Леветирацетам Алкалоид (Levetiracetam Alkaloid)

Действующее вещество: леветирацетам.

Леветирацетам Алкалоид, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 250 мг леветирацетама.

Леветирацетам Алкалоид, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 500 мг леветирацетама.

Леветирацетам Алкалоид, 750 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 750 мг леветирацетама.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: краситель желтый «солнечный закат» (ЕПО) (см. раздел 4.4.).

Леветирацетам Алкалоид, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 1000 мг леветирацетама.

Перечень вспомогательных веществ:

Леветирацетам Алкалоид, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• кросповидон (тип В)
• повидон КЗ0
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат

Пленочная оболочка:

• гипромеллоза
• макрогол 400
• титана диоксид (Е171)
• тальк
• краситель лак алюминиевый на основе красителя индигокармин (Е132)

Леветирацетам Алкалоид, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• кросповидон (тип В)
• повидон КЗ0
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат

Пленочная оболочка:

• гипромеллоза
• макрогол 400
• титана диоксид (Е171)
• тальк
• краситель железа оксид желтый (Е172)

Леветирацетам Алкалоид, 750 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• кросповидон (тип В)
• повидон КЗ0
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат

Пленочная оболочка:

• гипромеллоза
• макрогол 400
• титана диоксид (Е171)
• тальк
• краситель желтый «солнечный закат» (Е110)
• краситель железа оксид красный (Е172)

Леветирацетам Алкалоид, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

• кросповидон (тип В)
• повидон КЗ0
• кремния диоксид коллоидный безводный
• магния стеарат

Пленочная оболочка:

• гипромеллоза
• макрогол 400
• титана диоксид (Е171)
• тальк.

Леветирацетам Алкалоид, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с риской на одной сто­роне. Ядро таблеток на поперечном разрезе белого цвета.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Леветирацетам Алкалоид, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с риской на одной сто­роне. Ядро таблеток на поперечном разрезе белого цвета.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Леветирацетам Алкалоид, 750 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой оранжевого цвета, с риской на одной стороне. Ядро таблеток на поперечном разрезе белого цвета.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Леветирацетам Алкалоид, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с риской на одной сто­роне. Ядро таблеток на поперечном разрезе белого цвета.

Таблетку можно разделить на равные дозы.

Леветирацетам - действующее вещество препарата, является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен. Эксперименты in vitro и in vivo по­казали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концентрацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N-типа и снижая высвобождение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восстанав­ливает токи через гамма-аминомасляная кислота (ГАМК)- и глицин-зависимые каналы, сни­женные цинком и β-карболинами.

Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который, предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются сродством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт позволяет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синаптических везикул, очевидно, вносит вклад в противосудорожный механизм действия препарата.

Фармакодинамические эффекты

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом проконвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с генерализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4-х лет с эпилепсией

Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, по применению в дозе 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. Было по­казано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме по­стоянной дозы (12/14 недель) составила 27,7%, 31,6% и 41,3% у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000 мг соответственно и 12,6% у пациентов, прини­мавших плацебо.

Дети

Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включавшем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоянной дозе 60 мг/кг/сутки (в два приема).

44,6% пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6% пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50% и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня. На фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4% пациентов не имели припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 7,2% - в течение, по крайней мере, 1 года.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте менее 6 месяцев.

Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с кон­тролируемым высвобождением по 400-1200 мг/сут или леветирацетамом по 1000-­3000 мг/сут, продолжительностью до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73% пациентов, принимающих леветирацетам, и 72,8% пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым высвобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2% (95% доверительный интервал: -7,8 8,2). Более половины пациентов не имели припад­ков в течение 12 месяцев (56,6% и 58,5% пациентов на леветирацетаме и на карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно).

При изучении данных реальной клинической практики, сопутствующие противоэпилепти­ческие препараты могли быть отменены у определенного числа пациентов, которые отве­тили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия для лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет и старше с идио­патической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.

В данном исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в два приема.

58,3% пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3% пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайней мере, 50% уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за неделю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6% пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21% пациентов - в тече­ние, по крайней мере, 1 года.

Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализован­ными тонико-клоническими (ПГТК) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделенная на два приема.

72,2% пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2% пациентов, принимавших плацебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50% и более у пациентов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4% пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 31,5% па­циентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайней мере, одного года.

Абсорбция

Леветирацетам обладает высокой растворимостью и проницаемостью. Его фармакокинети­ческий профиль является линейным и характеризуется низкой внутрииндивидуальной и межиндивидуальной изменчивостью. Клиренс леветирацетама остается постоянным после многократного введения препарата. Никаких различий, связанных с полом, расой или циркадным ритмом, выявлено не было. Леветирацетам имеет сопоставимый фармакокинетический профиль у здоровых добровольцев и пациентов с эпилепсией.

За счет полного и линейного всасывания уровни леветирацетама в плазме крови можно предсказать по принимаемой внутрь дозе, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому необходимость контроля уровней леветирацетама в плазме крови отсутствует.

Для взрослых и детей определена значимая корреляция между концентрацией леветираце­тама в слюне и плазме крови (соотношение концентрации в слюне и плазме крови варьиро­вало в диапазоне от 1 до 1,7 при применении таблеток для приема внутрь спустя 4 ч после приема раствора для приема внутрь).

Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность состав­ляет примерно 100%.

Максимальная концентрация в плазме (С_mах) достигается через 1,3 часа после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном при­еме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) - 43 мкг/мл.

Равновес­ное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет ме­нее 10%.

Объем распределения (V_d) составляет примерно 0,5-0,7 л/кг.

Биотрансформация

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основной путь метаболизма (24% от дозы) - ферментный гидролиз ацетамидной группы. Образование первичного метаболита ucb L057 происходит без участия изоферментов цитохрома Р450 пе­чени. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.

Установлены также два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксили­ровании пирролидонового кольца (1,6% дозы), а второй - при раскрытии пирролидонового кольца (0,9% дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6% дозы.

Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиомерному превращению in vivo.

В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основных изо­форм цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), актив­ности глюкуронилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не оказывал влияния на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние на СYР1А2, SULT1E1 и UGT1А1 или вообще не изменял их активности. Леветирацетам вызы­вал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодей­ствий с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероятность взаимодействия леветирацетама с другими препаратами, и наоборот, является маловероят­ной.

Элиминация

Период полувыведения (Т_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 час и не зависит от дозы, пути введения или частоты введения.

Средняя величина общего клиренса составляет 0,96 мл/мин/кг.

Основной путь выведения почками в среднем 95% от дозы (приблизительно 93% от дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с калом составляет 0,3% от дозы.

Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболита с мочой в течение первых 48 часов составляет 66% и 24% от дозы соответственно.

Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответ­ственно, что указывает на то, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а также что первичный метаболит леветираце­тама также выводится посредством активной канальцевой секреции в дополнение к клубоч­ковой фильтрации. Выведение леветирацетама коррелирует с клиренсом креатинина.

Лица пожилого возраста

У пожилых людей Т_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10-11 часов, что связано с нару­шением функции почек в этой популяции (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

Клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креати­нина. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в за­висимости от клиренса креатинина (см. раздел 4.2).

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т_1/2 составляет 25 часов в период между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часо­вого сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности значимых измене­ний клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50% (см. раздел 4.2).

Дети

Дети (4-12 лет)

T_1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30% выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

После многократного перорального приема (доза от 20 до 60 мг/кг/сутки) у детей с эпилеп­сией (4-12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблю­далась через 0,5-1,0 часа после приема. Наблюдалось линейное, пропорциональное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой.

Период полувыведения составил примерно 5 часов.

Кажущийся общий клиренс составлял 1,1 мл/мин/кг.

Леветирацетам Алкалоид показан к применению у взрослых и подростков в возрасте от 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсии в качестве монотерапии для лечения парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой.

Леветирацетам Алкалоид показан к применению в качестве дополнительной терапии для лечения:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей в возрасте от 6 лет с эпилепсией.
• миоклонических судорог у взрослых и подростков в возрасте от 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией.
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрос­лых и подростков в возрасте от 12 лет с идиопатической генерализованной эпилеп­сией.

Гиперчувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, или к лю­бому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.

Препарат Леветирацетам Алкалоид следует применять с осторожностью:

• пациентам пожилого возраста (старше 65 лет);
• при заболеваниях печени в стадии декомпенсации;
• при почечной недостаточности.

Беременность

Анализ значительного объема данных пострегистрационных исследований у беременных женщин принимавших леветирацетам в виде монотерапии (более 1800 женщин, среди ко­торых более 1500 женщин принимали леветирацетам в течение 1-го триместра беременно­сти), не подтвердил увеличение риска тяжелых аномалий развития. Имеются только огра­ниченные данные о неврологическом развитии детей, матери которых принимали леветира­цетам в виде монотерапии в период беременности. Тем не менее, текущие эпидемиологиче­ские исследования (с участием около 100 детей) не предполагают повышенного риска нару­шения или задержек нервно-психического развития у детей.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется приме­нять минимальную эффективную дозу.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в течение 3-го триместра (до 60% от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем.

Лактация

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лече­нии препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение польза/риск лечения должно быть тщательно взвешено с учетом важности кормления грудью.

Женщины с детородным потенциалом

Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста. В случае, ко­гда женщина планирует забеременеть, целесообразность применения леветирацетама сле­дует рассмотреть повторно.

Как и в случае применения других противоэпилептических пре­паратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные последствия для женщины и плода. По мере возможности, предпочтение следует отдавать монотерапии, потому что терапия несколькими противоэпилептическими препаратами, в сравнении с мо­нотерапией, может быть связана с повышенным риском врожденных пороков развития.

Фертильность

В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические дан­ные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Режим дозирования

Парциальные приступы

Рекомендуемые дозы для монотерапии (с 16 лет) и в составе дополнительной терапии сов­падают и соответствуют указанным ниже.

Все показания к применению

Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12-18 лет) с массой тела более 50 кг

Лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг два раза в сутки).

Однако по решению врача исходя из требуемого противосудорожного эффекта и потенциального побочного действия начальную дозу можно снизить до 250 мг два раза в сутки. Доза может быть увеличена до 500 мг два раза в сутки через две недели.

В зависимости от клинического ответа и переносимости леветирацетама суточная доза мо­жет быть увеличена до максимальной - 3000 мг, разделенной на 2 приема (по 1500 мг 2 раза в сутки). Дозу можно изменять, увеличивая или уменьшая дозу на 250 мг или 500 мг два раза в сутки каждые две-четыре недели.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата па­циентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует кор­ректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

КК для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:

КК (мл/мин) = [140-возраст (годы)] х масса тела (кг) / [72 х сывороточный креатинин (мг/дл)]\

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей фор­муле:

КК (мл/мин/1,73 м²)= [КК (мл/мин) / ППТ субъекта (м²)] х 1,73

Корректировка дозы для взрослых:

⁽¹⁾ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Пациенты с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести

Коррекция режима дозирования не требуется.

Пациенты с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточно­стью

Степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина менее 60 мл/мин/1,73 м² рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.

Дети

Врач должен назначить наиболее подходящую форму выпуска и дозировку препарата в за­висимости от необходимой дозы, массы тела и возраста пациента.

Лекарственная форма в виде таблеток не предназначена для применения у младенцев и де­тей в возрасте до 6 лет. Другие лекарственные формы являются предпочтительными фор­мами выпуска для применения у данной группы пациентов.

Кроме того, имеющиеся в про­даже дозировки таблеток, не подходят для начального лечения детей с массой тела менее 25 кг, для пациентов, неспособных проглотить таблетку, а также для применения препарата в дозах менее 250 мг. Во всех вышеперечисленных случаях, следует использовать другие лекарственные формы.

Все показания к применению

Дети (6-12 лет) и подростки (12-18 лет) с массой тела менее 50 кг

Лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки).

Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомен­дуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует приме­нять минимальную эффективную дозу.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Применение в режиме монотерапии

Безопасность и эффективность леветирацетама у детей и подростков до 16 лет в режиме монотерапии не установлены.

Данные отсутствуют.

Применение в составе дополнительной терапии для детей (6-12 лет) и подростков (12-­18 лет) с массой тела менее 50 кг

Для применения у детей от 6 лет при необходимости приема доз менее 250 мг, доз, не крат­ных 250 мг, в тех случаях, когда рекомендуемую дозу невозможно принять несколькими таблетками, а также в случае неспособности пациента проглотить таблетку следует приме­нять препарат леветирацетама в другой лекарственной форме.

При всех показаниях следует использовать минимальную эффективную дозу.

Для ребенка или подростка с массой тела 25 кг начальная доза составляет 250 мг два раза в сутки, а максимальная доза - 750 мг два раза в сутки.

Для детей с массой тела от 50 кг следует использовать ту же дозу, что и для взрослых, при всех показаниях.

Для всех показаний см. выше подраздел «Взрослые (18 лет и старше) и подростки (12­-18 лет) с массой тела более 50 кг».

Дети с почечной недостаточностью

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) может быть оценен на основании определения сывороточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца):

КК (мл/мин/1,73 м² ) = Рост (см) х ks / Сывороточный креатинин (мг/дл)

ks = 0,55 у детей до 13 лет и у девочек-подростков;

ks = 0,7 у подростков мужского пола.

Дозирование для детей и подростков с массой тела менее 50 кг с нарушением функции по­чек:

⁽¹⁾ В первый день лечения леветирацетамом рекомендуется 15 мг/кг насыщающей дозы.

⁽²⁾ После диализа рекомендуется поддерживающая доза от 5 до 10 мг/кг.

Досрочное завершение терапии

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществ­лять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2^1 недели (у взрослых и под­ростков с массой тела больше, чем 50 кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели.

Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на тера­пию леветирацетамом) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей указывают на отсутствие влияния данного препарата на развитие и половое созревание. Однако отдаленные последствия вли­яния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллектуальное раз­витие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность остаются неиз­вестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попы­ток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходи­мости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Способ применения

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует принимать внутрь, запивая достаточным количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Суточную дозу препарата следует разделить на два приема в одинаковой дозе.

После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Резюме профиля безопасности

Представленный ниже профиль нежелательных реакций основан на анализе результатов плацебо-контролируемых клинических исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама.

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями были: назофарингит, сонли­вость, головная боль, усталость и головокружение.

Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникнове­ния: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000).

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении топирамата и леветирацетама.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветира­цетама.

В пострегистрационной практике наблюдались редкие случаи развития обсессивно-компульсивных расстройств (ОКР) у пациентов с сопутствующим ОКР или психическими расстройствами в анамнезе.

Угнетение костного мозга было зафиксировано в некоторых случаях панцитопении. Распространенность рабдомиолиза и увеличения уровня креатинфосфокиназы в крови, а также злокачественного нейролептического синдрома существенно выше у пациентов из Японии, по сравнению с представителями других национальностей.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до несколь­ких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях бьш сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых.

У детей и подростков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежела­тельные реакции: рвота (очень часто, 11,2%), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1%), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенческие расстройства (часто, 5,6%) и летаргия (часто, 3,9%). У детей в воз­расте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раз­дражительность (очень часто, 11,7%) и нарушение координации (часто, 3,3%).

В двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании, целью которого было показать, что леветирацетам по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами. Был сделан вывод, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в

отношении изменений суммы баллов по разделам «Внимание и Память» и «Комбинирован­ный скрининг Памяти» шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациентов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным визитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента - опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимав­шие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, показа­тели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарствен­ного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о лю­бых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через националь­ные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская пл., д. 4, стр. 1

Тел.: +7 (800) 550 99 03

Эл. почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: https://roszdravnadzor.gov.ru

Республика Армения

ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, проспект Комитаса, 49/5

Тел.: (+374 10) 20-05-05, (+374 96) 22-05-05

Эл. почта: vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: https://www.pharm.am

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 13

Тел.: +7 (7172) 235 135

Эл. почта: farm@dari.kz

Сайт в информационно-коммуникационной сети «Интернет»: https://www.ndda.kz.

Симптомы

Сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыха­ния и кома.

Лечение

В остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использо­ванием гемодиализа. Эффективность гемодиализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита - 74%.

Противоэпилептические препараты

Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, по­казали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ла­мотриджина, габапентина и примидона) и эти противоэпилептические препараты не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют.

Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в режиме дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке карбамазе­пина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее, согласно имеющимся дан­ным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами, на 20% выше. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг четыре раза в сутки), ингибирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено, что кли­ренс метотрексата снижается, что в свою очередь, приводит к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсичных уровней или продлению периода поддер­жания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, сле­дует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела); а также не изменяет показатели эндокринной функции (лютеинизирующего гормона и прогестерона).

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет протромбиновое время. Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Слабительные средства

Имеются отдельные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при одновре­менном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень всасывания леветирацетама, но слегка уменьшает скорость всасывания.

Данные о взаимодействии леветирацетама с алкоголем отсутствуют.

Дети

Исследования взаимодействия проведены только у взрослых.

Несовместимость

Не применимо.

Нарушение функции почек

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени рекомендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы (см. раздел 4.2).

Острое поражение почек

Применение леветирацетама очень редко сопровождалось острым поражением почек, время до возникновения которого колебалось от нескольких дней до нескольких месяцев.

Количество форменных элементов крови

Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацетама. Анализ крови с подсчетом форменных элементов крови рекомендован пациентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови (раздел 4.8).

Суицид

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, посту­пали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышле­нии и поведении. В мета-анализе рандомизированных плацебо-контролируемых исследова­ний противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен.

Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за призна­ками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости про­водить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведе­ния, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатри­ческих признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацета­мом, пожалуйста, обратитесь к разделу 4.2.

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболева­ния.

Сообщалось о недостаточной эффективности или ухудшении течения судорожных при­падков у пациентов с эпилепсией, связанной с мутациями альфа-субъединицы потенциал­зависимых натриевых каналов 8 типа (SCN8A).

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме

В рамках пострегистрационного наблюдения наблюдались редкие случаи удлинения интер­вала QT на электрокардиограмме (ЭКГ). Леветирацетам следует применять с осторожно­стью у пациентов с удлинением скорректированного интервала QT или с уже имеющимся соответствующим заболеванием сердца, а также одновременно с препаратами, влияющими на скорректированный интервал QT.

Нарушения со стороны иммунной системы (DRESS-синдром)

Противосудорожный препарат леветирацетам может вызывать редкую серьезную нежелательную реакцию - лекарственную сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которая может быть опасной для жизни, если ее быстро не диагностировать и не приступить к лечению. Она может начаться с сыпи, может быстро прогрессировать, при­водя к повреждению внутренних органов, что требует госпитализации и может закончиться смертью пациента.

DRESS-синдром может проявляться лихорадкой, сыпью, увеличением лимфатических узлов или повреждением внутренних органов, включая печень, почки, лег­кие, сердце или поджелудочную железу.

Ранние симптомы DRESS, такие как лихорадка или увеличенные лимфатические узлы, могут присутствовать даже тогда, когда сыпь еще не видна. Это отличает его от других серьезных кожных реакций, таких как синдром Сти­венса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, которые могут развиваться при приеме антиконвульсантов, при развитии этих состояний сыпь появляется достаточно рано.

Пациентам не следует прекращать прием леветирацетама без консультации с лечащим вра­чом. Внезапное прекращение приема этих препаратов может привести к снижению кон­троля над эпилептическими припадками. Важно немедленно обратиться за медицинской помощью в случае подозрения на развитие DRESS-синдрома.

Пациенты, у которых появ­ляются любые необычные симптомы или реакции, включая сыпь, в любое время на протя­жении приема леветирацетама, должны немедленно обратиться в отделение неотложной помощи. Обращение за медицинской помощью необходимо при развитии таких симптомов, как лихорадка, увеличенные лимфатические узлы, боль в горле, кожная сыпь, отек лица или глаз, болезненные язвы во рту или вокруг глаз, проблемы с глотанием или дыханием, по­желтение кожи или склер глаз, необычные синяки или кровотечения, сильная усталость или слабость, одышка или непереносимость физических нагрузок, сильная мышечная боль.

Ли­хорадка с сыпью и увеличенные лимфатические узлы или отек лица - частые проявления DRESS, но у некоторых пациентов сыпь может отсутствовать. DRESS-синдром обычно раз­вивается через 2-8 недель после начала приема препарата, но симптомы могут появиться и раньше или позже. Могут отмечаться: кожная реакция (может и отсутствовать) (например, генерализованная сыпь или эксфолиативный дерматит), эозинофилия, лихорадка, лимфаде­нопатия, одно или несколько системных осложнений, такие как гепатит, миокардит, пери­кардит, панкреатит, нефрит и пневмонит.

DRESS-синдром также необходимо правильно дифференцировать с другими серьезными кожными реакциями. Медицинским работникам следует знать, что быстрое распознавание и раннее лечение DRESS важны для благоприят­ного исхода и снижения смертности.

Дети

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влия­ния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, поло­вое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Вспомогательные вещества

Леветирацетам Алкалоид, 750 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, содержат кра­ситель желтый «солнечный закат» (Е110), который может вызывать аллергические реакции, противопоказан у детей.

Леветирацетам оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управ­лять транспортными средствами и работу с механизмами. Из-за возможных индивидуаль­ных различий восприимчивости некоторые пациенты могут испытывать сонливость или другие симптомы, связанные с центральной нервной системой, особенно в начале лечения или после увеличения дозы. Поэтому таким пациентам рекомендуется соблюдать осторож­ность при выполнении задач, требующих определенных навыков, например, вождения транспортного средства или работы с механизмами.

Пациентам рекомендуется воздер­жаться от вождения транспортного средства или работы с механизмами до тех пор, пока не будет установлено, что препарат не оказывает влияния на их способность выполнять эти действия.

Эпилепсия включена в Перечень медицинских противопоказаний к управлению транспорт­ным средством в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.12.2014 № 1604 «О перечнях медицинских противопоказаний, медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению транспортным средством».

Леветирацетам Алкалоид, 250 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид).

3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Леветирацетам Алкалоид, 500 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид).

3 или 6 блистеров вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку.

Леветирацетам Алкалоид, 750 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид).

3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку

Леветирацетам Алкалоид, 1000 мг, таблетки, покрытые пленочной оболочкой

По 10 таблеток в блистер из алюминиевой фольги и пленки ПВХ/ПЭ/ПВДХ (поливинилхлорид/полиэтилен/поливинилиденхлорид).

3 блистера вместе с листком-вкладышем помещают в картонную пачку

Препарат не требует специальных условий хранения.

Нет особых требований к утилизации.

3 года.