Летрозол (Letrozole)

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

действующее вещество: летрозол - 2,50 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 45,00 мг, карбоксиметилкрахмал натрия 13,00 мг, целлюлоза микрокристаллическая Ml02 24,50 мг, гипромеллоза 2,00 мг, кремния диоксид коллоидный 2,00 мг, магния стеарат 1,00 мг.

Состав оболочки: Instacoat IC-S-010 (гипромеллоза - 60%, макрогол-6000 - 12%, тальк - 3%, титана диоксид - 25%) - 3,00 мг.

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета.

Механизм действия

Элиминация эстроген-стимулирующих эффектов является основным фактором для достижения опухолевого ответа в случае, когда рост опухолевых тканей зависит от присутствия эстрогенов.

В постменопаузе эстрогены в основном продуцируются под влиянием фермента ароматазы, под воздействием которого происходит превращение андрогенов, синтезируемых надпочениками, в первую очередь, андростендиона и тестостерона в эстрон (Е1) и эстрадиол (Е2). Таким образом, подавление синтеза в периферических тканях и в ткани злокачественных новообразований может достигаться путем ингибирования фермента ароматазы.

Летрозол является нестероидным ингибитором ароматазы, оказывает антиэстрогенное действие, селективно ингибируя ароматазу путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов во всех тканях.

Фармакодинамика

У здоровых женщин в постменопаузе при однократном приеме летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг отмечено уменьшение концентрации эстрона и эстрадиола в сыворотке крови на 75-78% и 78% от исходного уровня соответственно. Максимальный эффект отмечается через 48-72 часа.

У пациенток с распространенным раком молочной железы в постменопаузе ежедневный прием летрозола в суточной дозе от 0,1 мг до 5 мг приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного уровня.

При применении летрозола в дозе 0,5 мг и выше показатели концентрации эстрона и эстрона сульфата остаются ниже определяемого порога при использовании большинства методов определения. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на протяжении всего периода лечения.

Летрозол высокоспецифично подавляет активность ароматазы. Не отмечалось нарушения выработки стероидных гормонов надпочечников. При применении летрозола у пациенток в постменопаузе в диапазоне доз от 0,1 до 5 мг не отмечено клинически значимых изменений концентрации кортизола, альдостерона, 11-дезоксикортизола, 17-гидроксипрогестерона и адренокортикотропного гормона (АКТГ) в плазме крови или активности ренина в плазме крови. Тест с АКТГ через 6 и 12 недель терапии летрозолом в суточной дозе 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг и 5 мг не выявил нарушений синтеза альдостерона или кортизола. Дополнительного применения глюкокортикостероидов и минералокортикостероидов не требуется.

После однократного применения летрозола в дозах 0,1 мг, 0,5 мг и 2,5 мг у здоровых женщин в постменопаузе не отмечалось изменения концентрации андрогенов в плазме крови (андростендиона и тестостерона). Также не отмечено изменения концентрации андростендиона в плазме крови у пациенток, получавших терапию летрозолом в суточной дозе 0,1-5 мг, что свидетельствует о том, что блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. На фоне приема летрозола не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего (ФСГ) гормонов в плазме крови, изменений функции щитовидной железы (изменений концентраций тиреотропного гормона (ТТГ), трийодтиронина (Т3) и тироксина (Т4)), изменений липидного профиля, повышения частоты инфарктов миокарда и инсультов.

Всасывание

Летрозол быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), средняя биодоступность составляет 99,9%. Прием пищи незначительно снижает скорость всасывания.

Среднее значение времени достижения максимальной концентрации летрозола в плазме крови (Т_mах) составляет 1 час при приеме летрозола натощак и 2 часа - при приеме с пищей; среднее значение максимальной концентрации в плазме крови (С_mах) составляет 129±20,3 нмоль/л при приеме натощак и 98,7±18,6 нмоль/л - при приеме с пищей, однако степень всасывания летрозола (при оценке по площади под фармакокинетической кривой «концентрация в плазме крови - время» (AUC)) не изменяется. Небольшие изменения скорости всасывания расцениваются как не имеющие клинического значения, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет приблизительно 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Концентрация летрозола в эритроцитах составляет около 80% от таковой в плазме крови. После приема 2,5 мг меченого радиоактивной меткой летрозола примерно 82% радиоактивности в плазме крови приходилось на неизмененное вещество, таким образом, системная экспозиция метаболитов крайне низкая. Летрозол быстро и в значительной степени распределяется в тканях. Кажущийся объем распределения в равновесном состоянии составляет около 1,87±0,47 л/кг.

Метаболизм

Метаболический клиренс летрозола осуществляется под воздействием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450 с образованием фармакологически неактивного карбинолового метаболита (CL_m=2,l л/час). Метаболический клиренс сравнительно более медленный относительно скорости печеночного кровотока (около 90 л/час). Образование второстепенных неустановленных метаболитов, а также непосредственное выведение почками и через кишечник играют незначительную роль в выведении летрозола.

Через 2 недели после приема меченого радиоактивной меткой летрозола у здоровых женщин в постменопаузе 88,2±7,6% радиоактивности обнаружено в моче и 3,8±0,9% в фекалиях. Как минимум 75% радиоактивности, обнаруженной в моче в период до 216 часов после приема, приходится на долю глюкуронида карбинолового метаболита, около 9% - на долю двух неустановленных метаболитов и около 6% - на долю неизмененного вещества.

Выведение

Кажущийся период полувыведения из плазмы крови составляет около 2-4 дней. Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2,5 мг. Отмечена некоторая нелинейность фармакокинетики при ежедневном приеме летрозола в дозе 2,5 мг, т.к. концентрация в плазме крови в равновесном состоянии примерно в 7 раз выше концентрации, измеренной после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг (ожидаемая концентрация в равновесном состоянии в 1,5-2 раза превышает таковую после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг). Поскольку концентрация в плазме крови при равновесном состоянии остается стабильной в течение долгого времени, можно сделать вывод об отсутствии длительной кумуляции летрозола.

Линейность/нелинейность

Фармакокинетика была пропорциональна дозе после однократного приема летрозола в дозах до 10 мг (от 0,01 до 30 мг) и после ежедневного приема в дозах до 1,0 мг (от 0,1 до 5 мг). После однократного приема летрозола внутрь в дозе 30 мг наблюдалось незначительное дозопропорциональное увеличение значения AUC.

При ежедневном приеме в дозах 2,5 мг и 5 мг значение AUC увеличивалось в 3,8 и 12 раз против ожидаемого увеличения в 2,5 и 5 раз соответственно по сравнению с приемом в дозе 1 мг в сутки. Таким образом, рекомендованная доза 2,5 мг является пограничной, при превышении которой несоразмерное превышение дозопропорциональности становится явным, при этом при приеме летрозола в дозе 5 мг данное явление было более выраженным.

Несоразмерное превышение дозопропорциональности, вероятно, является результатом насыщения процессов метаболического клиренса.

Равновесные показатели достигались через 1-2 месяца после приема в различных дозах.

Фармакокинетика в особых случаях

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста.

Пациенты с нарушениями функции почек

В исследованиях у добровольцев женского пола в постменопаузе с нарушениями функции почек различной степени тяжести (суточный клиренс креатинина 9-116 мл/мин) после однократного приема летрозола в дозе 2,5 мг, а также у пациенток с метастатическим раком молочной железы в рамках второй линии терапии, не отмечено изменений фармакокинетических показателей и системной экспозиции летрозола. С учетом вышесказанного не требуется коррекции дозы препарата у пациенток с нарушениями функции почек (при клиренсе креатинина ≥10 мл/мин).

Данные о применении летрозола у пациенток с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести с клиренсом креатинина <10 мл/мин ограничены.

Пациенты с нарушениями функции печени

В схожем исследовании у пациенток с нарушением функции печени различной степени тяжести и у добровольцев с нарушениями функции печени средней степени тяжести (класс В по классификации Чайлд-Пью) средние значения AUC на 37% превышали данный показатель у здоровых участников, однако оставались в рамках значений, зарегистрированных у участников без нарушений функции печени.

В исследовании у пациенток с циррозом печени и нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) отмечено увеличение AUC и периода полувыведения (Т_1/2) на 95% и 187% соответственно, относительно здоровых добровольцев. Таким образом, при нарушениях функции печени тяжелой степени тяжести у пациенток с раком молочной железы ожидается увеличение системной экспозиции летрозола. Однако, учитывая, что у пациенток, получавших летрозол в дозах 5-10 мг, не отмечалось увеличения токсичности, коррекция дозы в случае нарушения функции печени тяжелой степени тяжести не оправдана, необходимо тщательное наблюдение пациенток данной категории.

По результатам двух контролируемых исследований у пациенток с распространенным раком молочной железы не отмечено влияния нарушений функции почек (расчетный клиренс креатинина 20-50 мл/мин) или нарушения функции печени на концентрацию летрозола.

Препарат принимают внутрь, независимо от приема пищи.

В случае пропуска дозы ее необходимо принять как можно раньше, если время приема следующей дозы практически наступило, забытую дозу следует пропустить и последующие дозы препарата следует принимать в стандартное время. Недопустим прием двойной дозы препарата, т.к. превышение суточной дозы 2,5 мг приводит к усилению системных побочных эффектов препарата.

Рекомендуемая доза препарата летрозол составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно.

В качестве адъювантной и продленной адъювантной терапии лечение следует продолжать в течение 5 лет или до возникновения рецидива заболевания (не дольше 5 лет).

У пациенток с метастатическим раком молочной железы лечение следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания.

В неоадъювантном (предоперационном) периоде лечение препаратом летрозол следует продолжать в течение 4-8 месяцев для достижения оптимального сокращения размеров опухоли. При отсутствии адекватного ответа опухоли лечение препаратом следует прекратить с последующим хирургическим лечением или рассмотреть вопрос о другом виде лечения.

Пациенты с нарушениями функции печени

При нарушениях функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы препарата летрозол не требуется (класс А или В по классификации Чайлд-Пью). Данных о применении летрозола у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) недостаточно, в связи с чем применение препарата летрозол у таких пациенток следует проводить под тщательным контролем врача.

Пациенты с нарушениями функции почек

При нарушении функции почек (клиренс креатинина ≥10 мл/мин) коррекции дозы препарата летрозол не требуется. Данных о применении у пациенток с клиренсом креатинина < 10 мл/мин недостаточно.

Пациенты в возрасте ≥ 65 лет

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы препарата летрозол не требуется.

• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе в качестве адъювантной терапии.
• Ранние стадии инвазивного рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адъювантной терапии тамоксифеном в течение 5 лет в качестве продленной адъювантной терапии.
• Распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии).
• Распространенные формы рака молочной железы при развитии рецидива или прогрессирования заболевания у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.
• Гормонозависимый HER-2 негативный рак молочной железы у женщин в постменопаузе в качестве неоадъювантной терапии при противопоказаниях к химиотерапии и отсутствии необходимости в экстренном хирургическом вмешательстве.

• Повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата.
• Гормональный репродуктивный статус, включая пременопаузу.
• Беременность, период грудного вскармливания.
• Возраст до 18 лет.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата летрозол у пациенток с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью), нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

В исследованиях у животных летрозол продемонстрировал эмбио- и фетотоксичность, а также тератогенные свойства.

Пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом, в том числе пациенток в перименопаузальном периоде и в раннем постменопаузальном периоде следует информировать о необходимости адекватной контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса.

Применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано. Следует информировать пациентку о потенциальном риске применения летрозола в период грудного вскармливания.

Резюме данных по безопасности

В клинических исследованиях отмечена в целом хорошая переносимость летрозола, как при применении в первой и второй линиях терапии у пациенток с распространенным раком молочной железы, так и у пациенток с ранней стадией инвазивного рака молочной железы в качестве адъювантной терапии и продленной адъювантной терапии после окончания терапии тамоксифеном.

Нежелательные реакции (HP) отмечены примерно у одной трети пациенток, получавших летрозол при метастатических формах рака молочной железы и качестве неоадъювантной терапии, примерно у 81% пациенток с распространенным раком молочной железы (как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших тамоксифен), 87-88% пациенток, получавших последующую терапию в продолжении клинических исследований с медианой продолжительности терапии 60 месяцев, и примерно у 80% пациенток в клинических исследованиях, получавших продленную адъювантную терапию (HP отмечены как в группе пациенток, получавших летрозол, так и в группе пациенток, получавших плацебо с медианой продолжительности терапии 60 месяцев). В целом, зарегистрированные HP носили слабо или умеренно выраженный характер, при этом многие из них были ассоциированы с подавлением синтеза эстрогенов.

Наиболее часто встречающимися HP в клинических исследованиях были: приступообразные ощущения жара («приливы»), артралгия, тошнота и повышенная утомляемость. Многие HP могут являться стандартными фармакологическими последствиями подавления синтеза эстрогенов (например, приступообразные ощущения жара («приливы»), алопеция, влагалищное кровотечение).

HP, развивающиеся при применении летрозола, перечислены ниже в соответствии с частотой встречаемости. Частота встречаемости оценивалась следующим образом: «очень часто» - ≥10%, «часто» - ≥1 - <10%, «нечасто» - ≥ 0,1% - <1%, «редко» - ≥ 0,01 - <0,1%, «очень редко» - <0,01%, включая отдельные сообщения, «частота неизвестна» (частота не может быть определена по имеющимся данным). В пределах каждой частотной категории HP распределены в порядке уменьшения частоты встречаемости.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто - инфекции мочевыводящих путей.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - боль в области опухоли*.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто - гиперхолестеринемия; часто - снижение аппетита, повышение аппетита.

Нарушения психики: часто - депрессия; нечасто - тревожность (включая нервозность), раздражительность.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, вертиго; нечасто - сонливость, бессонница, нарушение памяти, нарушение чувствительности (включая парестезию, гипестезию), дисгевзия, нарушение мозгового кровообращения, синдром запястного канала.

Нарушения со стороны органа зрения: нечасто - катаракта, раздражение глаз, «затуманивание» зрения.

Нарушения со стороны сердца: часто - ощущение сердцебиения; нечасто - тахикардия, ишемические явления со стороны сердца (включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии, стенокардию, требующую хирургического вмешательства, инфаркт миокарда, ишемию миокарда).

Нарушения со стороны сосудов: очень часто - приступообразные ощущения жара («приливы»); часто - повышение артериального давления; нечасто - тромбофлебит (включая тромбофлебит поверхностных и глубоких вен); редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, инфаркт головного мозга.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто - одышка, кашель.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея, боль в животе; нечасто - стоматит, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - повышение активности «печеночных» ферментов, гипербилирубинемия, желтуха; очень редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - гипергидроз; часто - алопеция, сухость кожи, кожная сыпь (включая эритематозную, макулопапулезную, псориатическую сыпь и везикулярную); нечасто - кожный зуд, крапивница; частота неизвестна - ангионевротический отек, синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), синдром Стивенса-Джонсона (злокачественная полиморфная экссудативная эритема).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - артралгия; часто - миалгия, боль в костях*, остеопороз, переломы костей, артрит, боль в спине; частота неизвестна - синдром «щелкающего» пальца.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто - поллакиурия.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто - вагинальное кровотечение; нечасто - выделения из влагалища, сухость вульвы и влагалища, боль в молочных железах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто - повышенная утомляемость (включая астению и ощущение недомогания); часто - периферические отеки, боль в грудной клетке; нечасто - генерализованный отек, лихорадка, сухость слизистых оболочек, ощущение жажды.

Лабораторные и инструментальные данные: часто - увеличение массы тела; нечасто - уменьшение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто - падение (в некоторых случаях падение являлось следствием других нежелательных явлений (НЯ), таких как головокружение и вертиго).

*- нежелательные реакции, выявленные в метастатическом периоде.

Описание отдельных HP

Нарушения со стороны сердца

Дополнительно к вышеперечисленным НЯ при адъювантной терапии летрозолом и тамоксифеном соответственно отмечены следующие НЯ (медиана продолжительности терапии 5 лет): стенокардия, требующая хирургического вмешательства (1,0% и 1,0%), острая сердечная недостаточность (1,1% и 0,6%), повышение артериального давления (5,6% и 5,7%), острое нарушение мозгового кровообращения/преходящая ишемическая атака (2,1% и 1,9%).

При продленной адъювантной терапии препаратом летрозолом в течении 5 лет в сравнении с терапией плацебо в течение 3 лет соответственно отмечались следующие НЯ: стенокардия, требующая хирургического вмешательства (0,8% и 0,6%); ишемическая болезнь сердца, включая впервые выявленную или ухудшение течения имеющейся стенокардии (1,4% и 1,0%); инфаркт миокарда (1,0% и 0,7%); тромбоэмболические явления со статистически значимой разницей (0,9% и 0,3%); инсульт/транзиторная ишемическая атака со статистически значимой разницей (1,5% и 0,8%).

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

При продленной адъювантной терапии летрозолом в течение 5 лет по сравнению с пациентками, получавшими плацебо в течение 3 лет, отмечена значительно большая частота возникновения переломов 10,4% и 5,8% соответственно или остеопороза 12,2% и 6,4% соответственно.

Если любые из указанных в инструкции нежелательных реакций усугубляются, или Вы заметили любые другие нежелательных реакции, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки летрозола.

Какие-либо специфические методы лечения передозировки не известны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия. Летрозол выводится из плазмы крови посредством гемодиализа.

Летрозол метаболизируется преимущественно в печени с участием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 цитохрома Р450. Таким образом, на системное выведение летрозола могут оказывать влияние лекарственные средства, воздействующие на данные изоферменты.

Метаболизм летрозола мало чувствителен к изоферменту CYP3A4, т. к. насыщение данного фермента происходит только при концентрации летрозола в плазме крови, в 150 раз превышающей его концентрацию в равновесном состоянии при применении летрозола в стандартной клинической ситуации.

Лекарственные препараты, приводящие к повышению концентрации летрозола в сыворотке крови

Ингибиторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны угнетать метаболизм летрозола, тем самым повышая его концентрацию в сыворотке крови. Одновременное применение мощных ингибиторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, кларитромицин и телитромицин; для изофермента CYP2A6 - метоксален) может привести к увеличению экспозиции летрозола. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и мощных ингибиторов изоферментов CYP3A4 и CYP2A6.

Лекарственные средства, приводящие к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови

Индукторы изоферментов CYP3A4 и CYP2A6 способны повышать метаболизм летрозола, тем самым снижая его концентрацию в сыворотке крови.

Одновременное применение индукторов данных изоферментов (для изофермента CYP3A4 таковыми являются, например, фенитоин, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, препараты на основе травы зверобоя продырявленного) может привести к снижению экспозиции летрозола; для изофермента CYP2A6 индукторы не известны.

Одновременное применение летрозола в дозе 2,5 мг и тамоксифена в дозе 20 мг/сутки приводит к снижению концентрации летрозола в сыворотке крови в среднем на 38%. В клинических исследованиях при применении летрозола во второй линии терапии для лечения рака молочной железы не отмечено увеличения терапевтического эффекта и частоты возникновения HP летрозола при его применении непосредственно после приема тамоксифена. Механизм данного лекарственного взаимодействия неизвестен.

Влияние летрозола на концентрацию в сыворотке крови одновременно применяемых лекарственных средств

In vitro летрозол ингибирует изофермент CYP2A6 цитохрома Р450 и умеренно изофермент CYP2C19, клиническое значение данного явления не установлено. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении летрозола и лекарственных средств с узким терапевтическим индексом, выведение которых зависит преимущественно от изофермента CYP2C19 (например, фенитоин, клопидогрел). В данный момент субстраты изофермента CYP2A6 с узким терапевтическим индексом неизвестны.

При одновременном применении летрозола с циметидином (известным неспецифическим ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A4) и варфарином (чувствительным субстратом изофермента CYP2C9 с узким терапевтическим индексом, зачастую применяемый у пациенток, получающих летрозол) клинически значимых взаимодействий не выявлено.

Пациенты с нарушениями функции почек

Нет данных о применении летрозола у пациенток с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин. Перед началом применения препарата летрозол у таких пациенток следует тщательно оценить отношение ожидаемой пользы к возможному риску.

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациенток с нарушениями функции печени тяжелой степени тяжести (класс С по классификации Чайлд-Пью) системная экспозиция летрозола и терминальный период полувыведения примерно в 2 раза превышают данные показатели у здоровых добровольцев. В связи с вышесказанным следует тщательно наблюдать пациенток данной категории.

Влияние на костную ткань

Существуют данные о развитии остеопороза и/или возникновения переломов костей во время применения летрозола (см. «Побочное действие»), в связи с чем рекомендуется тщательный контроль состояния костной ткани в течение всего периода применения препарата летрозол.

Гормональный статус

У пациенток с неуточненным гормональным статусом перед началом терапии препаратом летрозол следует определить концентрацию ЛГ, ФСГ и/или эстрадиола. Применение препарата возможно только у пациенток с подтвержденным стабильным постменопаузальным гормональным статусом.

Фертильность

Фармакологическим следствием применения летрозола является уменьшение секреции эстрогена посредством ингибирования ароматазы. У пациенток в пременопаузе возможно ответное увеличение концентрации гонадотропных гормонов (ЛГ, ФСГ). Увеличение концентрации ФСГ в свою очередь может стимулировать рост фолликулов и индуцировать овуляцию. Таким образом, существует потенциальная возможность наступления беременности у пациенток в перименопаузальном и раннем постменопаузальном периоде. В таких случаях следует использовать надежные методы контрацепции до установления стабильного постменопаузального гормонального статуса у данной категории пациенток.

Лекарственное взаимодействие

Рекомендуется избегать одновременного применения препарата летрозол с тамоксифеном, другими антиэстрогенными и эстрогенсодержащими лекарственными средствами, поскольку перечисленные средства могут ослаблять фармакологическое действие летрозола (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Механизм данного взаимодействия не изучен.

Препарат не показан для терапии рака молочной железы, не содержащего рецепторов к стероидным гормонам (эстрогену или прогестерону).

Некоторые побочные эффекты летрозола, такие как общая слабость, головокружение и сонливость, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В связи с этим следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами. При появлении описанных нежелательных реакций следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

По 10 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.

По 1, 3, 6, 9 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

По 10, 30, 60, 90 или 100 таблеток помещают в пластиковый флакон.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет.