Летрозол (Letrozole)

Противоопухолевое средство. Является нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, при участии которого происходит синтез эстрогенов у женщин в постменопаузном периоде. Ароматаза способствует превращению андрогенов, синтезирующихся в надпочечниках (в первую очередь андростендиона и тестостерона), в эстрон и эстрадиол. Торможение активности ароматазы реализуется путем конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома P450, что приводит к снижению биосинтеза эстрогенов во всех тканях, в том числе в тканях эстрогензависимых опухолей.

Отсутствие гестагенной, андрогенной и эстрогенной активности, не влияет на секрецию эндогенных глюкокортикоидов и гормонов щитовидной железы.

Абсорбция быстрая и полная (независимо от приема пищи) и составляет около 99 %. Ежедневный прием пациентками в постменопаузе в дозе 0,1-5 мг в сутки приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме на 75-95 %, сохраняющемуся на протяжении лечения. При длительном лечении кумуляция не отмечена. Фармакокинетика при длительном приеме нелинейная. Стационарная концентрация вещества в плазме крови в 1,5-2 раза выше таковой после однократного приема. Период полувыведения - 48 ч. Элиминация преимущественно почками (около 90 %, из них 6 % в виде неизмененного вещества, 75 % в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой, 9 % в виде двух неопределенных метаболитов) и кишечником. При почечной и печеночной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. Удаляется при гемодиализе.

Распространенный рак молочной железы, преимущественно у женщин в постменопаузе, в том числе при резистентности к терапии антиэстрогенами.

Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, период пременопаузы, детский возраст.

Тяжелая печеночная и почечная недостаточность (клиренс креатинина менее 10 мл/мин).

Противопоказан при беременности и в период лактации.

Во время терапии летрозолом, учитывая потенциальную возможность наступления беременности, женщинам в перименопаузном и раннем постменопаузном периоде следует использовать надежные способы контрацепции до установления стабильного постменопаузного гормонального уровня.

При наступлении беременности во время лечения препаратом необходимо информировать пациентку о потенциальном риске для плода и возможности выкидыша. В опытах in vivo препарат показал эмбрио- и фетотоксичность, тератогенные эффекты.

Нет сведений о проникновении в грудное молоко. Ввиду потенциального риска нежелательного воздействия на ребенка во время лечения летрозолом кормление грудью рекомендовано прекратить.

Рекомендации FDA категории D.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза препарата составляет 2,5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. В качестве продленной адъювантной терапии лечение может продолжаться 5 лет (не дольше). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.

При печеночной или почечной (клиренс креатинина ≥ 10 мл/мин) недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, при тяжелой печеночной недостаточности (степень тяжести - С по шкале Чайлд-Пью) пациентки должны находиться под постоянным наблюдением.

Со стороны ЖКТ: тошнота, анорексия, запоры, диарея, рвота, боли или дискомфорт в животе.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, выпотной плеврит, кашель.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: артериальная гипертензия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоэмболии.

Дерматологические: алопеция.

Гиперчувствительность: кожные высыпания, зуд.

Со стороны репродуктивной системы: маточные кровотечения.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: нечасто - тендинит, включая теносиновит, редко - разрыв сухожилия.

Описаны случаи приема больших доз летрозола (до 62,5 мг), но побочные эффекты и передозировка не зарегистрированы.

Специфического антидота нет.

Лечение симптоматическое: промывание желудка, контроль жизненно важных функций организма.

Тамоксифен - снижение концентрации летрозола в крови на 38 % без влияния на его эффективность.

Лечением должны руководить специалисты, имеющие опыт проведения эндокринной терапии злокачественных опухолей. Перед началом лечения женщины должны пройти тщательное гинекологическое обследование (следует исключить беременность).

Мониторинг активности трансаминаз, γ-глутамил-транспептидазы и концентрации билирубина в крови (периодически во время лечения; повышение может быть признаком метастазирования в печень).

При невыраженном или умеренном нарушении функции печени коррекция дозы летрозола не требуется.

При нарушении функций почек с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин коррекция дозы летрозола не требуется.