Леветирацетам (Levetiracetam)

В 1 таблетке 250 мг содержится:

действующее вещество: леветирацетам 250,000 мг;

вспомогательные вещества: крахмал кукурузный 13,650 мг, кроскармелоза натрия 5,600 мг, повидон К-17 5,600 мг, кремния диоксид коллоидный 1,790 мг, тальк 1,680 мг, магния стеарат 1,680 мг, Opadry II голубой 85F20694 - 7,000 мг: поливиниловый спирт (Е1203) 2,800 мг, титана диоксид (Е171) 1,560 мг, макрогол 400 (Е1521) 1,410 мг, тальк (Е553b) 1,040 мг, индигокармин (Е132) 0,190 мг.

В 1 таблетке 500 мг содержится:

действующее вещество: леветирацетам 500,000 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал 27,300 мг, кроскармелоза натрия 11,200 мг, повидон К-17 11,200 мг, кремния диоксид коллоидный 3,580 мг, тальк 3,360 мг, магния стеарат 3,360 мг, Opadry II желтый 85F32004 - 14,000 мг: поливиниловый спирт (Е1203) 5,600 мг, титана диоксид (Е171) 3,349 мг, макрогол 400 (Е1521) 2,828 мг, тальк (Е553b) 2,072 мг, краситель железа оксид желтый (Е172) 0,151 мг.

В 1 таблетке 750 мг содержится:

действующее вещество: леветирацетам 750,000 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал 40,950 мг, кроскармелоза натрия 16,800 мг, повидон К-17 16,800 мг, кремния диоксид коллоидный 5,370 мг, тальк 5,040 мг, магния стеарат 5,040 мг, Opadry II оранжевый 85F23452 - 21,000 мг: поливиниловый спирт (Е1203) 8,400 мг, титана диоксид (Е171) 5,040 мг, макрогол 400 (Е1521) 4,242 мг, тальк (Е553b) 3,108 мг, краситель железа оксид железа красный (Е172) 0,042 мг, краситель сол­нечный закат желтый (Е110) 0,168 мг.

В 1 таблетке 1000 мг содержится:

действующее вещество: леветирацетам 1000,000 мг;

вспомогательные вещества: кукурузный крахмал 54,600 мг, кроскармелоза натрия 22,400 мг, повидон К-17 22,400 мг, кремний диоксид коллоидный 7,160 мг, тальк 6,720 мг, магния стеарат 6,720 мг, Opadry II белый 85F18422 - 28,000 мг: поливиниловый спирт (Е1203) 11,200 мг, титана диоксид (Е171) 7,000 мг, макрогол 400 (Е1521) 5,656 мг, тальк (Е553b) 4,144 мг.

Таблетки 250 мг

Таблетки голубого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной стороне «Н», на другой «87». На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 500 мг

Таблетки желтого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной обо­лочкой, с гравировкой на одной стороне «Н», на другой «88». На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 750 мг

Таблетки оранжевого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой на одной стороне «Н», на другой «90». На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.

Таблетки 1000 мг

Таблетки белого цвета, продолговатой формы, с риской, покрытые пленочной обо­лочкой, с гравировкой на одной стороне «Н», на другой «91».

На поперечном разрезе - ядро белого или почти белого цвета.

Действующее вещество препарата, леветирацетам, является производным пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств.

Механизм действия леветирацетама до конца не изучен. Эксперименты in vitro и in vivo показали, что леветирацетам не влияет на основные характеристики клеток и нормальную нейротрансмиссию.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам влияет на внутринейрональную концен­трацию ионов Са²⁺, частично тормозя ток Са²⁺ через каналы N- типа и, снижая высвобож­дение кальция из внутринейрональных депо. Кроме того, леветирацетам частично восста­навливает токи через ГАМК и глицин-зависимые каналы, сниженные цинком и β-карболинами. Также в исследованиях in vitro было определено, что леветирацетам связывается со специфическим участком в ткани головного мозга. Место связывания представляет собой белок 2А синаптических везикул, который предположительно участвует в слиянии везикул и экзоцитозе нейротрансмиттеров. Леветирацетам и связанные аналоги различаются срод­ством связывания с белком 2А синаптических везикул, которое коррелирует со степенью противоэпилептической защиты в аудиогенной модели эпилепсии у мышей. Этот факт поз­воляет предположить, что взаимодействие между леветирацетамом и белком 2А синапти­ческих везикул очевидно вносит вклад в противосудорожный механизм действия препа­рата.

Леветирацетам индуцирует противоэпилептическую защиту в разнообразных животных моделях парциальных и первично-генерализованных припадков, не проявляя при этом проконвульсивного действия. Основной метаболит леветирацетама не активен.

У людей активность леветирацетама в отношении эпилепсии и с парциальными, и с гене­рализованными припадками (эпилептиформных разрядов/фотопароксизмальной реакции) подтверждает его широкий фармакологический профиль.

Клиническая эффективность и безопасность

Дополнительная терапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых, подростков и детей с 4-х лет с эпилепсией

Эффективность леветирацетама у взрослых была подтверждена в трех двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях, по применению в дозе 1000 мг, 2000 мг и 3000 мг в сутки, разделенной на два приема, с продолжительностью лечения до 18 недель. Было по­казано, что соотношение пациентов, которые продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю относительно исходного уровня при приеме по­стоянной дозы (12/14 недель) составила 27,7 %, 31,6 % и 41,3 % у пациентов, принимавших леветирацетам в дозе 1000, 2000 или 3000 мг соответственно, и 12,6 % у пациентов, прини­мавших плацебо.

Педиатрическая популяция

Эффективность леветирацетама у детей (в возрасте от 4 до 16 лет) была установлена в двой­ном слепом плацебо-контролируемом исследовании длительностью 14 недель, включав­шем 198 пациентов. Пациенты данного исследования принимали леветирацетам в постоян­ной дозе 60 мг/кг/сут (в два приема).

44,6 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 19,6 % пациентов, получавших плацебо, продемонстрировали 50 % и более снижение частоты парциальных припадков в неделю от­носительно исходного уровня. На фоне продолжающегося долгосрочного лечения 11,4 % пациентов не имели припадков в течение, по крайней мере, 6 месяцев и 7,2 % - в течение, по крайней мере - 1 года.

В плацебо контролируемых клинических исследованиях принимали участие 35 детей младше 1 года с парциальными припадками, из которых только 13 были в возрасте <6 ме­сяцев.

Монотерапия при лечении парциальных припадков с вторичной генерализацией или без та­ковой у пациентов с 16 лет и старше с впервые диагностированной эпилепсией

Эффективность леветирацетама в монотерапии была сопоставима с эффективностью карбамазепина с контролируемым высвобождением в параллельных группах при проведении двойного слепого исследования на 576 пациентах с 16 лет и старше с впервые или недавно диагностированной эпилепсией. В исследование были включены пациенты только с неспровоцированными парциальными припадками или генерализованными тонико-клоническими припадками. Пациенты были рандомизированы в группы лечения карбамазепином с контролируемым высвобождением по 400-1200 мг/сут или леветирацетамом по 1000- 3000 мг/сут, продолжительностью до 121 недели в зависимости от ответа.

Отсутствие припадков в течение 6 месяцев было отмечено у 73 % пациентов, принимающих леветирацетам, и 72,8 % пациентов, принимающих карбамазепин с контролируемым вы­свобождением; скорректированная абсолютная разница между курсами лечения составила 0,2 % (95 % доверительный интервал: -7,8 8,2). Более половины пациентов не имели при­падков в течение 12 месяцев (56,6 % и 58,5 % пациентов на леветирацетаме и на карбамазепине с контролируемым высвобождением соответственно).

При изучении данных реальной клинической практики, сопутствующие противоэпилептические препараты могли быть отменены у определенного числа пациентов, которые отве­тили на дополнительную терапию леветирацетамом (36 взрослых пациентов из 69).

Дополнительная терапия для лечения миоклонических припадков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с ювенильной миоклонической эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в двойном слепом плацебо-контролиру­емом исследовании продолжительностью 16 недель для пациентов с 12 лет и старше с идио­патической генерализованной эпилепсией с миоклоническими судорогами при различных синдромах. Большинство пациентов имело ювенильную миоклоническую эпилепсию.

В данном исследовании доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут в два приема. 58,3 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 23,3 % пациентов, принимавших плацебо, имели, по крайне мере, 50 % уменьшение количества дней с миоклоническими припадками за неделю. В течение продолжающегося долгосрочного лечения 28,6 % пациентов не имели миоклонических судорог в течение, по крайней мере, 6 месяцев, и 21 % пациентов - в тече­ние, по крайней мере, одного года.

Дополнительная терапия для лечения первично-генерализованных тонико-клонических при­падков у взрослых и подростков с 12 лет и старше с идиопатической генерализованной эпилепсией

Эффективность леветирацетама была установлена в 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, включавшем взрослых, подростков и ограниченное число детей с идиопатической генерализованной эпилепсией с первично-генерализован­ными тонико-клоническими (ПГТК) припадками, с различными синдромами (ювенильная миоклоническая эпилепсия, ювенильная абсанс-эпилепсия, детская абсанс-эпилепсия или эпилепсия с генерализованными тонико-клоническими судорогами при пробуждении). В этом исследовании суточная доза леветирацетама составляла 3000 мг/сут для взрослых и подростков или 60 мг/кг/сут для детей, разделенная на два приема.

72,2 % пациентов, принимавших леветирацетам, и 45,2 % пациентов, принимавших пла­цебо, показали уменьшение частоты припадков в течение недели на 50 % и более у пациен­тов с ПГТК припадками. В продолжающемся долгосрочном наблюдении 47,4 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайне мере, 6 месяцев, и 31,5 % пациентов не имели тонико-клонических припадков в течение, по крайне мере, одного года.

Не наблюдалось зависимости фармакокинетики от пола, расы и времени суток.

Всасывание.

Леветирацетам - хорошо растворимое вещество с высокой проникающей способностью. После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть предсказана, исходя из принятой дозы леветира­цетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100 %. Максимальная концентрация в плазме (Сmах) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) -43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном при­еме препарата.

Распределение.

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет ме­нее 10 %. Объем распределения (Vd) составляет примерно 0,5- 0,7 л/кг.

Метаболизм

Леветирацетам неактивно метаболизируется в человеческом организме. Основным метабо­лическим путем (24 % от дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Об­разование первичного метаболита ucb L057 происходит без участия изоферментов цито­хрома Р450 печени. Метаболит ucb L057 является фармакологически неактивным.

Кроме того, было определено два второстепенных метаболита. Первый образуется при гидроксилировании пирролидонового кольца (1,6 % дозы), а второй - при раскрытии пирролидонового кольца (0,9 % дозы). На долю других неидентифицированных компонентов приходится только 0,6 % дозы.

Леветирацетам и его основной метаболит не подвергаются взаимному энантиометрическому превращению in vivo.

В условиях in vitro леветирацетам и его основной метаболит не подавляют основных изо­форм цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), актив­ности глюкуронилтрансфераз (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидной гидроксилазы. Кроме того, леветирацетам не влияет на глюкуронизацию вальпроевой кислоты in vitro.

В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал незначительное влияние на CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1 или вообще не изменял их активности. Леветирацетам вы­зывал легкую индукцию CYP2B6 и CYP3A4. На основании результатов оценки взаимодей­ствий с оральными контрацептивами, дигоксином и варфарином в условиях in vitro и in vivo не ожидается значимой индукции ферментов в условиях in vivo. Таким образом, вероят­ность взаимодействия леветирацетама с другими препаратами, и наоборот, является мало­вероятной.

Выведение

Период полувыведения (Т1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от дозы, способа введения или частоты введения. Средняя величина общего кли­ренса составляет 0,96 мл/мин/кг. Основной путь выведения почками в среднем 95 % от дозы (около 93 % от дозы выводится в течение 48 часов). Выведение с фекалиями составляет 0,3 % от дозы.

Общий уровень выведения леветирацетама и его основного метаболита с мочой в первые 48 часов составляет 66 % и 24 % от дозы соответственно. Почечный клиренс леветираце­тама и ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг, соответственно, свидетельствуя о том, что леветирацетам выводится путем клубочковой фильтрации с последующей канальцевой ре­абсорбцией, а также что первичный метаболит препарата также выводится путем активной канальцевой секреции в дополнении к клубочковой фильтрации. Выведение леветираце­тама коррелируется с клиренсом креатинина.

У пациентов пожилого возраста

Т1/2 увеличивается на 40 % и составляет 10-11 ч, что свя­зано с нарушением функции почек у этой категории людей.

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного мета­болита коррелирует с клиренсом креатинина. Поэтому пациентам с почечной недостаточ­ностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от клиренса креатинина. В терминаль­ной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов Т1/2 составляет 25 часов в пе­риод между сеансами диализа и 3,1 часа во время диализа. В течение 4-часового сеанса диализа удаляется до 51 % леветирацетама.

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс ле­ветирацетама снижается более чем на 50 %.

Дети (4-12 лет)

Т1/2 у детей в возрасте 4-12 лет после однократного перорального введения препарата в дозе 20 мг/кг массы тела составляет 6 часов. Общий клиренс леветирацетама у детей 4-12 лет примерно на 30 % выше и находится в прямой зависимости от массы тела.

После многократного перорального применения (доза от 20 до 60 мг/кг/сутки) у детей с эпилепсией (от 4 до 12 лет) леветирацетам быстро всасывался. Пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 0,5-1,0 час после приема. Наблюдалось линейное, пропорцио­нальное дозе увеличение пиковой концентрации в плазме и площади под кривой. Период полувыведения составил около 5 часов. Кажущийся общий клиренс был равен 1,1 мл/мин/кг.

В качестве монотерапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков с 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе дополнительной терапии при лечении:

• парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей с 6 лет с эпилепсией;
• миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;
• первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрос­лых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также к вспомогательным веществам.

• Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);
• заболевания печени в стадии декомпенсации;
• почечная недостаточность.

Женщины детородного возраста

Женщины детородного возраста должны получить консультацию специалиста. В случае, когда женщина планирует забеременеть, целесообразность применения леветирацетама следует рассмотреть повторно. Как и в случае применения других противоэпилептических препаратов, следует избегать внезапного прекращения приема леветирацетама, поскольку это может привести к эпилептическим припадкам, которые могут иметь серьезные послед­ствия для женщины и нерожденного ребенка. По мере возможности, предпочтение следует отдавать монотерапии, потому что терапия несколькими противоэпилептическими препа­ратами, в сравнении с монотерапией, может быть связана с повышенным риском врожден­ных пороков развития.

Беременность

Анализ значительного объема данных пострегистрационных исследований у беременных женщин, получавших монотерапию леветирацетамом (более 1800 женщин, среди которых более 1500 получали препарат в течение 1-го триместра беременности), не подтвердил уве­личение риска тяжелых аномалий развития. Имеются только ограниченные данные о невро­логическом развитии детей, чьи матери получали монотерапию леветирацетамом во время беременности. Тем не менее, текущие эпидемиологические исследования (с участием около 100 детей) не предполагают повышенного риска нарушения или задержек нервно-психиче­ского развития.

Леветирацетам можно применять во время беременности, если после тщательной оценки его применение признается клинически необходимым. В этом случае рекомендуется при­менять минимальную эффективную дозу.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию в плазме леветирацетама как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Это снижение более выражено в третьем триместре (до 60 % от базовой концентрации в течение третьего триместра). Лечение леветирацетамом беременных следует проводить под особым контролем.

Период грудного вскармливания

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лече­нии препаратом не рекомендуется. Однако, если лечение леветирацетамом необходимо в период грудного вскармливания, соотношение риск/польза лечения должно быть тща­тельно взвешено относительно важности кормления.

В исследованиях на животных не обнаружено влияния на фертильность. Клинические дан­ные влияния на фертильность отсутствуют, потенциальный риск для человека неизвестен.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.

Таблетки принимают, запивая достаточным количеством жидкости. После приема внутрь во рту может ощущаться горький привкус леветирацетама.

Монотерапия

Взрослым и подросткам с 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разде­ленной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической - 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе дополнительной терапии

Взрослым и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начи­нать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зави­симости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной - 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2-4 недели.

Детям с 6 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки) может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы - 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарствен­ной форме и дозировке в зависимости от возраста, массы тела пациента и необходимой те­рапевтической дозы.

В связи с отсутствием нужной дозировки таблетки не предназначены для лечения детей весом менее 25 кг, при назначении дозы менее 250 мг, а также для пациентов, имеющих трудности при глотании.

В этих случаях рекомендуется начинать лечение с приема препарата в форме раствора для приема внутрь.

Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата па­циентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины клиренса креатинина (КК).

Клиренс креатинина для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточ­ного креатинина, по следующей формуле:

Клиренс креатинина для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на ко­эффициент 0,85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей фор­муле:

Корректировка дозы для взрослых

*В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг.

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250-500 мг.

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности.

Клиренс креатинина (мл/мин/1,73 м²) может быть оценен на основании определения сыво­роточного креатинина (мг/дл) для подростков и детей, используя следующую формулу (формула Шварца):

ks=0,55 для детей менее 13 лет и подростков женского пола; ks=0,7 для подростков муж­ского пола.

Дозирование для детей и подростков весом менее 50 кг с нарушением функции почек.

(1) 15 мг/кг рекомендованная нагрузочная доза в первый день лечения

(2) рекомендованная поддерживающая доза после диализа 5-10 мг/кг

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функ­ции печени и почечной недостаточностью степень снижения клиренса креатинина может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при клиренсе креатинина <60 мл/мин/1,73 м² рекомендуется сокращение суточной дозы на 50 %.

Для детей младше 6 лет рекомендуемой лекарственной формой является раствор для при­ема внутрь.

Если требуется прекратить прием препарата, то отмену лечения рекомендуется осуществ­лять постепенно, уменьшая разовую дозу на 500 мг каждые 2-4 недели (у взрослых и под­ростков весом больше чем 50 кг). У детей снижение дозы не должно превышать 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки каждые 2 недели.

Сопутствующие противоэпилептические препараты (в период перевода пациентов на тера­пию леветирацетамом) желательно отменять постепенно.

Имеющиеся сведения о применении препарата у детей не свидетельствуют о каком-либо его отрицательном влиянии на развитие и половое созревание. Однако отдаленные послед­ствия влияния терапии леветирацетамом на способность детей к обучению, их интеллекту­альное развитие, рост, функции эндокринных желез, половое развитие и фертильность оста­ются неизвестными.

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени реко­мендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

В связи с имеющимися сообщениями о случаях суицида, суицидальных намерений и попы­ток суицида при лечении леветирацетамом следует предупреждать пациентов о необходи­мости немедленно сообщать лечащему врачу о появлении любых симптомов депрессии или суицидальных намерений.

Представленный ниже профиль нежелательных явлений основан на анализе результатов плацебо-контролируемых исследований, а также опыте пострегистрационного применения леветирацетама. Самые частые нежелательные реакции были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Нежелательные реакции перечислены ниже по системам и органам и частоте возникнове­ния: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, <1/10); нечасто (≥ 1/1 000, <1/100); редко (≥ 1/10 000, <1/1 000) и очень редко (<1/10 000).

Инфекционные и паразитарные заболевания

Очень часто: назофарингит

Редко: инфекции

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения

Редко: панцитопения, агранулоцитоз, нейтропения

Нарушения со стороны иммунной системы

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), гиперчувствительность (включая ангионевротический отек и анафилаксию)

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Часто: анорексия

Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела

Редко: гипонатриемия

Нарушения психики

Часто: депрессия, враждебность/агрессивность, тревога, бессонница, нервозность/раздражительность

Нечасто: попытки суицида, суицидальные намерения, психотические расстройства, пове­денческие расстройства, галлюцинации, гневливость, спутанность сознания, эмоциональ­ная лабильность/переменчивость настроения, возбуждение, панические атаки.

Редко: суицид, расстройство личности, нарушение мышления, бред

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль

Часто: судороги, нарушение равновесия, головокружение, летаргия, тремор

Нечасто: амнезия, ухудшение памяти, нарушение координации/атаксия, парестезии, сни­жение концентрации внимания

Редко: хореоатетоз, дискинезия, гиперкинезия, нарушение походки, энцефалопатия, аггра­вация судорог

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

Часто: вертиго

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: кашель

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: боль в животе, диарея, диспепсия, рвота, тошнота

Редко: панкреатит

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: изменение функциональных проб печени

Редко: печеночная недостаточность, гепатит

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: острая почечная недостаточность

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь

Нечасто: алопеция, экзема, зуд

Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформ­ная эритема

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечная слабость, миалгия

Редко: рабдомиолиз и увеличение уровня креатинфосфокиназы в крови

Общие расстройства

Часто: астения/усталость

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций

Нечасто: случайные повреждения

Описание отдельных нежелательных реакций

Риск анорексии выше при одновременном применении леветирацетама и топирамата.

В ряде случаев наблюдалось восстановление волосяного покрова после отмены леветира­цетама.

В некоторых случаях панцитопении регистрировалось угнетение костного мозга. Распро­страненность рабдомиолиза и увеличения уровня креатинфосфокиназы в крови суще­ственно выше у пациентов из Японии, по сравнению с представителями других националь­ностей.

Случаи энцефалопатии обычно возникали в начале лечения (от нескольких дней до не­скольких месяцев) и были обратимыми после прекращения лечения.

Дети

Профиль безопасности у детей в плацебо-контролируемых клинических исследованиях был сопоставим с профилем безопасности леветирацетама у взрослых. У детей и подрост­ков в возрасте от 4 до 16 лет чаще регистрировались следующие нежелательные реакции: рвота (очень часто, 11,2 %), возбуждение (часто, 3,4%), переменчивость настроения (часто, 2,1 %), эмоциональная лабильность (часто, 1,7%), агрессивность (часто, 8,2%), поведенче­ские расстройства (часто, 5,6 %) и летаргия (часто, 3,9 %). У детей в возрасте от 1 месяца до 4 лет чаще регистрировали следующие нежелательные реакции: раздражительность (очень часто, 11,7 %) и нарушение координации (часто, 3,3 %).

В двойном слепом плацебо контролируемом исследовании, целью которого было показать, что препарат по безопасности не уступает плацебо, оценивались когнитивные и нейропсихологические эффекты леветирацетама у детей от 4 до 16 лет с парциальными приступами.

По результатам исследования было сделано заключение, что леветирацетам не отличался от плацебо (не уступал ему) в отношении изменений суммы баллов по разделам "Внимание и Память" и "Комбинированный Скрининг Памяти" шкалы Лейтер-Р (Leiter-R) у пациен­тов, прошедших исследование в соответствии с протоколом, по сравнению с исходным ви­зитом.

В результате анализа поведенческого и эмоционального статуса при помощи прошедшего валидацию инструмента - опросника Аченбаха (Achenbach) - было выявлено агрессивное поведение в группе пациентов, принимающих леветирацетам. Однако пациенты, принимав­шие леветирацетам в ходе долгосрочного наблюдения в открытой фазе исследования, не демонстрировали ухудшения поведенческого и эмоционального статуса, в частности, пока­затели агрессивного поведения не ухудшались по сравнению с исходным уровнем.

Симптомы: сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угне­тение дыхания, кома.

Лечение: в остром периоде - искусственный вызов рвоты и промывание желудка с после­дующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стацио­нара с использованием гемодиализа (эффективность гемодиализа для леветирацетама со­ставляет 60 %, для его первичного метаболита - 74 %).

Противоэпилептические препараты

Результаты дорегистрационных клинических исследований, проведенных у взрослых, по­казали, что леветирацетам не влияет на концентрацию в плазме известных противоэпилептических препаратов (фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина и примидона) и эти противоэпилептические препараты не вли­яют на фармакокинетику леветирацетама.

Как и у взрослых, данные в пользу клинически значимых лекарственных взаимодействий у детей, получающих леветирацетам в дозе до 60 мг/кг/сут, отсутствуют.

Ретроспективный анализ фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (от 4 до 17 лет) подтвердил, что применение леветирацетама перорально в ре­жиме дополнительной терапии не влияло на равновесную концентрацию в сыворотке кар­бамазепина и вальпроата, принимаемых одновременно. Тем не менее, согласно имеющимся данным, клиренс леветирацетама у детей, получающих лечение фермент-индуцирующими противоэпилептическими средствами, на 20 % выше. Корректировки дозы не требуется.

Пробенецид

Показано, что пробенецид, блокатор канальцевой секреции (по 500 мг 4 раза/сутки), инги­бирует почечный клиренс основного метаболита леветирацетама, но не самого леветирацетама. Тем не менее, концентрация данного метаболита остается низкой.

Метотрексат

При одновременном применении леветирацетама и метотрексата было отмечено, что кли­ренс метотрексата снижается, что в свою очередь, приводит к повышению концентрации метотрексата в крови до потенциально токсических уровней или продлению периода под­держания такой концентрации. У пациентов, получающих оба лекарственных препарата, следует контролировать уровень метотрексата и леветирацетама в плазме крови.

Пероральные контрацептивы и другие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в суточной дозе 1000 мг не влияет на фармакокинетику пероральных кон­трацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), а также не изменяет показатели эндо­кринной функции (лютеинизирующего гормона и прогестерона).

Леветирацетам в суточной дозе 2000 мг не изменяет фармакокинетику дигоксина и варфарина, и не меняет протромбиновое время.

Дигоксин, пероральные контрацептивы и варфарин не влияют на фармакокинетику леве­тирацетама.

Слабительные средства

В отдельных случаях сообщали о снижении эффективности леветирацетама при одновре­менном применении осмотического слабительного средства макрогола с пероральным леветирацетамом. Поэтому не следует принимать макрогол перорально в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень всасывания леветирацетама, но слегка уменьшает скорость вса­сывания.

Данных по взаимодействию леветирацетама с алкоголем нет.

Нарушение функции почек

Пациентам с заболеваниями почек и декомпенсированными заболеваниями печени реко­мендуется исследование функции почек перед началом лечения. При нарушении функции почек может потребоваться коррекция дозы.

Количество форменных элементов крови

Случаи уменьшения количества форменных элементов крови (нейтропения, агранулоцитоз, лейкопения, тромбоцитопения и панцитопения) были описаны в связи с применением леветирацетама. Анализ крови, с подсчетом форменных элементов крови, рекомендован па­циентам, у которых возникает сильная слабость, гипертермия, рецидивирующие инфекции или нарушения свертывания крови.

Суицид

При лечении противоэпилептическими средствами, в частности леветирацетамом, посту­пали сообщения о завершенных суицидах, суицидальных попытках, суицидальном мышле­нии и поведении. В метаанализе рандомизированных плацебо- контролируемых исследова­ний противоэпилептических средств было выявлено небольшое повышение риска развития суицидального мышления и поведения. Механизм повышения риска не известен.

Таким образом, при лечении леветирацетамом следует осуществлять контроль за призна­ками депрессии и (или) суицидального мышления и поведения и при необходимости про­водить надлежащее лечение. Пациентов (и их опекунов) необходимо предупредить о том, что в случае появления признаков депрессии и (или) суицидального мышления или поведе­ния, им следует обратиться к врачу.

Ненормальное и агрессивное поведение

Леветирацетам может вызывать психотические симптомы и поведенческие нарушения, включая раздражительность и агрессивность. Пациенты, получающие леветирацетам, должны регулярно наблюдаться на предмет выявления развития определенных психиатри­ческих признаков, указывающих на важные изменения настроения и/или личности. Если такое поведение замечено, следует рассмотреть потенциальную адаптацию к лечению или его постепенное прекращение. Если рассматривается прекращение терапии леветирацета­мом, пожалуйста, обратитесь к разделу "Способ применения и дозы".

Нарастание выраженности судорог

Как и другие противоэпилептические препараты, леветирацетам в редких случаях может увеличивать частоту или тяжесть приступов. Об этом парадоксальном эффекте чаще всего сообщалось в течение первого месяца после начала приема леветирацетама или увеличения дозы, и он был обратимым после отмены препарата или снижения дозы. Пациентам следует немедленно проконсультироваться со своим врачом в случае ухудшения течения заболева­ния.

Педиатрическая популяция

Имеющиеся данные о применении леветирацетама у детей указывают на отсутствие влия­ния данного препарата на рост и половое созревание. Тем не менее, долгосрочные эффекты на способность к обучению, умственные способности, рост, эндокринную функцию, поло­вое созревание и детородный потенциал детей остаются неизвестными.

Эпилепсия включена в Перечень медицинских противопоказаний к управлению транспорт­ным средством в соответствии с Постановлением Правительства Российской Федерации от 29.12.2014 № 1604 "О перечнях медицинских противопоказаний, медицинских показаний и медицинских ограничений к управлению транспортным средством".

При производстве на Хетеро Лабе Лимитед

По 10 таблеток в алюминий/ПВХ/ПВДХ блистер.

По 10 таблеток в алюминий/ПВХ блистер.

3 или 6 блистеров с инструкцией по применению в пачке из картона.

При производстве, расфасовке и/или упаковке на ООО "МАКИЗ-ФАРМА"

По 10 таблеток в контурной ячейковой упаковке (блистере) из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

30 или 60 таблеток в банке из полиэтилена низкого давления, укупоренной крышкой с кон­тролем первого вскрытия для лекарственных средств или в банке импортной из полиэти­лена высокой плотности, укупоренной крышкой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство в банке при необходимости заполняют ватой медицинской гигроскопической. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или самоклеящуюся.

3 или 6 контурных ячейковых упаковки по 10 таблеток или 1 банка вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.