Линпарза® (Lynparza®)

Одна капсула содержит:

Действующее вещество: олапариб 50 мг

Вспомогательные вещества: лаурил макрогол-32 глицериды 450 мг; гипромеллозная оболочка капсулы: гипромеллоза 93 мг, титана диоксид 1,8 мг, геллановая камедь 0,3 мг, калия ацетат 0,2 мг; чернила для нанесения надписи на оболочку капсулы: шеллак 0,1 мг*, краситель железа оксид черный 0,05 мг*, этанол q.s**, изопропанол q.s**, N-бутанол q.s**, пропиленгликоль q.s**, аммиак водный 28% q.s**.

* Расчетное количество.

** Удаляется в процессе производства.

Капсулы от белого до почти белого цвета, размер № 0, с надписью "OLAPARIB 50 mg" и логотипом AstraZeneca , нанесенными черными чернилами.

Фармакокинетика олапариба в дозе 400 мг 2 раза в сутки в капсулах характеризуется кажущимся плазменным клиренсом примерно 8,6 л/час, кажущимся объемом распределения примерно 167 л и периодом полувыведения 11,9 часов.

Абсорбция

После приема внутрь олапариба в капсулах абсорбция проходит быстро, максимальная плазменная концентрация (С_mах) обычно достигается через 1-3 часа после приема. При многократном применении препарата равновесные экспозиции достигаются примерно через 3-4 суток, заметной кумуляции не наблюдается. Одновременный прием препарата с пищей замедлял скорость всасывания (время достижения максимальной концентрации ( t_mах) увеличивалось на 2 часа) и немного увеличивал абсорбцию олапариба (площадь под фармакокинетической кривой (AUC) увеличивалась примерно на 20%). Поэтому рекомендуется принимать препарат Линпарза, как минимум, через 1 час после еды, и воздерживаться от приема пищи в течение последующих 2 часов (см. раздел "Способ применения и дозы").

Распределение

В условиях in vitro связывание олапариба с белками плазмы составляет примерно 82% при плазменных концентрациях, достигаемых при приеме олапариба по 400 мг 2 раза в сутки. Степень связывания олапариба с человеческим сывороточным альбумином средняя (порядка 55%), без достижения насыщения, а с кислым альфа-1 гликопротеином - слабая (порядка 35%).

Метаболизм

In vitro, изофермент цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, участвующим в метаболизме олапариба. После приема внутрь ¹⁴С-олапариба пациентками основная часть радиоактивности в плазме крови была обусловлена неизмененным олапарибом (70%), который являлся основным компонентом, обнаруженном в моче и кале (15% и 6% от дозы, соответственно). Метаболизм олапариба протекает интенсивно, в основном, путем окисления с образованием ряда компонентов, которые в дальнейшем подвергаются глюкуронидной или сульфатной конъюгации. До 20, 37 и 20 метаболитов выявлялось в плазме, моче и кале, соответственно, большинство из них составляли менее 1% от принятого препарата. Гидроксициклопропиловое соединение с открытым кольцом и два моноокисленных метаболита (каждый порядка 10%) являлись основными циркулирующими в крови метаболитами, при этом один из моноокисленных метаболитов также был основным метаболитом, обнаруживаемым в моче и кале (6% и 5% радиоактивности, соответственно).

In vitro, олапариб не ингибировал или вызывал минимальное ингибирование изоферментов цитохрома CYP1A2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6 или 2Е1, и не предполагается, что он будет являться клинически значимым, зависимым от времени, ингибитором любого из изоферментов цитохрома Р450. Результаты исследований in vitro также показали, что олапариб не является субстратом ОАТР1В1, ОАТР1В3, ОСТ1, BCRP или MRP2 и не является ингибитором ОАТР1В3, ОАТ1 или MRP2.

Выведение

После однократного приема ¹⁴С-олапариба примерно 86% общей радиоактивности выводилось в течение 7 дней, примерно 44% почками и 42% через кишечник. В основном, принятый препарат выводился в виде метаболитов.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) было отмечено повышение AUC на 24% и Сmах на 15% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Коррекция дозы препарата пациентам с нарушением функции почек легкой степени тяжести не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) было отмечено повышение AUC на 44% и Сmах на 26% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией почек. Пациентам с нарушением функции почек средней степени тяжести требуется коррекция дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Данные о применении олапариба у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) отсутствуют.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) было отмечено увеличение AUC на 15% и Сmах на 13% по сравнению с пациентами с неизмененной функцией печени. Коррекция дозы препарата Линпарза® пациентам с нарушением функции печени легкой степени не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»), Применение препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени не изучалось.

Пожилой возраст

Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены. Популяционный анализ имеющихся данных не обнаружил связи между плазменными концентрациями олапариба и возрастом пациентов.

Масса тела

Отсутствуют данные у пациентов с ожирением (индекс массы тела (ИМТ) > 30 кг/м²) или с дефицитом массы тела (ИМТ < 18 кг/м²). Популяционный анализ имеющихся данных не подтверждает влияния массы тела пациента на плазменные концентрации олапариба.

Расовая принадлежность

Данных для оценки потенциального влияния расовой принадлежности на параметры фармакокинетики олапариба недостаточно, так как опыт клинического применения препарата основывается, главным образом, на пациентах европеоидной расы (94% пациентов, включенных в популяционный анализ, были европеоидной расы). При анализе имеющихся ограниченных данных не отмечено явных этнических различий параметров фармакокинетики олапариба у японских пациентов и пациентов европеоидной расы.

Дети

Исследования фармакокинетики олапариба у детей не проводились.

Поддерживающая монотерапия при платиночувствительном рецидиве серозного эпителиального рака яичников, маточных труб или первичного перитонеального рака высокой степени злокачественности с наличием герминальной (наследственной) мутации гена BRCA и/или соматической мутации гена BRCA (возникшей в клетках опухоли) у взрослых пациенток, ответивших (полный или частичный ответ) на платиносодержащий режим химиотерапии.

• Повышенная чувствительность к олапарибу или любому из компонентов препарата.
• Беременность и период грудного вскармливания (во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата).
• Нарушение функции почек тяжелой степени.
• Нарушение функции печени средней и тяжелой степени.
• Дети и подростки в возрасте до 18 лет (данные отсутствуют).

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

У женщин репродуктивного возраста следует исключить беременность до начала терапии и избегать беременности во время терапии. Тест на беременность следует выполнять всем женщинам в пременопаузе перед началом лечения. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®. Поскольку нельзя исключить, что олапариб может снижать экспозицию субстратов CYP3A посредством индукции этих изоферментов, эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при их совместном приеме с олапарибом. Поэтому во время терапии следует рассмотреть возможность использования дополнительного негормонального метода контрацепции и регулярно проводить тест на беременность (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Беременность

В исследованиях на животных продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая серьёзные тератогенные эффекты и влияние на эмбриофетальную выживаемость у самок крыс при более низких системных экспозициях препарата, чем системные экспозиции у людей при применении олапариба в терапевтических дозах. Отсутствуют данные об использовании олапариба у беременных женщин, однако, исходя из механизма действия олапариба, препарат Линпарза® не следует применять во время беременности и у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза®.

Период грудного вскармливания

Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных. Неизвестно, выделяется ли олапариб или его метаболиты в грудное молоко женщин. Прием препарата Линпарза® противопоказан в период грудного вскармливания; учитывая фармакологические свойства препарата, грудное вскармливание противопоказано в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Противопоказания").

Фертильность

Отсутствуют клинические данные о влиянии препарата на фертильность. В исследованиях на животных не наблюдалось влияния препарата на оплодотворение, но выявлено нежелательное влияние на эмбриофетальную выживаемость.

Терапию препаратом Линпарза® следует начинать и проводить под контролем врача, имеющего опыт лечения противоопухолевыми лекарственными препаратами.

У пациентов должна быть подтверждена мутация гена BRCA - герминальная (наследственная) или соматическая (в клетках опухоли) до начала применения препарата Линпарза®. Определение мутации BRCA необходимо проводить в квалифицированной лаборатории с помощью валидированного теста (см. раздел "Фармакодинамика"). Данные о применении препарата Линпарза® у пациентов с соматической мутацией гена BRCA ограничены (см. раздел "Фармакодинамика"). Пациентам с мутациями гена BRCA следует провести генетическое консультирование согласно местным стандартам лечения.

Способ применения

Внутрь. Капсулы следует проглатывать целиком, не разжевывая, не растворяя и не открывая их. В связи с влиянием пищи на абсорбцию олапариба следует принимать препарат как минимум через 1 час после еды и воздержаться от еды в течение как минимум 2 часов после приема препарата.

Дозы

Рекомендуемая доза препарата Линпарза® составляет 400 мг (8 капсул) 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 800 мг. Пациенты должны начать поддерживающую терапию препаратом Линпарза® не позднее 8 недель после завершения курса химиотерапии, содержащей препарат платины. Рекомендуется продолжать терапию до прогрессирования основного заболевания. Отсутствуют данные о возобновлении терапии препаратом Линпарза® после последующего рецидива.

Пропуск приема дозы препарата

В случае пропуска дозы следует принять следующую обычную дозу препарата в обычное время.

Коррекция дозы препарата при нежелательных реакциях

Лечение можно приостановить для купирования нежелательных реакций, таких как тошнота, рвота, диарея и анемия, и рассмотреть возможность снижения дозы препарата (см. раздел "Побочное действие").

Рекомендуемая уменьшенная доза препарата составляет 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг.

Если требуется дальнейшее снижение дозы препарата, дозу можно уменьшить до 100 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 200 мг.

Коррекция дозы препарата при совместном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A

Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с олапарибом не рекомендуется, следует рассмотреть назначение других препаратов. При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендуемая уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия» и «Особые указания»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция начальной дозы препарата у пациентов пожилого возраста не требуется. Данные о применении олапариба у пациентов в возрасте 75 лет и старше ограничены.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуемая доза препарата Линпарза® для пациентов с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина 31-50 мл/мин) составляет 300 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 600 мг (см. раздел «Фармакокинетика»). Коррекция дозы препарата Линпарза® пациентам с нарушением функции почек легкой степени (клиренс креатинина - 51-80 мл/мин) не требуется.

Данные о применении препарата Линпарза® у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) отсутствуют, поэтому применение препарата у таких пациентов противопоказано.

Пациенты с нарушением функции печени

Коррекция дозы препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью) не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применение препарата Линпарза® у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени противопоказано, так как эффективность и безопасность олапариба у таких пациентов не установлены.

Пациенты не европеоидной расы

Клинические данные о применении препарата Линпарза® у пациентов не европеоидной расы ограничены. Однако не требуется корректировать дозу препарата в зависимости от этнического происхождения пациентов (см. раздел "Фармакокинетика").

Пациенты с объективным статусом от 2 до 4

Клинические данные о применении препарата Линпарза® у пациентов у пациентов с объективным статусом от 2 до 4 очень ограничены.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Линпарза® у детей и подростков не установлены. Данные отсутствуют.

Обзор профили безопасности

Монотерапия препаратом Линпарза® была связана с нежелательными реакциями, как правило, легкой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по Шкале токсичности Национального института рака США (СТСАЕ)), которые, как правило, не требовали прекращения лечения. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях у пациентов, получавших монотерапию препаратом Линпарза® (≥10 %), были тошнота, усталость, анемия, рвота, диарея, снижение аппетита, головная боль, кашель, дисгевзия, одышка, нейтропения, головокружение, диспепсия, лейкопения и тромбоцитопения.

К нежелательным реакциям > 3-ей степени, отмеченным у > 2 % пациентов, относились анемия (16%), нейтропения (5%), утомляемость/астения (5%), тромбоцитопения (3%) и лейкопения(2%).

Нежелательными реакциями, которые чаще всего приводили к приостановке терапии и/или уменьшению дозы препарата, были анемия (17 %), усталость/астения (6 %), рвота (6 %), тошнота (6 %) и нейтропения (6 %). Нежелательные реакции, которые чаще всего приводили к прекращению терапии, включали анемию (1,8 %), тромбоцитопению (0,8 %), утомляемость/астению (0,7 %), тошноту (0,6 %), нейтропению (0,5 %) и рвоту (0,5 %).

Табличный список нежелательных реакций

Оценка профиля безопасности основана на объединенных данных 3077 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза® в клинических исследованиях в рекомендованной дозе.

Следующие нежелательные реакции были зарегистрированы в клинических исследованиях при монотерапии препаратом Линпарза®, при этом были известны дозы препарата. В таблице 1 нежелательные реакции представлены по системно-органным классам Медицинского словаря для регуляторной деятельности (MedDRA) и с указанием предпочтительных терминов, перечисленных в порядке уменьшения частоты, а затем в порядке уменьшения степени тяжести. Частота возникновения реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000); неуточненной частоты (невозможно оценить по имеющимся данным).

Таблица 1. Табличный список нежелательных реакций

¹ Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз включает предпочтительные термины: острый миелолейкоз, миелодиспластический синдром и миелолейкоз.

Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение концентрации гемоглобина, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов.

Нейтропения включает предпочтительные термины: фебрильная нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов.

Тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов и тромбоцитопения.

Лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов.

Лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества лимфоцитов и лимфопения.

Гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность.

Дисгевзия включает предпочтительные термины: дисгевзия и нарушение вкусового восприятия.

Кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель. Одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке.

Стоматит включает предпочтительные термины: афтозная язва, изъязвление в полости рта и стоматит.

Сыпь включает предпочтительные термины: эритема, шелушащаяся сыпь, сыпь, эритематозная сыпь, пятнистая сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь.

Дерматит включает предпочтительные термины: дерматит и аллергический дерматит.

² Отмечено в пострегистрационном периоде.

Описание некоторых нежелательных реакций

Гематологическая токсичность

Анемия и другие реакции гематологической токсичности, как правило, были низкой степени тяжести (1-я или 2-я степени тяжести по СТСАЕ ), однако отмечались также реакции 3-й и более тяжелых степеней. Анемия была наиболее часто регистрировавшейся в клинических исследованиях нежелательной реакцией со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 3.

Время до развития анемии составляло, в среднем, примерно 4 недели (примерно 7 недель для явлений ≥ 3-ей степени по СТСАЕ). Контроль анемии осуществляли с помощью приостановки терапии и уменьшения дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы») и, при необходимости, гемотрансфузий. В исследовании 19 частота анемии составила 22,8 % (7,4% со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 3), а частота приостановки терапии, снижения дозы и отмены препарата из-за анемии составила 2,9%, 5,1% и 0%, соответственно. 16,2% пациентов потребовались одна или несколько гемотрансфузий. Была продемонстрирована зависимость между экспозицией олапариба и снижением уровня гемоглобина. В клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза® частота сдвигов (снижений) со степенью тяжести по СТСАЕ ≥ 2 относительно исходного значения составила 20% для гемоглобина, 20% для абсолютного количества нейтрофилов, 5% для количества тромбоцитов, 30% для количества лимфоцитов и 20% для количества лейкоцитов (все значения приблизительные).\

Частота повышения среднего объема эритроцитов от низкого или нормального исходного значения до значения выше верхней границы нормы составляла приблизительно 68%.

Показатель возвращался к нормальному значению после прекращения терапии без явных клинических последствий.

Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения, которые могут потребовать приостановки терапии или снижения дозы препарата и/или дополнительного лечения (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз - серьезные нежелательные реакции, которые редко возникали в клинических исследованиях монотерапии в терапевтических дозах по всем показаниям (0,4%). Частота встречаемости составила 0,5%, включая явления, о которых сообщалось в течение длительного периода наблюдения за безопасностью (частота рассчитана для общей популяции для оценки безопасности из 16108 пациентов, получивших хотя бы одну дозу олапариба внутрь в клинических исследованиях). У всех пациентов имелись факторы, которые могут способствовать развитию миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза; они получали ранее химиотерапию препаратами платины. Многие пациенты также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. Большинство сообщений касалось носителей герминальной мутации (gBRCAl/2). Частота случаев миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза была сходной среди пациентов с мутациями генов gBRCAl и gBRCA2 (2,3 % и 1,6 % соответственно). У некоторых пациентов в анамнезе был рак или дисплазия костного мозга.

У пациентов с рецидивом рака яичников, чувствительными к препаратам платины, имеющих герминальную мутацию гена BRCA, которые ранее получили не менее двух курсов химиотерапии на основе платины и получали исследуемый препарат до прогрессирования заболевания (исследование SОLО2, лечение олапарибом в таблетированной форме более двух лет у 45% пациентов), частота встречаемости миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза составила 8,2% у пациентов, получавших олапариб, и 4% у пациентов, получавших плацебо, при последующем наблюдении в течение пяти лет. В 9 из 16 случаев в группе олапариба миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз развился в период сбора данных по выживаемости после завершения терапии. Частоту миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза оценивали с учетом увеличившегося показателя общей выживаемости в группе олапариба и позднего развития миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза. Риск миелодиспластического синдрома/острого миелолейкоза остается < 1,5 % через 5 лет наблюдения в условиях первой линии терапии, когда поддерживающая терапия олапарибом проводится после одной линии химиотерапии препаратами на основе платины в течение двух лет (1,2% в исследовании S0L01 и 0,7% в исследовании PAOLA-1, таблетированная форма оалаприба). Информацию о снижении рисков и управлении ими см. в разделе «Особые указания».

Изменения других лабораторных показателей

В клинических исследованиях препарата Линпарза® частота сдвигов (повышений) концентрации креатинина в крови ≥ 2-й степени тяжести по СТСАЕ составляла приблизительно 11 %. Данные двойного слепого плацебо-контролируемого исследования показали, что медиана увеличения до 23% от исходного значения концентрации креатинина оставалась постоянной во времени; после отмены терапии показатель возвращался к исходному значению без явных клинических последствий. У 90% пациентов исходно была 0-я степень тяжести повышения концентрации креатинина в крови по СТСАЕ и у 10% пациентов - 1-я степень тяжести.

Токсичность со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота, как правило, отмечалась очень рано, у большинства пациентов она появлялась в течение первого месяца терапии препаратом Линпарза®. Рвота также отмечалась рано, у большинства пациентов она возникала в течение первых двух месяцев терапии препаратом Линпарза-. Сообщалось, что у большинства пациентов тошнота и рвота отмечались периодически, эти реакции можно было купировать приостановкой терапии, снижением дозы и/или противорвотными препаратами. Профилактическое назначение противорвотных препаратов не требуется.

Пациенты детского возраста

Исследования с участием пациентов детского возраста не проводились.

Другие особые группы пациентов

Данные о безопасности применения препарата у пациентов не европеоидной расы ограничены.

Симптомы передозировки препарата Линпарза® не установлены, специфическая терапия отсутствует. В случае передозировки следует проводить симптоматическую терапию.

Фармакодинамические взаимодействия

Клинические исследования олапариба в комбинации с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами, включая препараты, повреждающие ДНК, свидетельствуют о потенцировании и удлинении миелосупрессивной токсичности. Доза препарата Линпарза®, рекомендуемая в качестве монотерапии, не подходит для комбинированного применения с другими противоопухолевыми лекарственными препаратами.

Не изучалось комбинированное применение олапариба с вакцинами или иммуносупрессивными препаратами. Поэтому, в случае применения этих препаратов в комбинации с олапарибом следует соблюдать осторожность и внимательно контролировать состояние пациентов.

Фармакокинетические взаимодействия

Влияние других препаратов па олапариб

Метаболический клиренс олапариба происходит преимущественно с участием изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4/5. В исследовании взаимодействия было показано снижение Сmах олапариба на 71% (отношение показателей: 0,29; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,24-0,33) и среднего значения AUC на 87% (отношение показателей: 0,13; 90% доверительный интервал (ДИ): 0,11-0,16) при одновременном применении с рифампицином, известным индуктором CYP3A. Поэтому совместное применение известных мощных индукторов этого изофермента (например, фенитоин, рифампицин, рифапентин, карбамазепин, невирапин, фенобарбитал и препараты зверобоя продырявленного) с олапарибом не рекомендуется, поскольку эффективность олапариба может существенно снизиться. Степень влияния индукторов (от умеренных до мощных) (например, эфавиренз, рифабутин) на экспозицию олапариба не установлена, поэтому совместное применение олапариба с этими препаратами также не рекомендуется (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В исследовании по изучению влияния итраконазола, известного ингибитора CYP3A, было показано, что его совместное применение с олапарибом приводило к повышению Сmах олапариба в 1,42 раза (90% ДИ: 1,33-1,52) и среднего значения AUC в 2,7 раза (90% ДИ: 2,44-2,97). Поэтому применение известных мощных (например, итраконазол, телитромицин, кларитромицин, ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, кобистатом, боцепревиром или телапревиром) или умеренных ингибиторов этого изофермента (например, эритромицин, дилтиазем, флуконазол, верапамил) совместно с олапарибом не рекомендуется (см. раздел «Особые указания»). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена. Рекомендованная уменьшенная доза олапариба при совместном применении с мощным ингибитором CYP3A составляет 150 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 300 мг, а при совместном применении с умеренным ингибитором CYP3A - 200 мг 2 раза в сутки, что соответствует суточной дозе 400 мг (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). Во время терапии олапарибом также не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

In vitro олапариб является субстратом эффлюксного переносчика P-gp, и поэтому ингибиторы P-gp могут повышать экспозицию олапариба при их совместном приеме (см. раздел «Особые указания»).

Влияние олапариба на другие препараты

Олапариб подавляет изофермент цитохрома CYP3A4 in vitro и, предположительно, является слабым ингибитором изофермента CYP3A in vivo. Поэтому, следует с осторожностью применять препараты, являющиеся чувствительными субстратами CYP3A, а также препараты с малой широтой терапевтического действия (например, симвастатин, цизаприд, циклоспорин, алкалоиды спорыньи, фентанил, пимозид, сиролимус, такролимус и кветиапин) совместно с олапарибом. Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими совместно с олапарибом препараты, являющиеся субстратами CYP3A с малой широтой терапевтического действия.

Олапариб способен индуцировать изоферменты CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4, при этом наиболее вероятно клинически значимое индуцирование CYP2B6. Нельзя исключить, что олапариб индуцирует CYP2C9, CYP2C19 и P-gp. Поэтому олапариб при совместном применении может снижать экспозицию субстратов этих метаболических ферментов и белка-переносчика. Эффективность гормональных контрацептивов может снижаться при совместном применении с олапарибом (смотрите также разделы «Применение при беременности и в период грудного вскармливания» и «Особые указания»).

В условиях in vitro олапариб может ингибировать P-gp (концентрация полумаксимального ингибирования (IC50) - 76 мкмоль). Поэтому нельзя исключить, что олапариб может вступать в клинически значимые лекарственные взаимодействия с субстратами P-gp (например, симвастатин, правастатин, дабигатран, дигоксин, колхицин). Необходимо проводить соответствующее клиническое наблюдение за пациентами, принимающими такие препараты совместно с олапарибом.

В условиях in vitro олапариб также может ингибировать ОАТР1В1, ОСТ1, ОСТ2, ОАТЗ, МАТЕ1 и МАТЕ2К. Не исключено, что олапариб может увеличивать экспозицию субстратов ОАТР1В1 (например, бозентан, глибенкламид, репаглинид, статины и валсартан), ОСТ1 (например, метформин), ОСТ2 (например, сывороточный креатинин), ОАТЗ (например, фуросемид и метотрексат), МАТЕ1 (например, метформин) и МАТЕ2К (например, метформин). В частности, следует с осторожностью назначать олапариб одновременно с любым препаратом из группы статинов.

Гематологическая токсичность

Гематологическая токсичность зарегистрирована у пациентов, получавших олапариб, включая клинические диагнозы и/или лабораторные отклонения слабой или умеренной степени (1 или 2 степени СТСАЕ) - анемия, нейтропения, тромбоцитопения и лимфопения. Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза®, пока их состояние не восстановится после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, количество тромбоцитов и количество нейтрофилов должны быть в пределах нормы или 1 степени СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и затем - периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения.

Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или необходимость частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения от нормы гематологических показателей сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза®, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови.

Миелодиспластический синдром / острый миелолейкоз

Миелодиспластический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ) отмечены у малого количества пациентов, получавших препарат Линпарза* в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами; большинство случаев завершились летальным исходом. Длительность терапии олапарибом у пациентов с развившимся впоследствии МДС/ОМЛ колебалась от < 6 месяцев до > 2 лет. Описанные случаи представляли собой типичный вторичный МДС/ОМЛ, связанный с противоопухолевой терапией. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ; большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальной (наследственной) мутации гена BRCA (gBRCA), и у некоторых пациентов в анамнезе отмечены рак или дисплазия костного мозга. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препарат платины, и многие также получали другие препараты, повреждающие ДНК, и лучевую терапию. При подтверждении наличия МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза® рекомендуется назначить больному соответствующую терапию. Если рекомендуется дополнительная противоопухолевая терапия, то прием препарата Линпарза® следует прекратить и не назначать в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Пневмонит

Пневмонит зарегистрирован у небольшого числа пациентов, получавших олапариб, и некоторые случаи имели летальный исход. Сообщения о пневмоните не имели клинической закономерности и характеризовались наличием предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легкие, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). Если у пациента отмечены новые симптомы или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, такие как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза® следует приостановить и незамедлительно провести обследование. При подтверждении диагноза пневмонит терапию препаратом Линпарза® следует прекратить и назначить соответствующее лечение.

Эмбриофетальная токсичность

Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызвать нарушение развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывал неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцировал развитие значительных дефектов у плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 400 мг 2 раза в сутки.

Беременность / контрацепции

Препарат Линпарза® противопоказан во время беременности. Его не следует применять у женщин репродуктивного возраста, которые не используют надежные методы контрацепции во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза® (см. раздел «Применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

Взаимодействия с другими лекарственными средствами

Совместное применение мощных и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A с олапарибом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»). При необходимости терапии мощными или умеренными ингибиторами CYP3A на фоне терапии олапарибом, доза олапариба должна быть уменьшена (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Совместное применение мощных и умеренных индукторов изофермента CYP3A с олапарибом не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»). При назначении мощного или умеренного индуктора изофермента CYP3A пациенту, получающему олапариб, эффективность олапариба может существенно снизиться (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды лекарственного взаимодействия»).

Если пациенту, уже получающему олапариб, требуется терапия ингибитором P-gp, рекомендуется внимательно контролировать нежелательные явления, связанные с олапарибом, и купировать эти явления путем снижения дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Прочее

При необходимости, лекарственный препарат может храниться пациентом при температуре не выше 30 °С не более 3 месяцев. По истечении этого срока препарат не может применяться.

При применении препарата Линпарза® может возникать астения, утомляемость и головокружение; пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.

По 112 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности с завинчивающейся полипропиленовой крышкой с системой защиты от детей; горловина флакона укупорена мембраной для обеспечения контроля вскрытия; по 4 флакона с инструкцией по применению в картонной пачке с контролем первого вскрытия.

При температуре от 2 °С до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в местах, недоступных для детей.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.