Левосимендан (Levosimendan)

Состав на 1 мл:

Действующее вещество: левосимендан - 2,5 мг.

Вспомогательные вещества: повидон К-17 - 10,0 мг, лимонная кислота - 2,0 мг, этанол (спирт этиловый абсолютированный) - 785,0 мг.

Прозрачный раствор от желтого или оранжево-желтого до коричневато-оранжевого цвета.

Левосимендан повышает чувствительность к кальцию сократительных белков, связываясь с тропонином С миокарда (связывание зависит от кальция), увеличивает силу сердечных сокращений, открывает АТФ-чувствительные калиевые каналы в гладких мышцах сосудов и индуцирует расширение артерий, в том числе коронарных, и вен.

In vitro продемонстрирована селективная ингибирующая активность левосимендана в отношении фосфодиэстеразы III. Значение этого эффекта при применении левосимендана в терапевтических концентрациях не установлено.

У пациентов с хронической сердечной недостаточностью положительное кальций зависимое инотропное и вазодилатирующее действие левосимендана приводит к увеличению силы сердечных сокращений и снижению преднагрузки и постнагрузки, не ухудшая диастолическую функцию. Левосимендан активирует ишемизированный миокард у пациентов после чрескожной транслюминальной ангиопластики коронарных артерий или тромболизиса.

Изучения гемодинамики у здоровых добровольцев и у пациентов с хронической сердечной недостаточностью показали дозозависимый эффект нагрузочной дозы (3 мкг/кг массы тела) и длительной инфузии (0,05-0,2 мкг/кг массы тела за 1 минуту). Левосимендан повышает сердечный выброс, ударный объем, увеличивает фракцию выброса и частоту сердечных сокращений (ЧСС), снижает систолическое и диастолическое артериальное давление (АД), давление заклинивания в капиллярах легких, давление в правом предсердии и общее периферическое сосудистое сопротивление.

При введении левосимендана в рекомендуемой дозе образуется один активный метаболит, который дает сходные с левосименданом гемодинамические эффекты. Они сохраняются в течение 7-9 дней после прекращения 24-часовой инфузии левосимендана.

Инфузия левосимендана вызывает увеличение коронарного кровотока у пациентов, перенесших вмешательство на коронарных артериях, и улучшает перфузию миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью. Эти положительные эффекты не сопровождаются значительным увеличением потребления миокардом кислорода.

Значительно снижает содержание эндотелина 1 у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

При соблюдении рекомендованной скорости введения левосимендан не увеличивает концентрацию катехоламинов в плазме крови.

Применение левосимендана в сочетании со стандартной терапией (за исключением внутривенного введения милринона) у пациентов с острой декомпенсацией хронической сердечной недостаточностью с фракцией выброса левого желудочка < 35% и одышкой в покое, показало, в большинстве случаев, улучшение, у меньшего числа пациентов состояние ухудшилось. У пациентов наблюдалось незначительное увеличение частоты смертности на 90 день по сравнению с плацебо (15% и 12% соответственно). Показано, что исходный уровень систолического АД < 100 мм рт. ст. или диастолического АД < 60 мм рт. ст. повышают риск смертности.

Краткосрочное лечение острой декомпенсации тяжелой хронической сердечной недостаточности (ХСН) при неэффективности стандартной терапии и необходимости в инотропной терапии.

• Гиперчувствительность к левосимендану или к любому из вспомогательных веществ.
• Механическая обструкция, препятствующая заполнению и/или выбросу крови из желудочков.
• Выраженная почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).
• Выраженная печеночная недостаточность (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью).
• Выраженная артериальная гипотензия (систолическое АД менее 90 мм рт. ст.).
• Выраженная тахикардия (ЧСС более 120 уд/мин).
• Желудочковая тахикардия по типу «пируэт» в анамнезе.
• Возраст до 18 лет.
• Нескорректированная гипокалиемия.
• Нескорректированная гиповолемия.
• Период грудного вскармливания.

Почечная и печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести, тахикардия, артериальная гипотензия, фибрилляция предсердий с высокой частотой сокращения желудочков, потенциально опасные для жизни аритмии, сопутствующая ишемия миокарда, анемия, гипокалиемия, удлинение интервала QT независимо от этиологии, одновременное применение с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, ишемическая болезнь сердца, беременность.

Нет достаточного опыта повторного применения левосимендана, а также опыта применения при сердечной недостаточности после хирургических вмешательств, при тяжелой хронической сердечной недостаточности у пациентов, ожидающих трансплантацию сердца, в сочетании с вазоактивными лекарственными средствами, включая лекарственные средства с инотропным эффектом (кроме дигоксина).

Нет данных по применению левосимендана при кардиогенном шоке, рестриктивной кардиомиопатии, гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой недостаточности митрального клапана, разрыве миокарда, тампонаде сердца, остром инфаркте миокарда правого желудочка.

Опыта применения левосимендана у беременных женщин нет. В связи с этим левосимендан у беременных женщин можно применять только в том случае, если польза для матери превышает возможный риск для плода и/или ребенка.

Сведений о выведении левосимендана с грудным молоком нет. Женщины не должны кормить грудью при применении и в течение 14 дней после инфузии левосимендана.

Только для применения в стационаре!

Препарат Левосимендан 2,5 мг/мл следует применять только в разведенном виде!

Приготовление раствора для инфузии и скорость инфузии

Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,05 мг/мл, следует 10 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

В таблице 1 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,05 мг/мл раствора левосимендана в зависимости от массы тела.

Таблица 1

Чтобы приготовить раствор для инфузии 0,025 мг/мл, следует 5 мл концентрата левосимендана 2,5 мг/мл развести в 500 мл 5% раствора декстрозы (глюкозы).

В таблице 2 приведена скорость инфузии для нагрузочной и поддерживающей дозы 0,025 мг/мл левосимендана в зависимости от массы тела.

Таблица 2

Препарат Левосимендан 2,5 мг/мл предназначен только для однократного применения!

Перед инфузией разведенный раствор, как и другие лекарственные средства для парентерального применения, следует проверить на наличие посторонних частиц и изменения цвета.

При хранении цвет концентрата может измениться на оранжевый, что не сопровождается снижением активности препарата.

Инфузию можно проводить через периферические или центральные вены.

Дозу и длительность лечения подбирают индивидуально с учетом клинического состояния пациента и терапевтического эффекта.

Лечение начинают с нагрузочной дозы 6-12 мкг/кг, которую вводят в течение 10 минут (см. таблицы 1 и 2). Затем проводят непрерывную инфузию со скоростью 0,1 мкг/кг/мин. Более низкая доза 6 мкг/кг рекомендуется у пациентов, получающих сопутствующую внутривенную терапию вазодилататорами и/или инотропными лекарственными средствами. Назначение более высокой нагрузочной дозы 12 мкг/кг будет сопровождаться более сильным гемодинамическим эффектом, но при этом не исключено, что частота преходящих нежелательных реакций также увеличится.

Реакцию пациента на терапию оценивают при введении нагрузочной дозы или в течение 30-60 минут после корректировки дозы или в зависимости от клинической картины.

При выраженных изменениях показателей гемодинамики (артериальная гипотензия, тахикардия) следует снизить скорость инфузии до 0,05 мкг/кг/мин или прекратить инфузию. При хорошей переносимости начальной дозы и необходимости в более выраженном гемодинамическом эффекте скорость инфузии можно увеличить до 0,2 мкг/кг/мин.

Рекомендуемая длительность инфузии составляет 24 часа.

После прекращения инфузии левосимендана признаков развития толерантности или синдрома «отмены» не выявлено. Гемодинамические эффекты наблюдаются в течение, по крайней мере, 24 часов и могут сохраняться в течение 9 дней после завершения 24­часовой инфузии.

Пациенты пожилого и старшего возрастов

Коррекции дозы у пациентов пожилого и старшего возрастов не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Препарат Левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Его не следует вводить пациентам с нарушениями функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Препарат Левосимендан следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени легкой (5-6 баллов по классификации Чайлд-Пью) или средней (7-­9 баллов по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести, однако коррекции дозы не требуется.

Препарат не следует вводить пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (> 9 баллов по классификации Чайлд-Пью) (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Дети

Препарат Левосимендан не следует применять у детей и подростков в возрасте до 18 лет (см. разделы «Фармакокинетика», «Противопоказания», «Особые указания»).

Совместимость

Опыт повторных инфузий левосимендана и его применения в комбинации с другими инотропными лекарственными средствами (за исключением дигоксина) ограничен.

Одновременно с левосименданом можно вводить:

• фуросемид 10 мг/мл;
• дигоксин 0,25 мг/мл;
• нитроглицерин 0,1 мг/мл.

В данном разделе указаны нежелательные реакции, которые были зафиксированы у пациентов в ходе клинических исследований и в процессе использования левосимендана в клинической практике.

Частоту нежелательных реакций на лекарственное средство оценивали, используя следующую шкалу: очень частые (≥ 1/10), частые (≥ 1/100 - < 1/10), нечастые (≥ 1/1000 - < 1/100), редкие (≥ 1/10 000 - < 1/1000) и очень редкие (< 1/10 000), неуточненная частота (не может быть подсчитана по имеющимся данным).

Нарушения метаболизма и питания: часто - гипокалиемия.

Психические нарушения: часто - бессонница.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто - головокружение, головная боль.

Нарушения со стороны сердца: очень часто - фибрилляция предсердий, трепетание предсердий, тахикардия, желудочковая экстрасистолия, желудочковая тахикардия, сердечная недостаточность, ишемия миокарда, экстрасистолия. Сообщалось о случаях возникновения фибрилляции желудочков.

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - артериальная гипотензия вплоть до выраженной.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - тошнота, запор, диарея, рвота.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - снижение концентрации гемоглобина.

Симптомы: выраженное снижение артериального давления и тахикардия, увеличение содержания в крови активного метаболита, возможно удлинение интервала QT.

Лечение: при выраженном снижении АД возможно применение вазопрессорных лекарственных средств: допамин у пациентов с хронической сердечной недостаточностью и эпинефрин (адреналин) после операций на сердце.

Резкое снижение давления заполнения желудочков сердца может ограничить эффект левосимендана; с целью восстановления давления показано парентеральное введение жидкости.

Необходимо проводить постоянный ЭКГ-контроль, повторное определение электролитов сыворотки крови и инвазивное мониторирование показателей гемодинамики.

Левосимендан следует применять с осторожностью в сочетании с внутривенными вазодилататорами вследствие возможного повышения риска артериальной гипотензии.

Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что левосимендан не должен взаимодействовать с лекарственными средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов цитохрома Р450 (CYP), благодаря низкой аффинности к различным изоферментам CYP.

При популяционном фармакокинетическом анализе не было выявлено признаков взаимодействия между дигоксином и левосименданом. Левосимендан может применяться у пациентов, получающих β-адреноблокаторы, что не отражается на эффективности лечения.

Одновременное применение изосорбида мононитрата и левосимендана у здоровых добровольцев вызывало значительное усиление ортостатической гипотензии.

Несовместимость

Препарат Левосимендан нельзя смешивать с другими лекарственными средствами или растворами, за исключением перечисленных в разделе «Способ применения и дозы».

Не применимо. Лекарственный препарат предназначен для терапии неотложного состояния.

По 5 или 10 мл раствора во флаконы из бесцветного стекла первого гидролитического класса, герметично укупоренные пробками резиновыми медицинскими, закрытые колпачками алюминиевыми или алюминиево-пластиковыми.

На каждый флакон наносится этикетка из бумаги этикеточной или писчей или этикетки из бумаги самоклеящейся.

По 1, 4, 10 флаконов вместе с равным количеством инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

При температуре не выше 8 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.