Лаксолан® (Laxolan)

Действующее вещество: ранибизумаб*.

1 мл раствора содержит 10 мг ранибизумаба.

Каждый флакон содержит 2,3 мг ранибизумаба в 0,23 мл раствора. Это позволяет извлечь дозу для однократного введения в объеме 0,05 мл, содержащую 0,5 мг ранибизумаба для взрослых пациентов.

*Ранибизумаб, является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста А (VEGF-A), полученным с использованием клеток яичника китайского хомячка (СНО) по технологии рекомбинантной ДНК.

Полный перечень вспомогательных веществ приведен в разделе 6.1.

Перечень вспомогательных веществ

Трегалозы дигидрат,

гистидина гидрохлорида моногидрат,

гистидин, полисорбат 20,

вода для инъекций.

Прозрачная или слегка опалесцирующая, от бесцветного до светло-коричневого цвета жидкость.

Ранибизумаб является фрагментом гуманизированного антитела к эндотелиальному фактору роста сосудов А (VEGF-A). Он избирательно связывается с VEGF-А (VEGF₁₁₀, VEGF₁₂₁, VEGF₁₆₅) и предотвращает его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGFR₁ и VEGFR₂), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации эндотелиальных клеток.

Фармакодинамические эффекты

Подавляя пролиферацию эндотелиальных клеток, рост новообразованных сосудов хориоидеи и экссудацию из них, ранибизумаб останавливает прогрессирование (нВМД, развитие ХНВ, включая ХНВ вследствие ПМ, и уменьшает МО вследствие диабетической ретинопатии (ДР) или ОВС, сопровождающийся снижением ОЗ.

Клиническая эффективность и безопасность

Неоваскулярная (влажная) форма возрастной макулярной дегенерации

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба при нВМД оценивалась в трех исследованиях: MARINA, ANCHOR и PIER. По данным исследований MARINA и ANCHOR продолжение терапии ранибизумабом оказывало положительный эффект у пациентов с потерей ≥15 букв от МКОЗ на протяжении первого года лечения (Таблица 1).

Таблица 1. Обобщенные ключевые результаты к 12 и 24 месяцам исследований MARINA и ANCHOR ¹р <0,01

*вФДТ – фотодинамическая терапия с вертепорфином

В 24-месячном исследовании PIER после изначального повышения ОЗ на фоне трехкратного ежемесячного введения ранибизумаба, на фоне дальнейшего применения препарата 1 раз в 3 месяца ОЗ снижалась вплоть до первоначального уровня к 12 месяцу терапии. Пациенты, получавшие ранибизумаб, в среднем за период исследования получили 10 инъекций. Данные применения ранибизумаба у ограниченного числа пациентов, которым изначально проводили имитацию инъекции, а затем перевели на ранибизумаб, предположительно указывают на то, что раннее начало лечения обеспечивает лучший результат по ОЗ.

Снижение остроты зрения, связанное с диабетическим макулярным отеком

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба при ДМО оценивалась в трех исследованиях (RESTORE, RESTORE Extension и RETAIN). Все пациенты в исследовании RESTORE Extension получали ранибизумаб 0,5 мг в режиме «по потребности».

Ключевые данные оценки эффективности в исследованиях отображены в таблицах ниже (Таблица 2, *ЛК – лазерная коагуляция

Таблица 3).

Таблица 2. Оценка эффективности к 12 месяцу (RESTORE) и к 36 месяцу (RESTORE Extension). ¹p<0,0001

*ЛК – лазерная коагуляция

Таблица 3. Оценка эффективности в исследовании RETAIN. ¹p<0,0001

Снижение остроты зрения, вызванное макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба при МО вследствие ОВС оценивалась в исследованиях BRAVO (МО при окклюзии ветви центральной вены сетчатки, ОВЦВС) и CRUISE (МО при окклюзии центральной вены сетчатки, ОЦВС).

Ключевые данные оценки эффективности в исследованиях BRAVO и CRUISE отображены в таблице (Таблица 4).

Таблица 4. Оценка эффективности на 6 и 12 месяцах (BRAVO и CRUISE). 1p<0,0001

*До 6 месяца пациенты получали плацебо или ранибизумаб, далее пациенты группы имитации инъекции переводились на ранибизумаб 0,5 мг.

Отдаленные результаты безопасности и эффективности применения ранибизумаба оценивались в исследованиях BRIGHTER (МО при ОВЦВС) и CRYSTAL (МО при ОЦВС) (Таблица 5).

Таблица 5. Оценка эффективности к 6 и 24 месяцам (BRIGHTER и CRYSTAL).

*Начиная с 6 месяца допускалось применение 0,5 мг ранибизумаба (24 пациентам проводилась только ЛК)

¹p<0,0001 в BRIGHTER на 6 мес для сравнений каждой из групп терапии ранибизумаба с группой терапии ЛК, в CRYSTAL на 24 мес для сравнения с предполагаемым отсутствием изменения от исходного.

Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляризацией

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба при ХНВ, не обусловленной нВМД и/или ПМ, оценивалась в исследовании MINERVA (Таблица 6, Таблица 7).

Таблица 6. Оценка эффективности на 2 месяце (MINERVA). ¹p<0,001

Таблица 7. Общий эффект терапии и эффект терапии в зависимости от этиологии ко 2 месяцу (MINERVA)

* Количество пациентов с данными, доступными для анализа.

Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляризацией, обусловленной патологической миопией

Безопасность и эффективность применения ранибизумаба при ХНВ вследствие ПМ оценивалась в исследовании RADIANCE.

Ключевые данные оценки эффективности в исследовании RADIANCE отображены в таблице (Таблица 8).

Таблица 8. Оценка эффективности за 3 и 12 месяцев (RADIANCE). ¹р<0,00001 по сравнению с группой 3

Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии

Клиническая безопасность и эффективность у пациентов с ПДР оценивалась в исследовании Protocol S применения ранибизумаба 0,5 мг в сравнении с панретинальной лазеркоагуляцией (ПРЛК). Динамика тяжести заболевания оценивалась по фотографиям глазного дна с использованием шкалы оценки тяжести диабетической ретинопатии (DRSS) (Таблица 9).

Таблица 9. Улучшение на ≥2 или ≥3 шага по шкале DRSS за 1 год в исследовании Protocol S (метод переноса данных последнего наблюдения вперед для замещения пропущенных значений, LOCF метод)

В 1 год исследования Protocol S улучшение на ≥2 шага по шкале DRSS в группе применения ранибизумаба было сопоставимо у пациентов без ДМО (39,9 %) и с ДМО (48,8 %).

Анализ данных исследования Protocol S за 2 года показал, что у 42,3 % (n = 80) глаз из группы терапии ранибизумабом зарегистрировано улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS с начала исследования по сравнению с 23,1 % (n = 46) глаз из группы ПРЛК. В группе ранибизумаба наблюдалось улучшение на ≥ 2 ступени по шкале DRSS с начала исследования у 58,5 % (n = 24) глаз с выявленным ДМО на исходном уровне и у 37,8 % (n = 56) глаз без ДМО на исходном уровне.

Результаты исследования эффективности и безопасности препарата Лаксолан в сравнении с препаратом Луцентис у пациентов с нВМД

Оценка эффективности и безопасности проводилась в объединенной когорте пациентов, принимавших участие в сравнительных клинических исследованиях RBS-AMD-I и RBSAMD-III. Была продемонстрирована сопоставимость между группами по достижению основного показателя эффективности, доле пациентов (%) с приростом показателя МКОЗ по шкале ETDRS на 15 и более букв на Неделе 8 в сравнении с исходным уровнем. В группе пациентов, получавших Лаксолан, прирост показателя МКОЗ по шкале ETDRS на Неделе 8 был достигнут у 18 из 107 пациентов (16,8%), в группе Луцентис – у 9 из 59 пациентов (15,3 %). Статистически значимая разница между группами по первичной конечной точке отсутствует, 95 % ДИ для разницы по доле пациентов составил [- 11,3 %;14,5 %]. Медиана изменения оставила 5 букв по шкале ETDRS в обеих группах (р=0,69). Не было выявлено статистически значимых различий по всем вторичным критериями эффективности. К 24 неделе лечения потеря МКОЗ на 15 и более букв относительно исходного уровня была зарегистрирована у 14,3 % пациентов в группе препарата Лаксолан и у 14 % пациентов в группе получавших Луцентис (р=0,45). Измерение толщины центральной зоны сетчатки (ТЦЗС) относительно исходного уровня показало, что медиана изменения ТЦЗС в группе препарата Лаксолан составила -60 мкм, в группе Луцентис -48 мкм на Неделе 8, на Неделе 24 медиана изменения ТЦЗС составила -63 мкм и -81,5 мкм соответственно. Статистически значимой разницы между группами не выявлено в обеих временных точках (р>0,05). Число (доля) пациентов с наличием (неполным разрешением) интраретинальной и субретинальной жидкости исходно, на Неделе 8 и на Неделе 24 не отличалось между группами терапии (р>0,05). В группе препарата Лаксолан доля пациентов с наличием интраретинальной и субретинальной жидкости сократилась с 63,74% на скрининге до 29,67 % на Неделе 8 (p 0,05). Препараты одинаково хорошо переносились в обеих группах лечения, не было выявлено статистически значимых различий по числу развития нежелательных реакций.

Дети

Снижение остроты зрения, вызванное хориоидальной неоваскуляризацией

Имеются ограниченные данные по безопасности применения препарата у подростков 12– 17 лет со снижением зрения, вызванным ХНВ. В исследовании применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг по индивидуальной схеме, основанной на оценке активности заболевания (снижение ОЗ, наличие интра-/субретинальной жидкости, геморрагии или экссудация), у 5 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет со снижением ОЗ вследствие ХНВ улучшение МКОЗ составило от 5 до 38 букв (в среднем, 16,6 букв) по таблице ETDRS. Улучшение зрения сопровождалось стабилизацией или уменьшением толщины центральной зоны сетчатки на протяжении 12 месяцев. В среднем за время исследования потребовалось проведение 3 интравитреальных инъекций в исследуемый глаз.

Абсорбция

При интравитреальном введении препарата (1 раз в месяц) у пациентов с нВМД максимальная концентрация ранибизумаба (С_max) в плазме крови была низкой и недостаточной для ингибирования биологической активности VEGF-А на 50 % (11–27 нг/мл по данным исследований клеточной пролиферации in vitro). При интравитреальном введении ранибизумаба в диапазоне доз от 0,05 мг до 1,0 мг С_max в плазме крови была пропорциональна дозе. Ожидается, что при интравитреальном введении 1 раз в месяц С_max ранибизумаба, которая достигается через сутки после введения, будет в основном находиться в диапазоне 0,79–2,90 нг/мл, минимальная концентрация – в диапазоне 0,07–0,49 нг/мл. Сывороточная концентрация ранибизумаба у пациентов с ДМО и ОВС схожа с таковой у пациентов с нВМД.

Распределение

Биодоступность ранибизумаба после интравитреального введения очень низкая. Моделирование на основе популяционной фармакокинетики показало, что концентрация ранибизумаба в плазме крови приблизительно в 90000 раз ниже таковой в стекловидном теле при использовании дозы препарата 0,3 мг и в 140000 раз ниже при дозе 0,5 мг.

Элиминация

По данным моделирования с учетом плазменного клиренса ранибизумаба, период полувыведения дозы 0,5 мг из стекловидного тела в среднем составляет 9 дней. Было спрогнозировано, что установившаяся минимальная концентрация ранибизумаба составляет 0,22 нг/мл для дозы 0,5 мг. Также было рассчитано, что максимальная концентрация ранибизумаба в сыворотке крови после интравитреальной инъекции достигается через около 12 часов.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек специальные фармакокинетические исследования применения ранибизумаба не проводились. У 68 % (136/200) пациентов с нВМД, включенных в фармакокинетический анализ, имелись нарушения функции почек (46,5% – легкой степени тяжести, 20 % – средней степени тяжести и 1,5 % – тяжелой степени). У 48,2 % (253/525) пациентов с ОВС имелись нарушения функции почек (36,4 % – легкой степени тяжести, 9,5 % – средней степени тяжести и 2,3 % – тяжелой степени). На фоне лечения препаратом у пациентов с нарушением функции почек отмечалось минимальное снижение клиренса ранибизумаба, не имеющее клинического значения.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени специальные фармакокинетические исследования применения ранибизумаба не проводились.

Препарат Лаксолан показан у взрослых для:

• Лечения неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД).
• Лечения снижения остроты зрения, связанного с диабетическим макулярным отеком (ДМО).
• Лечения пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР).
• Лечения снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком (МО) вследствие окклюзии вен сетчатки (ОВС, центральной вены сетчатки или ее ветвей).
• Лечения снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ).

• Повышенная чувствительность к ранибизумабу или любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации.
• Активный интраокулярный воспалительный процесс.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у женщин)

Женщинам с детородным потенциалом при применении ранибизумаба следует применять надежные методы контрацепции. Интервал между окончанием лечения и зачатием должен быть не менее 3 месяцев.

Беременность

Отсутствует достаточный объем данных о применении ранибизумаба во время беременности у женщин.

Исследования репродуктивной токсичности на яванских макаках не свидетельствуют о наличии прямых или непрямых неблагоприятных воздействий на беременность или развитие эмбриона/плода.

Системное воздействие ранибизумаба после его интраокулярного введения низкое, но, принимая во внимание механизм действия препарата, ранибизумаб должен рассматриваться как потенциально тератогенное и эмбрио-/фетотоксичное лекарственное средство. Во время беременности ранибизумаб следует применять, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация

Физико-химические данные предполагают проникновение ранибизумаба в грудное молоко человека. Не исключен риск для детей, находящихся на грудном вскармливании. Лаксолан не следует применять в период грудного вскармливания.

Отсутствуют данные о влиянии ранибизумаба на репродуктивную функцию.

Лаксолан должен вводиться квалифицированным врачом-офтальмологом, имеющим опыт проведения интравитреальных инъекций.

Режим дозирования

Лечение нВМД, ДМО, ПДР, МО вследствие ОВС, ХНВ

Рекомендуемая доза препарата Лаксолан у взрослых составляет 0,5 мг, что соответствует 0,05 мл раствора, в виде интравитреальной инъекции. Между введениями препарата в один глаз следует соблюдать интервал не менее 4 недель.

Лечение препаратом Лаксолан у взрослых начинают с одной инъекции в месяц и продолжают до достижения максимальной стабильной остроты зрения (ОЗ) и/или до исчезновения признаков и симптомов активности заболевания, т.е. отсутствия изменения ОЗ и других признаков и симптомов заболевания на фоне продолжающегося лечения. Стабилизация заболевания определяется как отсутствие улучшения ОЗ и/или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней ежемесячной инъекции. У пациентов с нВМД, ДМО, ПДР и МО вследствие ОВС для достижения стабилизации заболевания изначально может потребоваться 3 или более последовательные ежемесячные инъекции препарата Лаксолан.

После достижения стабилизации заболевания на фоне ежемесячного введения препарата периодичность контрольных осмотров и временной интервал между инъекциями устанавливает врач в зависимости от активности заболевания, оцениваемой по ОЗ и/или анатомическим параметрам.

В случае если, по мнению врача, основанном на оценке ОЗ и анатомических параметров сетчатки, нет улучшения от проводимого лечения, терапию препаратом Лаксолан следует прекратить. При лечении нВМД и патологической миопии (ПМ) предупреждение снижения ОЗ даже при отсутствии ее улучшения следует считать положительной динамикой, по сравнению с естественным течением заболевания.

Контроль активности заболевания осуществляется путем оценки клинических данных, данных функциональных тестов, а также специальных методов визуализации (оптической когерентной томографии (ОКТ) или флуоресцентной ангиографии (ФАГ)). Оценка эффективности лечения может основываться на показателях ОЗ или анатомических параметрах (активность заболевания определяется как снижение ОЗ и/или ухудшение анатомических параметров сетчатки; отсутствие активности заболевания определяется как отсутствие изменения ОЗ или анатомических параметров сетчатки в течение одного месяца после последней инъекции).

При использовании режима «лечение и продление» после достижения максимальной ОЗ и/или при отсутствии признаков активности заболевания возможно поэтапное увеличение интервалов между введением препарата до повторного снижения ОЗ или возникновения признаков активности заболевания. Каждый интервал между инъекциями следует увеличивать не более чем на 2 недели при лечении нВМД и не более чем на 1 месяц при лечении снижения ОЗ, связанного с ДМО. При лечении ПДР и снижении ОЗ, вызванного МО вследствие ОВС (центральной вены сетчатки или ее ветвей) возможно поэтапное увеличение интервалов, однако на данный момент недостаточно данных для определения величины интервалов. При реактивации заболевания укорочение интервалов следует производить с тем же шагом, что и удлинение.

Режим лечения при снижении ОЗ, вызванном ХНВ, подбирают индивидуально для каждого пациента, основываясь на активности заболевания. Некоторым пациентам может потребоваться только одна инъекция в течение первого года лечения, другим же могут потребоваться более частые инъекции, включая ежемесячные.

Для лечения снижения ОЗ, вызванного ХНВ, обусловленной ПМ, многим пациентам может понадобиться одна или две инъекции в течение первого года лечения.

Терапия препаратом Лаксолан в сочетании с лазерной коагуляцией (ЛК) сетчатки при ДМО и окклюзии ветви центральной вены сетчатки (ОВЦВС)

В клинических исследованиях терапия препаратом ранибизумабом сочеталась с применением ЛК у пациентов с ДМО и пациентов с ОВЦВС (в том числе у пациентов с предшествующей ЛК). При применении обоих методов терапии в течение одного дня, препарат Лаксолан следует вводить спустя как минимум 30 минут после ЛК.

Нет опыта одновременного применения препарата Лаксолан с вертепорфином.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше не требуется коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с нарушением функции почек не требуется коррекции дозы препарата (см. раздел 5.2).

Пациенты с нарушением функции печени

Применение препарата у пациентов с нарушением функции печени не изучалось. Учитывая незначительную концентрацию ранибизумаба в плазме крови (см. раздел 5.2), изменения режима дозирования препарата не требуется.

Дети

Препарат Лаксолан не следует применять для лечения ретинопатии недоношенных (РН) у недоношенных детей. Безопасность и эффективность препарата Лаксолан у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные о применении ранибизумаба у подростков в возрасте от 12 до 17 лет со снижением ОЗ, вызванным ХНВ, приведены в разделе 5.1, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Для интравитреальных инъекций.

Флакон предназначен для однократного применения.

Поскольку объем раствора во флаконе (0,23 мл) превышает рекомендованную дозу (0,05 мл для взрослых), часть раствора, содержащегося во флаконе, следует утилизировать до проведения инъекции. Проведение более одной инъекции с использованием одного флакона может привести к контаминации раствора и последующему развитию внутриглазной инфекции.

Перед введением препарата Лаксолан следует проконтролировать качество растворения и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета раствора и появлении нерастворившихся видимых частиц.

Информация по подготовке к проведению интравитреальной инъекции препарата приведена в разделе 6.6.

Интравитреальную инъекцию препарата следует проводить в асептических условиях, включающих хирургическую обработку рук медицинских работников, использование стерильных перчаток, простыней, векорасширителя (или его аналога). В качестве меры предосторожности следует подготовить стерильный набор инструментов для парацентеза. Перед проведением процедуры следует обязательно провести сбор аллергологического анамнеза (см. раздел 4.4). Перед проведением интравитреальной инъекции необходимо обеспечить адекватную анестезию, провести дезинфекцию кожи век, области вокруг глаз и глазной поверхности с использованием местных бактерицидных средств широкого спектра действия.

Препарат Лаксолан следует вводить в стекловидную камеру глаза на 3,5-4 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока. Объем инъекции составляет 0,05 мл. Следующую инъекцию препарата следует производить в другой участок склеры.

За одну процедуру введение препарата Лаксолан проводят только в один глаз.

Контроль состояния пациента в период до и после проведения процедуры должен включать следующие этапы:

• перед проведением процедуры и в течение 30 минут после инъекции препарата Лаксолан следует контролировать внутриглазное давление (ВГД);
• непосредственно после проведения инъекции следует оценить перфузию диска зрительного нерва;
• на 2-7 день после проведения инъекции следует провести биомикроскопию и офтальмоскопию с целью раннего выявления возможного инфекционного процесса.

Препарат Лаксолан применяют только в виде интравитреальных инъекций.

Для подготовки к интравитреальной инъекции потребуются следующие одноразовые медицинские изделия:

• Шприц, вместимостью 1 мл
• Игла, снабженная фильтром (размер пор 5 мкм)
• Игла для инъекций.

Приготовление раствора для интравитреальной инъекции следует проводить следующим образом:

1. Перед вскрытием флакона с препаратом поверхность резиновой пробки следует продезинфицировать.

2. В асептических условиях соединяют шприц (вместимостью 1 мл) с иглой, снабженной фильтром (размер пор 5 мкм). Длина иглы может отличаться в зависимости от производителя. Иглу, снабженную фильтром, вводят во флакон через центральную часть резиновой пробки.

3. Все содержимое флакона набирают в шприц, удерживая флакон в вертикальном положении с небольшим наклоном, или горизонтальном положении, или перевернутом вертикальном положении, или другом наклоненном положении с учетом длины иглы (для полного извлечения раствора).

4. После извлечения препарата из флакона поршень шприца следует отодвинуть назад до отметки 0,8–0,9 мл для полного перехода раствора из иглы, снабженной фильтром, в шприц.

5. Затем иглу, снабженную фильтром, отсоединяют от шприца и оставляют во флаконе. После извлечения раствора из флакона иглу, снабженную фильтром, утилизируют надлежащим образом.

Внимание! Иглу, снабженную фильтром, нельзя использовать для интравитреального введения.

6. В асептических условиях шприц плотно соединяют с иглой для инъекции.

7. Аккуратно снимают колпачок с иглы для инъекций (игла должна остаться присоединенной к шприцу). Внимание: при снятии колпачка с иглы для интравитреальной инъекции следует касаться только канюли иглы.

8. Аккуратно удаляют воздух из шприца и устанавливают поршень на отметке 0,05 мл. Только после этого можно вводить препарата в стекловидную камеру глаза.

Внимание: нельзя прикасаться к игле для инъекций и отодвигать поршень назад после установки на отметке 0,05 мл.

Утилизация

Особые требования к утилизации отсутствуют. Не полностью использованный раствор необходимо уничтожить в установленном порядке.

Резюме профиля безопасности

Большинство нежелательных реакций (НР), отмеченных при применении препарата, связаны с процедурой интравитреальной инъекции.

Наиболее часто после введения препарата отмечались: боль в глазу, покраснение глаза, повышение ВГД, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, помутнение стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаза, чувство «инородного тела» в глазу, слезотечение, блефарит, синдром «сухого» глаза, чувство зуда в глазу. Наиболее частыми НР, не связанными с органом зрения, являются: головная боль, назофарингит и артралгия. Более серьезными, но менее частыми являются: эндофтальмит, слепота, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки и ятрогенная травматическая катаракта (см. раздел 4.4).

Табличное резюме нежелательных реакций

К НР отнесены нежелательные явления, которые встречались чаще (как минимум на 2 %) в группе применения ранибизумаба по сравнению с группой контроля (имитация инъекции или применение вФДТ). НР, отмеченные в клинических исследованиях, сгруппированы в соответствии с системно-органной классификацией MedDRA. В пределах каждой группы органов и систем органов НР перечислены в порядке уменьшения частоты встречаемости. В пределах каждой группы частоты встречаемости НР указаны в порядке уменьшения их тяжести.

Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (>=1/10); часто (>=1/100, но =1/1000, но =1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

В исследованиях III фазы у пациентов с нВМД, получавших ранибизумаб, общая частота неофтальмологических кровоизлияний (нежелательного явления, которое может быть связано с системным подавлением активности VEGF) была несколько повышена. Однако какой-либо четкой прослеживающейся закономерности кровоизлияний разного типа выявить не удалось. После интравитреального введения ингибиторов VEGF существует теоретический риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений, включая инсульт и инфаркт миокарда. В клинических исследованиях препарата Луцентис у пациентов с ВМД, ДМО, ПДР, ОВС и ХНВ наблюдалась низкая частота развития артериальных тромбоэмболических осложнений. При этом отсутствовали существенные различия между группой, получавшей лечение ранибизумабом, и контрольной группой.

Иммуногенность

Как и при применении других терапевтических препаратов белкового происхождения у пациентов, получающих лечение препаратом ранибизумаб, существует риск развития иммунных реакций. Данные, отражающие количество пациентов, у которых с использованием различных иммунологических диагностических тестов выявлены антитела к ранибизумабу, существенно зависят от специфичности и чувствительности указанных тестов.

В исследованиях лечения нВМД у взрослых частота развития иммунных реакций на введение препарата ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 0–3 % во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12–24 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 1–8 % пациентов с нВМД.

В исследованиях лечения снижения ОЗ, связанного с ДМО, частота развития иммунных реакций на введение препарата ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 0–2 % во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 2–4 % пациентов с ДМО. В исследованиях лечения снижения ОЗ, вызванного МО вследствие ОВС, частота развития иммунных реакций на введение препарата ранибизумаб на этапе предварительного лечения составляла 2–3 % во всех группах. После ежемесячного введения препарата на протяжении 12 месяцев антитела к ранибизумабу были обнаружены примерно у 4–5 % всех пациентов с МО вследствие ОВС.

Клиническая значимость иммунореактивности к препарату на данный момент остается невыясненной.

Мета-анализ совокупных данных по безопасности выявил, что при применении ранибизумаба в дозе 0,5 мг у пациентов с ДМО, частота случаев инфицирования/воспаления неглазных ран, не относящихся к серьезным, была выше, чем в группе контроля (1,85/100 пациенто/лет против 0,27/100 пациенто/лет). Причинно-следственная связь с ранибизумабом неясна.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

В клинических исследованиях и при применении препарата в клинической практике отмечались случаи непреднамеренной передозировки препарата (введение большего объема, чем рекомендованный – 0,05 мл). В указанных случаях при передозировке ранибизумаба наиболее часто отмечались повышение ВГД, преходящая слепота, снижение ОЗ, отек роговицы, боль в роговице и боль в глазу.

В клинических исследованиях доза ранибизумаба у пациентов с нВМД и снижением ОЗ, связанным с ДМО, достигала 2 мг в виде интравитреальной инъекции объемом 0,05 мл и 0,10 мл. Частота возникновения и характер местных и системных побочных эффектов соответствовали таковым при применении 0,5 мг ранибизумаба в виде интравитреальной инъекции объемом 0,05 мл.

Лечение

В случае передозировки препарата следует обязательно контролировать ВГД; при необходимости пациент должен находиться под наблюдением врача.

Исследования взаимодействия не проводились.

В клинических исследованиях одновременное применение ранибизумаба для лечения снижения ОЗ, связанного с ДМО, с производными тиазолидиндиона не оказывало влияния на результат лечения в отношении ОЗ и толщины центральной зоны сетчатки.

Препарат не следует смешивать с какими-либо другими лекарственными препаратами или растворителями.

Отсутствуют данные по применению ранибизумаба одновременно с вФДТ у пациентов со снижением ОЗ, вызванным ХНВ при ПМ.

Прослеживаемость

Для улучшения прослеживаемости биологических лекарственных препаратов необходимо точно документировать наименование и номер серии применяемого препарата.

Проводить лечение препаратом должен только офтальмолог, имеющий опыт выполнения интравитреальных инъекций.

Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией

При проведении интравитреальных инъекций в редких случаях возможно развитие эндофтальмита, внутриглазного воспаления, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки и ятрогенной травматической катаракты (см. раздел 4.8). Введение препарата Лаксолан следует всегда проводить в асептических условиях. Кроме того, в течение 1 недели после инъекции препарата необходимо наблюдать пациента с целью раннего выявления возможного местного инфекционного процесса и проведения своевременной терапии. Следует информировать пациента о необходимости незамедлительно сообщать врачу обо всех симптомах, которые могут свидетельствовать о развитии эндофтальмита, или любых вышеперечисленных явлениях.

Артериальная тромбоэмболия

При интравитреальной инъекции ингибиторов эндотелиального фактора роста сосудов А (VEGF-A) в отдельных случаях возможно развитие артериальных тромбоэмболических осложнений. В клиническом исследовании у пациентов с нВМД частота артериальной тромбоэмболии при применении ранибизумаба была сопоставима с контрольной группой.

Частота инсультов была выше в группе применения ранибизумаба в дозе 0,5 мг, по сравнению с таковой в группе применения ранибизумаба 0,3 мг или группе плацебо, однако это различие статистически не значимо. Риск развития инсульта может быть выше при наличии факторов риска, включая перенесенный ранее инсульт или транзиторные нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Лечащему врачу следует тщательно оценить соотношение польза/риск у пациентов данной группы (см. раздел 4.8).

Иммуногенность

Препарат обладает иммуногенными свойствами. Так как у пациентов с ДМО существует вероятность повышенного системного воздействия, в данной популяции пациентов не может быть исключен повышенный риск развития реакций гиперчувствительности. Следует предупредить пациента о необходимости сообщать врачу о признаках, свидетельствующих о развитии интраокулярного воспаления, что может указывать на интраокулярное формирование антител к препарату.

Одновременное применение препарата Лаксолан с другими лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее влияние на VEGF (для местного или системного применения)

Одновременное применение препарата Лаксолан с другими лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее влияние на VEGF (для местного или системного применения), недопустимо.

Приостановка терапии препаратом Лаксолан

Очередную инъекцию препарата Лаксолан следует отменить и не производить до следующей запланированной инъекции в следующих случаях:

• снижение максимальной корригированной остроты зрения (МКОЗ) на ≥ 30 букв по сравнению с последним определением;
• ВГД ≥ 30 мм рт. ст.;
• разрыв сетчатки;
• субретинальное кровоизлияние, затрагивающее центральную часть фовеа, или площадь кровоизлияния составляет ≥ 50 % площади поражения;
• в течение 28 дней до или после интраокулярного хирургического вмешательства.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с нВМД и потенциально другими формами ХНВ и выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки, так как у пациентов данной категории повышен риск развития разрывов пигментного эпителия.

Регматогенная отслойка сетчатки или макулярное отверстие у взрослых

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с риском развития регматогенной отслойки сетчатки. У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом Лаксолан должно быть прекращено.

Повышение внутриглазного давления

У взрослых пациентов после введения ранибизумаба отмечалось временное (в течение 60 мин после инъекции) повышение ВГД. Также отмечались случаи устойчивого повышения ВГД (см. раздел 4.8). На фоне применения ранибизумаба рекомендуется контролировать ВГД и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Билатеральное применение

Из ограниченных данных по инъекциям ранибизумаба в оба глаза (включая инъекции в один день) не следует, что риск системных нежелательных явлений при этом выше, чем в случае инъекций в один глаз.

Лазерная коагуляция сетчатки

Возможно применение препарата Лаксолан как в монотерапии, так и в сочетании с предшествующей ЛК. При применении обоих методов терапии в течение одного дня, препарат Лаксолан следует вводить спустя как минимум 30 минут после ЛК.

Ограниченные данные

Опыт применения ранибизумаба ограничен у пациентов с ДМО вследствие сахарного диабета (СД) 1 типа; у пациентов, ранее получавших лечение препаратами для интраокулярного введения; у пациентов с активными системными инфекциями; у пациентов с сопутствующими неинфекционными заболеваниями глаз, такими как отслойка сетчатки или макулярное отверстие. Опыт применения ранибизумаба у пациентов с СД с концентрацией гликированного гемоглобина (HbA1c) более 12 % ограничен и отсутствует у пациентов с неконтролируемой артериальной гипертензией.

Опыт применения ранибизумаба ограничен у пациентов с ПМ, ранее безуспешно подвергавшихся фотодинамической терапии с вертепорфином (вФДТ). Несмотря на то, что у пациентов с субфовеальной и юкстафовеальной локализацией поражения отмечался сходный эффект, недостаточно данных для выводов относительно эффективности применения ранибизумаба у пациентов с ПМ с экстрафовеальной локализацией поражения.

На фоне применения ранибизумаба возможно развитие временных нарушений зрения, отрицательно влияющих на способность управлять транспортными средствами и механизмами (см. раздел 4.8). При возникновении таких симптомов пациентам не следует управлять транспортными средствами или механизмами до снижения выраженности временных зрительных нарушений.

Флакон из стекла I гидролитического класса, укупоренный пробкой резиновой, с обкаткой колпачком алюминиево-пластиковым с контролем первого вскрытия.

На боковую поверхность колпачков допускается нанесение номера серии «ин-балк».

Хранить в холодильнике при температуре от 2 до 8°C в оригинальной упаковке (пачке картонной) для защиты от света. Не замораживать.

Перед применением невскрытый флакон может до 24 часов храниться при комнатной температуре (до 25 °C).

Нет особых требований к утилизации.

3 года.