Левосимендан (Levosimendan)

Двойной эффект — кальциевая сенсибилизация (повышает силу сокращений без роста потребления О₂ и нарушения диастолы) и открытие K_ATP-каналов (расширение артерий и вен, снижение пред- и постнагрузки). Ингибирование ФДЭ-III в терапевтических дозах клинически не значимо.

Гемодинамика: увеличивает сердечный выброс, ФВ ЛЖ, снижает давление в лёгочных капиллярах, правом предсердии, ОПСС, дозозависимо снижает АД и повышает ЧСС. Эффекты сохраняются до 7–9 дней за счёт активного метаболита OR-1896. При рекомендованной скорости инфузии катехоламины не растут.

Коронарный кровоток: усиливает перфузию миокарда без значимого роста потребления О₂, снижает эндотелин-1.

Абсорбция и распределение

Объём распределения левосимендана (Vss) составляет примерно 0,2 л/кг. Левосимендан на 97–98 % связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами). Связывание активных метаболитов OR-1855 и OR-1896 с белками составляет 39 % и 42 % соответственно.

Биотрансформация

Левосимендан метаболизируется преимущественно путём конъюгирования с циклическим или N-ацетилированным цистеинилглицином и конъюгатами цистеина. Лишь около 5 % дозы метаболизируется в тонком кишечнике путём окисления до аминофенилпиридазинона (OR-1855), который после реабсорбции в системный кровоток биотрансформируется в плазме крови под действием N-ацетилтрансферазы до активного метаболита OR-1896. Скорость ацетилирования генетически детерминирована.

У «быстрых» ацетиляторов концентрации OR-1896 несколько выше, чем у «медленных», однако это не отражается на клинически значимых гемодинамических эффектах в рекомендуемых дозах. Суммарное количество метаболитов OR-1855 и OR-1896 и частота развития гемодинамических эффектов одинаковы у «быстрых» и «медленных» ацетиляторов.

In vitro левосимендан и метаболиты OR-1855 и OR-1896 в концентрации, создающейся при применении рекомендуемых доз, не ингибируют CYP1A2, CYP2А6, CYP2C19, CYP2E1, CYP2C9, CYP2D6 или CYP3A4. Левосимендан не ингибирует CYP1A1, а его метаболизм не нарушается под воздействием ингибиторов CYP3A4. В исследованиях in vitro показано, что левосимендан является ингибитором CYP2C8.

Выведение

Клиренс левосимендана составляет около 3,0 мл/мин/кг; период полувыведения — около 1 ч. Более 95 % дозы выводится в течение 1 недели в виде неактивных метаболитов; незначительная часть (<0,05 %) выводится почками в неизменённом виде.

Метаболиты OR-1855 и OR-1896 образуются и выводятся медленно; период полувыведения около 75–80 ч. Концентрации OR-1855 и OR-1896 в плазме достигают максимума примерно через 2 дня после прекращения инфузии. Активные метаболиты подвергаются конъюгации или почечной фильтрации и выводятся преимущественно почками. Фармакокинетика в диапазоне доз 0,05–0,2 мкг/кг/мин линейная.

• Острая декомпенсация тяжёлой хронической сердечной недостаточности (для кратковременной терапии при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии)

• Гиперчувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.
• Механическая обструкция, препятствующая заполнению желудочков и/или выбросу крови из желудочков.
• Тяжёлая почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Тяжёлая печёночная недостаточность (более 9 баллов по классификации Чайлд-Пью).
• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).
• Выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин).
• Желудочковая тахикардия типа «пируэт» в анамнезе.
• Нескорректированная гипокалиемия.
• Нескорректированная гиповолемия.

• Нарушения функции почек лёгкой и средней степени тяжести (КК 30–80 мл/мин).
• Нарушения функции печени лёгкой (5–6 баллов по Чайлд-Пью) и средней (7–9 баллов по Чайлд-Пью) степени тяжести.
• Тахикардия; тахисистолическая форма мерцательной аритмии.
• Артериальная гипотензия (исходно низкое систолическое или диастолическое АД).
• Фибрилляция желудочков.
• Потенциально опасные для жизни аритмии.
• Ишемическая болезнь сердца (включая ИБС с сопутствующей анемией).
• Гипокалиемия.
• Удлинение интервала QT независимо от этиологии.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT.
• Одновременное применение с вазоактивными лекарственными препаратами, включая инотропные средства (кроме дигоксина).
• Сердечная недостаточность после хирургических вмешательств (опыт ограничен).
• Тяжёлая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца (опыт ограничен).

Беременность

Опыта применения левосимендана у беременных женщин нет. Препарат можно применять во время беременности только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребёнка.

Лактация

Данные пострегистрационного применения показывают, что активные метаболиты OR-1896 и OR-1855 проникают в грудное молоко и определяются в нём в течение по меньшей мере 14 дней после начала 24-часового инфузионного введения левосимендана. Женщинам, получающим левосимендан, следует отказаться от грудного вскармливания во избежание возможных нежелательных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы у ребёнка.

Данные о влиянии левосимендана на фертильность у человека в источниках не представлены.

Применение: только в стационаре, в/в инфузия после разведения, только однократно

Нагрузочная доза: 6–12 мкг/кг за 10 мин.

• 6 мкг/кг — при сопутствующей в/в терапии вазодилататорами/инотропами.

• 12 мкг/кг — более выраженный эффект, но выше риск преходящих НР.

Поддерживающая инфузия: начальная скорость 0,1 мкг/кг/мин.

• При гипотензии/тахикардии — снизить до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить.

• При хорошей переносимости и необходимости — увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Оценка эффекта: после нагрузочной дозы или через 30–60 мин после коррекции дозы.

Длительность: 24 ч. Толерантности и синдрома отмены нет. Гемодинамические эффекты сохраняются до 9 дней.

Особые группы:

• Пожилые — коррекции не требуется.

• Почки: осторожно при лёгкой/средней недостаточности; противопоказан при КК <30 мл/мин.

• Печень: осторожно при лёгкой/средней (коррекции не требуется); противопоказан при тяжёлой (>9 баллов по Чайлд-Пью).

• Дети до 18 лет — не применять.

Разведение и скорость: концентрации 0,05 мг/мл и 0,025 мг/мл, скорость инфузии подбирают по таблицам в зависимости от массы тела.

Классификация частот: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100 и <1/10; нечасто ≥1/1000 и <1/100; редко ≥1/10 000 и <1/1000; очень редко <1/10 000; частота неизвестна — не может быть установлена по имеющимся данным.

Симптомы: гипотензия, тахикардия. При дозах ≥0,4 мкг/кг/мин или инфузии >24 ч — усиление тахикардии, возможное удлинение QTс. Передозировка усиливает и удлиняет гемодинамические эффекты, требуется более длительное наблюдение.

Лечение: контроль ЭКГ, электролитов, инвазивная гемодинамика. При гипотензии — вазопрессоры (допамин при ХСН, норадреналин после кардиохирургии). При низком давлении заполнения желудочков — в/в введение жидкости.

Внутривенные вазодилататоры (нитраты, в том числе изосорбида мононитрат)

Одновременное применение с внутривенными вазодилататорами сопровождается возможным повышением риска артериальной гипотензии. В исследовании у здоровых добровольцев одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.

Рекомендация: соблюдать осторожность; при необходимости снизить скорость инфузии или применять более низкие нагрузочные дозы.

Другие инотропные средства (кроме дигоксина)

Опыт одновременного применения инотропных средств (исключая дигоксин) с левосименданом недостаточен.

Рекомендация: в каждом индивидуальном случае оценивать соотношение пользы и риска.

Дигоксин

При популяционном фармакокинетическом анализе не выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Совместное применение возможно.

β-адреноблокаторы

Препарат может применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы, что не отражается на эффективности лечения левосименданом. Коррекции дозы не требуется.

Субстраты CYP2C8 (лоперамид, пиоглитазон, репаглинид, энзалутамид)

Левосимендан является ингибитором CYP2C8 in vitro. Нельзя исключать, что он может увеличивать воздействие одновременно применяемых препаратов, которые в основном метаболизируются CYP2C8. Рекомендация: по возможности избегать одновременного применения с чувствительными субстратами CYP2C8 (лоперамид, пиоглитазон, репаглинид, энзалутамид); при необходимости проводить клинический мониторинг.

Условия применения: только в стационаре, с мониторингом и персоналом, обученным работе с инотропами.

Гемодинамика: начальный эффект — снижение АД. Осторожно при исходно низком АД (низкие дозы). Гиповолемию устранить до инфузии. При значимых изменениях АД/ЧСС — снизить скорость или прекратить. Эффекты обычно 7–10 дней. Мониторинг — не менее 4–5 дней после инфузии.

Печень/почки: осторожно при лёгкой/умеренной недостаточности; наблюдать за функцией ≥5 дней после инфузии. Нарушения усиливают эффекты метаболитов.

Мониторинг: постоянный ЭКГ, АД, ЧСС; диурез контролировать ≥3 дней после инфузии или до стабилизации.

Гипокалиемия: корригировать до начала; контролировать калий во время лечения.

Анемия: возможно снижение гемоглобина и гематокрита; осторожно при ИБС и анемии.

Аритмии: осторожно при тахикардии, тахисистолической мерцательной аритмии, жизнеугрожающих аритмиях, ишемии, удлинении QT или при приёме препаратов, удлиняющих QT (инфузия под контролем ЭКГ).

Повторное применение: опыт ограничен (после операций, при ХСН перед трансплантацией).

Состояния без данных: рестриктивная/гипертрофическая КМП, тяжёлая митральная недостаточность, разрыв миокарда, тампонада, ИМ правого желудочка, кардиогенный шок.

Несовместимость: не смешивать с другими средствами, кроме 5% декстрозы, фуросемида 10 мг/мл, дигоксина 0,25 мг/мл, нитроглицерина 0,1 мг/мл.

Сведения отсутствуют.