активного метаболита не было установлено. Рекомендация: необходимо соблюдать осторожность.

Умеренный ингибитор CYP3A4 (ципрофлоксацин, циклоспорин, дилтиазем, эритромицин, верапамил) в сочетании с умеренным ингибитором CYP2C9 (миконазол, пиперин). При комбинации умеренного ингибитора CYP3A4 с умеренным ингибитором CYP2C9 возможно значимое повышение экспозиции мацитентана. Рекомендация: необходимо соблюдать осторожность.

Варфарин. Многократное применение мацитентана в дозе 10 мг 1 раз в день не влияло на концентрацию S-варфарина (субстрат CYP2C9) или R-варфарина (субстрат CYP3A4) после приёма разовой дозы варфарина 25 мг. Фармакодинамический эффект варфарина на МНО не изменялся. Варфарин не влиял на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита. Рекомендация: клинически значимое взаимодействие не установлено; специальной коррекции не требуется.

Силденафил (ингибиторы фосфодиэстеразы 5). Равновесная экспозиция силденафила (20 мг 3 раза в день) повысилась на 15% при одновременном применении мацитентана (10 мг 1 раз в день). Силденафил не влиял на фармакокинетику мацитентана, но снижал экспозицию активного метаболита мацитентана на 15%. Изменения не имеют клинической значимости. Эффективность и безопасность комбинации подтверждены в плацебо-контролируемом исследовании. Рекомендация: совместное применение допустимо; специальной коррекции не требуется.

Циклоспорин A. Совместное применение с циклоспорином А (100 мг 2 раза в день — ингибитор CYP3A4 и транспортного полипептида органических анионов) не оказывало клинически значимого влияния на равновесную экспозицию мацитентана и его активного метаболита. Рекомендация: клинически значимое взаимодействие не установлено; тем не менее при совместном применении следует соблюдать осторожность как с умеренным ингибитором CYP3A4.

Гормональные контрацептивы (пероральные). Мацитентан в дозе 10 мг/сут не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивных препаратов (норэтистерон 1 мг + этинилэстрадиол 35 мкг). Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не установлено. Тем не менее, в связи с тератогенностью мацитентана, во время лечения необходима надёжная контрацепция — гормональные контрацептивы могут применяться в качестве одного из методов.

Препараты-субстраты BCRP (риоцигуат, розувастатин). Мацитентан в дозе 10 мг 1 раз в день не оказывает влияния на фармакокинетику препаратов — субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP): риоцигуат 1 мг, розувастатин 10 мг. Рекомендация: клинически значимого взаимодействия не установлено.

Тератогенность. Мацитентан обладает доказанной репродуктивной токсичностью в доклинических исследованиях. Применение при беременности противопоказано. Лечение у женщин с репродуктивным потенциалом должно начинаться только после подтверждения отсутствия беременности; необходимо использовать надёжную контрацепцию в период терапии и в течение 1 месяца после её завершения. Ежемесячный тест на беременность во время терапии является обязательным.

Функция печени. Повышение активности «печёночных» трансаминаз (АЛТ и АСТ) ассоциируется с ЛАГ и с применением других АРЭ. Необходимо проводить тесты для определения активности «печёночных» ферментов до начала лечения. Не следует начинать терапию мацитентаном при тяжёлой печёночной недостаточности или при исходном повышении активности трансаминаз >3×ВГН. При умеренной печёночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) необходимо соблюдать осторожность, ежемесячно определять АЛТ и АСТ и контролировать клиническое состояние пациентов. В случае длительного необъяснимого клинически значимого повышения трансаминаз или их повышения в сочетании с повышением концентрации билирубина >2×ВГН или клиническими симптомами поражения печени (например, желтуха) применение препарата необходимо прекратить. Возобновление терапии допустимо лишь при отсутствии клинических симптомов поражения печени и нормализации уровня трансаминаз; рекомендуется консультация гепатолога.

Гемоглобин и анемия. Лечение мацитентаном может сопровождаться снижением гемоглобина. В плацебо-контролируемых исследованиях снижение гемоглобина не было прогрессирующим, показатели стабилизировались после первых 4–12 недель лечения и оставались стабильными в течение длительного лечения. При применении мацитентана и других АРЭ зарегистрированы случаи анемии, при которой требовалось проведение гемотрансфузии. Применение препарата не рекомендуется у пациентов с анемией тяжёлой степени до начала лечения. Концентрацию гемоглобина следует измерить до начала лечения и далее повторять анализ в соответствии с клинической необходимостью.

Веноокклюзионная болезнь лёгких. Имеются сообщения о случаях отёка лёгких при применении сосудорасширяющих средств (в основном простациклина) у пациентов с веноокклюзионной болезнью лёгких. Если на фоне приёма мацитентана у пациентов с ЛАГ появляются признаки отёка лёгких, необходимо учитывать возможность веноокклюзионной болезни.

Нарушение функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью средней (30 мл/мин < КК < 50 мл/мин) и тяжёлой (КК <30 мл/мин) степени повышен риск артериальной гипотензии и анемии. Необходим регулярный контроль АД и гемоглобина. Применение у пациентов на гемодиализе не рекомендуется.

Взаимодействие с CYP3A4. При совместном применении с мощными индукторами CYP3A4 возможно значимое снижение эффективности мацитентана (снижение экспозиции на 79% при совместном применении с рифампицином). Следует избегать такой комбинации. При совместном применении с мощными ингибиторами CYP3A4 возможно значимое повышение экспозиции мацитентана (2–3-кратное при кетоконазоле); необходима осторожность.

ЛАГ I ФК по классификации ВОЗ. Отношение ожидаемой пользы к возможному риску применения мацитентана у пациентов с ЛАГ I ФК не установлено.

Ограниченные популяции. Опыт применения мацитентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с ВИЧ-инфекцией, применением лекарств и токсинов, ограничен; назначение требует осторожности.

Педиатрическое применение. Безопасность мацитентана у детей в возрасте <2 лет не установлена. Исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились только с участием взрослых.

• Таблетки диспергируемые, 2,5 мг [1]: показаны для применения у детей от 2 до 18 лет. Безопасность и эффективность у детей от 0 до 2 лет не установлены. Применение у детей <2 лет возможно только в рамках исследований; имеющиеся данные (11 пациентов в возрасте ≥1 месяца до <2 лет) не позволяют дать рекомендации по режиму дозирования. Профиль безопасности у детей ≥2 лет в целом соответствует взрослой популяции. Дополнительные НР у детей: инфекции верхних дыхательных путей (31,9%), ринит (8,3%), гастроэнтерит (11,1%).
• Таблетки, покрытые плёночной оболочкой, 10 мг [2]: безопасность и эффективность у детей и подростков до 18 лет не установлены; применение противопоказано лицам до 18 лет.

Пожилые пациенты (≥65 лет) [2]. Коррекция дозы не требуется. Возраст не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику мацитентана и его активного метаболита.

Мацитентан оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Специальные исследования по оценке данного воздействия не проводились. Тем не менее мацитентан может вызывать нежелательные реакции (например, головную боль, артериальную гипотензию), что может оказывать отрицательное влияние на управление транспортным средством и работу с механизмами. При появлении указанных симптомов пациентам следует соблюдать осторожность.