Левосимендан (Levosimendan)

В 1 мл содержится:

Действующее вещество

Левосимендан — 2,5 мг

Вспомогательные вещества

Повидон К12

Лимонная кислота безводная

Этанол (спирт этиловый абсолютированный)

От жёлтого или оранжево-жёлтого до оранжевого цвета прозрачный раствор.

Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен. In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении левосимендана в терапевтических концентрациях не установлено. У пациентов с хронической сердечной недостаточностью (ХСН) положительное кальций-зависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений, а также к снижению преднагрузки и постнагрузки, диастолическая функция при этом не ухудшается. Активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.

Изучение гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с ХСН показало дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг) и длительной инфузии (0,05–0,2 мкг/кг/мин). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объём, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в лёгочной артерии, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление.

При введении левосимендана в рекомендуемой дозе образуется активный метаболит, который оказывает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты, сохраняющиеся в течение 7–9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.

Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с ХСН. Эти положительные эффекты не сопровождаются существенным увеличением потребления миокардом кислорода. Значительно снижает содержание эндотелина-1 у пациентов с ХСН. При соблюдении рекомендованной скорости введения препарат не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.

Клиническая эффективность и безопасность

Программы REVIVE I и REVIVE II

Программы REVIVE сравнивали эффективность левосимендана и плацебо в сочетании со стандартной терапией у пациентов с острой декомпенсацией ХСН с фракцией выброса левого желудочка ≤35 % и одышкой в покое. Разрешалось продолжение предшествующей терапии за исключением внутривенного введения милринона.

Результаты показали, что у большей части пациентов наступило улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. В группе левосимендана наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90-ый день по сравнению с контрольной группой (15 % и 12 %, соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД <100 мм рт. ст. или диастолического АД <60 мм рт. ст. повышают смертность.

SURVIVE

В двойном «слепом» многоцентровом сравнительном исследовании левосимендана и добутамина у 1327 пациентов с острой декомпенсированной ХСН и с неэффективностью предшествующей терапии диуретиками и вазодилататорами сравнивали показатели 180-дневной смертности. В процентной частоте преимущество было у левосимендана на5-ый день (4 % — левосимендан, 6 % — добутамин). Это преимущество сохранялось по 31-ый день (12 % — левосимендан, 14 % — добутамин), особенно у тех пациентов, которые исходно получали βадреноблокаторы. У пациентов с исходно более низким уровнем АД смертность была выше в обеих группах.

LIDO

В двойном «слепом» многоцентровом исследовании 203 пациента с тяжелой ХСН с низким сердечным выбросом (фракция выброса ≤35 %, сердечный индекс <2,5 л/мин/м², давление заклинивания в лёгочной артерии >15 мм рт. ст.), нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан (нагрузочная доза 24 мкг/кг вводилась в течение 10 мин, а затем проводилась непрерывная инфузия 0,1–0,2 мкг/кг/мин в течение 24 ч) или добутамин 5–10 мкг/кг/мин в течение 24 ч. Увеличения сердечного выброса ≥30 % и одновременного снижения давления заклинивания в лёгочной артерии на 25 % и более через 24 ч удалось добиться у 28 % пациентов, получавших левосимендан, и у 15 % пациентов, получавших добутамин (р = 0,025). Одышка уменьшилась у 68 % и 59 % пациентов, соответственно, утомляемость — у 63 % и 47 %. Показатели 31-дневной смертности составили 7,8 % в группе левосимендана и 17 % в группе добутамина.

RUSSLAN

В двойном «слепом» многоцентровом исследовании, первичной целью которого было изучение безопасности, 504 пациента с декомпенсированной ХСН после острого инфаркта миокарда, нуждавшихся в инотропной терапии, получали левосимендан или плацебо в течение 6 ч.

Группы достоверно не различались по частоте развития артериальной гипотензии и ишемии миокарда.

При ретроспективном анализе результатов двух исследований LIDO и RUSSLAN нежелательного влияния левосимендана на 6-месячную выживаемость не выявлено.

Клинические исследования в кардиохирургии

Ниже представлены 2 крупнейших плацебо-контролируемых исследования.

LEVO-CTS

В двойном «слепом» плацебо-контролируемом исследовании с участием 882 пациентов, перенесших операцию на сердце, инфузию левосимендана (0,2 мкг/кг/мин в течение 60 мин с последующим введением 0,1 мкг/кг/мин в течение 23 ч) у пациентов с предоперационной фракцией выброса левого желудочка ≤35 % начинали при индукции анестезии. Исследование не достигло комбинированных первичных конечных точек. Первичная конечная точка, состоящая из 4 компонентов (30-дневная летальность, заместительная почечная терапия в течение 30 суток, периоперационный инфаркт миокарда в течение 5 суток или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 24,5 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 24,5 % в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,00; 99 % ДИ, от 0,66 до 1,54).

Первичная конечная точка, состоящая из 2 компонентов (30-дневная летальность или применение устройства для механической поддержки кровообращения в течение 5 суток) была достигнута у 13,1 % пациентов в группе левосимендана и у 11,4 % пациентов в группе плацебо (скорректированное ОШ, 1,18; 96 % ДИ, от 0,76 до 1,82). 90-дневная летальность была зарегистрирована у 4,7 % пациентов в группе левосимендана и у 7,1 % — в группе плацебо (скорректированное ОШ, 0,64; 95 % ДИ, от 0,37 до 1,13).

Гипотензия наблюдалась у 36 % пациентов в группе левосимендана и у 33 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий наблюдалась у 38 % пациентов в группе левосимендана и у 33 % в группе плацебо.

LICORN

Инициированное исследователем многоцентровое плацебо-контролируемое двойное «слепое» клиническое исследование с участием 336 взрослых пациентов с фракцией выброса левого желудочка ≤40 %, которым было запланировано аортокоронарное шунтирование (с операцией на клапанах или без неё). Инфузия левосимендана 0,1 мкг/кг/мин без нагрузочной дозы продолжалась в течение 24 часов после индукции анестезии.

Первичный исход оценивался по комбинации необходимости инфузии катехоламинов, продолжавшейся более 48 часов, необходимости применения устройств для механической поддержки кровообращения в послеоперационном периоде или необходимости заместительной почечной терапии. Первичная конечная точка была достигнута у 52 % пациентов, получавших левосимендан, и у 61 % пациентов, получавших плацебо (абсолютная разница рисков, -7 %; 95 % ДИ, от -17 % до 3 %). Расчетное 10 % снижение риска было главным образом связано с необходимостью инфузии катехоламинов через 48 часов. Смертность через 180 дней составила 8 % в группе лечения левосименданом и 10 % в группе плацебо. Гипотензия наблюдалась у 57 % пациентов в группе левосимендана и у 48 % в группе плацебо. Фибрилляция предсердий возникла у 50 % пациентов в группе лечения левосименданом и у 40 % в группе плацебо.

Абсорбция и распределение

Объём распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы, в первую очередь с альбумином. Для активных метаболитов (OR-1855 и OR-1896) средние значения связывания с белками у пациентов составляют 39 % и 42 %, соответственно.

Биотрансформация

Левосимендан метаболизируется в основном путем конъюгации с циклическими или N-ацетилированными конъюгатами цистеинилглицина и цистеина. Примерно 5 % дозы метаболизируется в кишечнике с образованием аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции метаболизируется N-ацетилтрансферазой до активного метаболита OR-1896. Уровень ацетилирования определен генетически. У «быстрых» ацетиляторов концентрации метаболита OR-1896 несколько выше, чем у «медленных». Однако, это не имеет значение для клинического гемодинамического эффекта в рекомендуемых дозах.

В системном кровотоке единственные обнаруживаемыми в значительном количестве метаболитами после введения левосимендана являются OR-1855 и OR-1896. Эти метаболиты in vivo достигают равновесия в результате ацетилирования и деацетилирования, эти метаболические пути регулируются N-ацетил-трансфераза-2 полиморфным ферментом. У медленных ацетиляторов преобладает метаболит OR-1855, в то время как у быстрых преобладает метаболит OR1896. Сумма воздействия 2-х метаболитов одинаково для медленных и быстрых ацетилирующих средств, и нет разницы в гемодинамических эффектах между двумя группами. Продолжительные гемодинамические эффекты (продолжаются до 7–9 дней после прекращения 24часовой инфузии левосимендана) относятся к этим метаболитам.

In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз препарата, не ингибируют CYP1A2, CYP2А6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6, или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием CYP3A ингибиторов.

Элиминация

Клиренс левосимендана составляет около 3 мл/мин/кг, а период полувыведения (Т_1/2) — около 1 ч. Более 95 % дозы левосимендана выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов. Незначительная часть дозы (˂0,05 %) выводится почками в неизмененном виде. Циркулирующие метаболиты ОR-1855 и ОR-1896 образуются и выводятся медленно, их период полувыведения около 75–80 ч. Концентрации ОR-1855 и ОR-1896 в плазме крови достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии левосимендана. Активные метаболиты ОR-1855 и ОR-1896 подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика левосимендана линейна в диапазоне терапевтических доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин.

Особые группы населения

Пациенты с нарушением функции почек

Фармакокинетика левосимендана сходна у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции почек и у пациентов, находящихся на гемодиализе. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью Т_1/2 может быть несколько снижен. У пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью и у тех, которые находятся на гемодиализе, свободная фракция левосимендана слегка повышена, а AUC (площадь под кривой («концентрация — время») метаболитов ОR-1855 и ОR-1896 выше на 170 %.

Предполагается, что лёгкая и умеренная почечная недостаточность оказывают меньшее влияние на фармакокинетику метаболитов ОR-1855 и ОR-1896. Левосимендан не выводится при гемодиализе. Хотя метаболиты ОR-1855 и ОR-1896 выводятся при гемодиализе, их клиренс низкий (приблизительно 8–23 мл/мин).

Пациенты с нарушением функции печени

Не было обнаружено различий в фармакокинетике или связывании с белками левосимендана у субъектов с лёгким или умеренным циррозом печени по сравнению со здоровыми пациентами. Фармакокинетика левосимендана и метаболитов ОR-1855 и ОR-1896 одинакова у здоровых добровольцев и у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) за исключением того, что Т_1/2 этих метаболитов несколько удлиняется при умеренной печёночной недостаточности.

При популяционном анализе не выявлено, что возраст, этническая принадлежность или пол влияют на фармакокинетику левосимендана. Однако, объем распределения и общий клиренс зависят от массы тела.

Дети

Немногочисленные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика левосимендана после однократного введения у детей (в возрасте от 3 месяцев до 6 лет) сходна с таковой у взрослых. Фармакокинетика активного метаболита у детей не изучалась. Левосимендан не следует применять у детей.

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжёлой хронической сердечной недостаточности у взрослых при неэффективности стандартной терапии и необходимости в проведении инотропной терапии.

• гиперчувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата;
• механическая обструкция, препятствующая заполнению желудочков и/или выбросу крови из желудочков;
• тяжёлая почечная недостаточность — клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин;
• тяжёлая печёночная недостаточность (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью);
• выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.);
• выраженная тахикардия (ЧСС более 120 ударов в минуту);
• желудочковая тахикардия по типу «пируэт» в анамнезе;
• нескорректированная гипокалиемия;
• нескорректированная гиповолемия.

• нарушения функции почек и печени лёгкой и средней степени тяжести;
• тахикардия;
• артериальная гипотензия;
• фибрилляция желудочков;
• потенциально опасные для жизни аритмии;
• ишемическая болезнь сердца с сопутствующей анемией;
• гипокалиемия;
• удлинение интервала QT независимо от этиологии;
• одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT;
• ишемическая болезнь сердца;
• сердечная недостаточность после хирургических вмешательств;
• тяжёлая ХСН у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца;
• одновременное применение с вазоактивными и инотропными (кроме дигоксина) лекарственными препаратами.

Опыт применения левосимендана у беременных отсутствует. В связи с этим левосимендан у беременных можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребёнка.

Период грудного вскармливания

Информация о постмаркетинговом применении левосимендана у женщин, кормящих грудью, указывает, что активные метаболиты левосимендана ОR-1896 и ОR-1855 выделяются с грудным молоком и обнаруживаются в молоке в течение по меньшей мере 14 дней после начала 24-часового инфузионного введения левосимендана. Женщины, получающие левосимендан, должны прекратить грудное вскармливание во избежание возможных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у ребёнка.

Только для применения в стационаре!

Концентрат препарата левосимендана 2,5 мг/мл следует применять только в разведенном виде!

Способ применения Внутривенно.

Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены.

Препарат Левосимендан предназначен только для однократного применения!

Далее приведена рекомендуемая скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл и 0,025 мг/мл (см. таблицу 1 и 2) раствора левосимендана в зависимости от массы тела.

Таблица 1. Подбор скорости введения нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл препарата Левосимендан в зависимости от массы тела

Таблица 2. Подбор скорости введения нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл препарата Левосимендан в зависимости от массы тела

Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 ч. После прекращения инфузии левосимендана признаков развития толерантности или синдрома «отмены» выявлено не было. Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение по крайней мере 24 ч и могут сохраняться в течение 9 дней после завершения 24-часовой инфузии.

Режим дозирования

Дозу и длительность лечения подбирают индивидуально с учетом клинического состояния пациента и терапевтического эффекта.

Лечение начинают с введения нагрузочной дозы 6–12 мкг/кг, которую вводят в течение 10 мин (см. таблицы 1 и 2). Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными средствами. Высокая нагрузочная доза 12 мкг/кг оказывает более сильный гемодинамический эффект, но при этом не исключено, что частота возникновения нежелательных реакций также увеличится.

Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы, или в течение 30– 60 мин после корректировки дозы, или в зависимости от клинической картины.

При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) скорость инфузии следует снизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости в более выраженном гемодинамическом эффекте скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Инструкция по приготовлению раствора для инфузии

Левосимендан необходимо развести непосредственно перед введением следующим образом:

• Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,05 мг/мл, следует 10 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5 % раствора декстрозы (глюкозы).
• Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,025 мг/мл, следует 5 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5 % раствора декстрозы (глюкозы). Совместимость

Одновременно с левосименданом можно вводить: фуросемид 10 мг/мл; дигоксин 0,25 мг/мл; нитроглицерин 0,1 мг/мл.

Применение препарата у особых групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести. Его не следует вводить пациентам с нарушением функции почек тяжёлой степени (КК менее 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Препарат Левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени лёгкой (5–6 баллов по классификации Чайлд-Пью) или средней (7–9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести, однако коррекции дозы не требуется. Его не следует вводить пациентам с тяжёлым нарушением функции печени (>9 баллов по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Дети

Опыт применения препарата Левосимендан в данной возрастной группе весьма ограничен. Препарат Левосимендан не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Особые указания»).

Резюме профиля безопасности

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях острой декомпенсированной сердечной недостаточности (программа REVIVE), у 53 % пациентов наблюдались побочные реакции, наиболее частыми из которых были желудочковая тахикардия, гипотензия и головная боль. В добутамин-контролируемом клиническом исследовании острой декомпенсированной сердечной недостаточности SURVIVE у 18 % пациентов наблюдались побочные эффект, наиболее частыми из которых были желудочковая тахикардия, фибрилляция предсердий, гипотензия, желудочковые экстрасистолии, тахикардия и головная боль.

Резюме нежелательных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции, наблюдаемые у 1 % или более пациентов во время клинических исследований REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105, 3001024. Если частота какого-либо конкретного события в отдельном испытании была выше, чем в других испытаниях, тогда указывается более высокая частота.

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией ВОЗ и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась в соответствии со следующими критериями: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, но <1/10), нечасто (≥1/1000, но <1/100), редко (≥1/10000, но <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нарушения метаболизма и питания: часто – гипокалиемия.

Психические нарушения: часто – бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто – головная боль; часто – головокружение.

Нарушения со стороны сердца: очень часто – желудочковая тахикардия; часто – фибрилляция предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто – артериальная гипотензия.

Желудочно-кишечные нарушения: часто – тошнота, запор, диарея, рвота.

Лабораторные и инструментальные данные: часто – снижение гемоглобина.

Описание отдельных нежелательных реакций

В пострегистрационном опыте сообщалось о фибрилляции желудочков у пациентов, которым вводили левосимендан.

Симптомы

Передозировка левосимендана может привести к артериальной гипотензии и тахикардии. Высокие дозы (не менее 0,4 мкг/кг/мин) и инфузии в течение 24 часов увеличивают ЧСС и иногда связаны с удлинением интервала QTc.

Передозировка препаратом Левосимендан приводит к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам. Следовательно, в этом случае показано увеличение периода наблюдения.

Лечение

В случае передозировки левосимендана следует проводить непрерывный мониторинг ЭКГ, повторные определения электролитов в сыворотке крови и инвазивный мониторинг гемодинамики.

В клинических исследованиях левосимендана, гипотензия успешно устранялась путем применения вазопрессоров (например, дофамина у пациентов с застойной сердечной недостаточностью и адреналина у пациентов после кардиохирургических операций). Чрезмерное снижение давления наполнения сердца может ограничивать ответ организма на введение левосимендана, такое состояние можно устранить с помощью введения парентеральных жидкостей.

Левосимендан следует применять с осторожностью одновременно с другими внутривенными вазоактивными препаратами, из-за повышенного риска развития артериальной гипотензии. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что левосимендан не должен взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), благодаря низкой аффинности к различным изоферментам CYP.

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Левосимендан может без потери эффективности применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы. Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.

В исследованиях in vitro было показано, что левосимендан является ингибитором CYP2C8 и поэтому нельзя исключать, что левосимендан может увеличивать воздействие одновременно применяемых препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C8. Таким образом, следует избегать одновременного применения левосимендана с субстратами, чувствительными к CYP2C8, такими как лоперамид, пиоглитазон, репаглинид и энзалутамид, когда это возможно.

Препарат Левосимендан может применяться только в условиях стационара, располагающего необходимым оборудованием для контроля за жизненно важными функциями пациента и имеющего медицинский персонал с опытом работы с инотропными средствами.

Препарат Левосимендан можно применять, если не истек срок годности, а хранение проводилось в соответствии с разделом «Условия хранения».

Гемодинамика

Первоначальный гемодинамический эффект препарата Левосимендан может проявляться снижением систолического и диастолического АД, поэтому левосимендан назначают с осторожностью пациентам с исходно низким систолическим и диастолическим АД или пациентам с риском возникновения эпизодов гипотонии. Этим пациентам рекомендуются применение более низких доз препарата.

Необходимо подбирать дозу и продолжительность терапии в зависимости от состояния и реакции пациента (см. разделы «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакодинамика»).

Тяжёлая гиповолемия должна быть скорректирована перед инфузией левосимендана. Если наблюдаются чрезмерные колебания АД или ЧСС, скорость инфузии следует уменьшить или даже прекратить.

Гемодинамические эффекты обычно длятся 7–10 дней, частично это связано с наличием активных метаболитов, максимальная концентрация которых в плазме крови достигается примерно через 48 часов после прекращения инфузии.

Рекомендуется неинвазивный мониторинг в течение как минимум 4–5 дней после окончания инфузии. Мониторинг рекомендуется продолжать до тех пор, пока снижение АД не достигнет максимума и оно не начнёт снова повышаться, на это может потребоваться и более 5 дней.

Печёночная и почечная недостаточность

Инфузию препарата Левосимендан следует проводить с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек или печени лёгкой или средней степени тяжести. Имеющиеся данные о выведении активных метаболитов при нарушении функции почек недостаточны.

Нарушения функции почек и печени могут привести к увеличению концентрации активных метаболитов и более выраженным и стойким гемодинамическим эффектам.

Следует проводить наблюдение за функциональным состоянием печени и почек в течение не менее 5 дней после окончания инфузии.

Во время лечения целесообразно проводить непрерывный контроль ЭКГ, АД и ЧСС и измерять диурез в течение, по крайней мере, 3 дней после прекращения инфузии или до стабилизации состояния пациента.

Гипокалиемия

Инфузия препарата Левосимендан может вызвать снижение концентрации калия в сыворотке крови. Перед введением левосимендана следует устранить гипокалиемию, а во время лечения следует контролировать уровень калия в сыворотке.

Анемия

Возможно снижение концентрации гемоглобина и гематокрита, следует соблюдать осторожность у пациентов с ишемической болезнью сердца и сопутствующей анемией.

Аритмии

Инфузию препарата следует проводить осторожно у пациентов с тахикардией, тахисистолической формой мерцательной аритмии или опасными для жизни аритмиями.

Повторное применение

Опыт повторного применения левосимендана, применения его при сердечной недостаточности после хирургического вмешательства и при тяжёлой сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, ограничен.

Инотропные средства

Опыт применения вазоактивных средств и инотропных средств (исключая дигоксин) одновременно с левосименданом ограничен. В каждом индивидуальном случае необходимо оценивать пользу и риск назначения подобных лекарственных средств. Применение левосимендана при кардиогенном шоке не изучено.

Удлинение интервала QT

Инфузию препарата Левосимендан следует применять осторожно и под тщательным мониторингом ЭКГ у пациентов с продолжающейся коронарной ишемией, длинным интервалом QTc независимо от этиологии или при одновременном применении с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QTc (интервал QTc — скорректированный интервал QT). Информация о применении препарата Левосимендан отсутствует при следующих заболеваниях: рестриктивная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, тяжёлая недостаточность митрального клапана, разрыв миокарда, тампонада сердца, инфаркт миокарда правого желудочка.

Несовместимость

Препарат Левосимендан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, за исключением перечисленных в разделе «Способ применения и дозы» / «Совместимость».

Вспомогательные вещества

Данный лекарственный препарат содержит 98 об. % этанола (алкоголя), то есть до 785 мг на дозу, что эквивалентно примерно 20 мл пива или 8,3 мл вина на дозу . Вреден для страдающих алкоголизмом. Следует принимать во внимание беременным или кормящим женщинам и группам высокого риска, таким как пациенты с заболеваниями печени или эпилепсией. Количество спирта в этом лекарственном препарате может повлиять на действие других лекарств.

Не применимо.

По 5 мл концентрата во флаконы бесцветного стекла 1 гидролитического класса вместимостью 6 мл, укупоренные пробками из резины и алюминиевыми колпачками типа «флип-офф». По 1, 4, или 10 флаконов с инструкцией по применению в пачку из картона.

При температуре от 2 до 8 °С. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Невскрытый флакон

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Готовый раствор

Хотя приготовленный раствор препарата Левосимендан сохраняет стабильность в течение 24 ч при температуре 25 ^°С, с микробиологической точки зрения его следует вводить сразу после приготовления. Если раствор сразу не был использован, то медицинский персонал отвечает за длительность и условия его хранения. В любом случае, длительность хранения готового раствора не должна превышать 24 ч.