Ранибизумаб (Ranibizumab)

Механизм действия. Ранибизумаб является фрагментом гуманизированного антитела к VEGF-A и экспрессируется рекомбинантным штаммом Escherichia coli. Он избирательно связывается с VEGF-A (VEGF110, VEGF121, VEGF165) и предотвращает его взаимодействие с рецепторами на поверхности клеток эндотелия (VEGFR1 и VEGFR2), что приводит к подавлению неоваскуляризации и пролиферации эндотелиальных клеток.

Фармакодинамические эффекты. Подавляя пролиферацию эндотелиальных клеток, рост новообразованных сосудов хориоидеи и экссудацию из них, ранибизумаб останавливает прогрессирование неоваскулярной формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД), развитие хориоидальной неоваскуляризации (ХНВ), включая ХНВ вследствие патологической миопии (ПМ), и уменьшает макулярный отек вследствие диабетической ретинопатии (ДР) или окклюзии вен сетчатки (ОВС), сопровождающийся снижением остроты зрения (ОЗ). Клиническая эффективность и безопасность ранибизумаба подтверждены в клинических исследованиях: при нВМД — MARINA, ANCHOR, PIER; при снижении ОЗ, связанном с диабетическим макулярным отеком (ДМО), — RESTORE, RESTORE Extension, RETAIN; при макулярном отеке вследствие ОВС — BRAVO, CRUISE, BRIGHTER, CRYSTAL; при ХНВ, не обусловленной ВМД и/или ПМ, — MINERVA; при ХНВ вследствие ПМ — RADIANCE; при пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) — Protocol S. В этих исследованиях ранибизумаб обеспечивал статистически значимое улучшение или стабилизацию остроты зрения и анатомических параметров сетчатки по сравнению с группами контроля (имитация инъекции, фотодинамическая терапия с вертепорфином, лазерная коагуляция). При лечении ПДР продемонстрировано улучшение по шкале тяжести диабетической ретинопатии (DRSS).

Всасывание. После интравитреального введения ранибизумаб всасывается в системный кровоток в незначительной степени; системное воздействие препарата низкое.

Распределение. Учитывая местное (интраокулярное) применение и низкую системную абсорбцию, концентрация ранибизумаба в плазме крови незначительна.

Биотрансформация. Как фрагмент антитела (белковая молекула), ранибизумаб не метаболизируется системой цитохрома P450; элиминируется путём протеолитического расщепления до пептидов и аминокислот.

Элиминация. Препарат выводится из стекловидного тела с последующим протеолитическим распадом; вследствие низкой системной абсорбции системная фармакокинетика клинически малозначима.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекция дозы не требуется. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени не изучалось; учитывая незначительную концентрацию ранибизумаба в плазме крови, изменения режима дозирования не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

• Лечение неоваскулярной (влажной) формы возрастной макулярной дегенерации (нВМД) у взрослых (Раствор для внутриглазного введения)
• Лечение снижения остроты зрения, связанного с диабетическим макулярным отеком (ДМО) (Раствор для внутриглазного введения)
• Лечение пролиферативной диабетической ретинопатии (ПДР) (Раствор для внутриглазного введения)
• Лечение снижения остроты зрения, вызванного макулярным отеком вследствие окклюзии вен сетчатки (центральной вены сетчатки или ее ветвей) (Раствор для внутриглазного введения)
• Лечение снижения остроты зрения, вызванного хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ) (Раствор для внутриглазного введения)

• Гиперчувствительность к ранибизумабу.
• Подтвержденные или предполагаемые инфекции глаза или инфекционные процессы периокулярной локализации.
• Активный интраокулярный воспалительный процесс.
• Детский возраст до 18 лет.

• При наличии в анамнезе инсульта или транзиторной ишемической атаки (в связи с риском развития артериальных тромбоэмболических явлений).
• У пациентов с гиперчувствительностью в анамнезе.
• У пациентов с нВМД и выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки.
• У пациентов с риском развития регматогенной отслойки сетчатки.

Беременность. Отсутствует достаточный объем данных о применении ранибизумаба во время беременности у женщин. При исследовании на яванских макаках не выявлено прямых или косвенных неблагоприятных воздействий на беременность или развитие эмбриона/плода. Системное воздействие ранибизумаба после его интраокулярного введения низкое, однако, принимая во внимание механизм действия препарата, ранибизумаб должен рассматриваться как потенциально тератогенное и эмбрио-/фетотоксичное лекарственное средство. Во время беременности ранибизумаб следует применять, только если ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

Лактация. На основании очень ограниченных данных известно, что ранибизумаб присутствует в грудном молоке в очень малых количествах. Влияние ранибизумаба на детей, находящихся на грудном вскармливании, неизвестно. В качестве меры предосторожности не рекомендуется применять ранибизумаб во время кормления грудью.

Отсутствуют данные о влиянии ранибизумаба на репродуктивную функцию. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом при применении ранибизумаба следует применять надежные методы контрацепции; интервал между окончанием лечения и зачатием должен быть не менее 3 месяцев.

Раствор для внутриглазного введения (взрослые):

Вводить препарат должен только офтальмолог, имеющий опыт выполнения внутриглазных (интравитреальных) инъекций, с соблюдением правил асептики.

Рекомендуемая доза у взрослых составляет 0,5 мг, что соответствует 0,05 мл раствора, в виде интравитреальной инъекции. Между введениями препарата в один глаз следует соблюдать интервал не менее 4 недель.

Лечение начинают с одной инъекции в месяц и продолжают до достижения максимальной стабильной остроты зрения и/или до исчезновения признаков и симптомов активности заболевания. У пациентов с нВМД, ДМО, ПДР и МО вследствие ОВС для достижения стабилизации заболевания изначально может потребоваться 3 или более последовательные ежемесячные инъекции. После достижения стабилизации периодичность контрольных осмотров и временной интервал между инъекциями устанавливает врач в зависимости от активности заболевания.

При использовании режима «лечение и продление» после достижения максимальной ОЗ и/или при отсутствии признаков активности заболевания возможно поэтапное увеличение интервалов между введением препарата: не более чем на 2 недели при лечении нВМД и не более чем на 1 месяц при лечении снижения ОЗ, связанного с ДМО.

При сочетании терапии ранибизумабом с лазерной коагуляцией сетчатки (при ДМО и окклюзии ветви центральной вены сетчатки) и применении обоих методов в течение одного дня препарат следует вводить спустя как минимум 30 минут после лазерной коагуляции.

Препарат применяют только в виде интравитреальных инъекций. Поскольку объем раствора во флаконе (0,23 мл) превышает рекомендованную дозу (0,05 мл), часть раствора следует утилизировать до проведения инъекции. У взрослых препарат вводят в стекловидную камеру глаза на 3,5–4 мм кзади от лимба, избегая горизонтального меридиана и направляя иглу к центру глазного яблока; объем инъекции 0,05 мл. За одну процедуру введение проводят только в один глаз.

Особые группы пациентов. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше), а также пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Применение у пациентов с нарушением функции печени не изучалось; коррекция режима дозирования не требуется. Безопасность и эффективность у детей до 18 лет не установлены.

Инфекции и инвазии

Назофарингит — Очень часто

Грипп, инфекции мочевыводящих путей — Часто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Анемия — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакция гиперчувствительности — Часто

Психические нарушения

Тревога — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто

Инсульт — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Интраокулярное воспаление, воспаление стекловидного тела, отслойка стекловидного тела, ретинальное кровоизлияние, зрительные нарушения, боль в глазу, помутнение стекловидного тела, конъюнктивальное кровоизлияние, раздражение глаза, чувство «инородного тела» в глазу, слезотечение, блефарит, синдром «сухого» глаза, конъюнктивальная инъекция, чувство зуда в глазу — Очень часто

Дегенеративные изменения сетчатки, поражение сетчатки, отслойка сетчатки, разрыв сетчатки, отслойка пигментного эпителия сетчатки, разрыв пигментного эпителия сетчатки, снижение остроты зрения, кровоизлияние в стекловидное тело, поражение стекловидного тела, увеит, ирит, иридоциклит, катаракта, субкапсулярная катаракта, помутнение задней капсулы хрусталика, точечный кератит, эрозия роговицы, клеточная опалесценция в передней камере глаза, затуманивание зрения, кровоизлияние в месте инъекции, гемофтальм, конъюнктивит, аллергический конъюнктивит, выделения из глаза, фотопсия, светобоязнь, чувство дискомфорта в глазу, отек века, болезненность века — Часто

Слепота, эндофтальмит, гипопион, гифема, кератопатия, синехии радужки, отложения в роговице, отек роговицы, стрии роговицы, боль в месте инъекции, раздражение в месте инъекции, атипичные ощущения в глазу, раздражение век — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кашель — Часто

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Тошнота — Часто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Аллергические реакции (сыпь, крапивница, зуд, эритема) — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Очень часто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение внутриглазного давления (ВГД) — Очень часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В клинических исследованиях и при применении препарата в клинической практике отмечались случаи непреднамеренной передозировки (введение большего объема, чем рекомендованный — 0,05 мл). При передозировке наиболее часто отмечались повышение ВГД, преходящая слепота, снижение остроты зрения, отек роговицы, боль в роговице и боль в глазу.

Лечение. В случае передозировки препарата следует обязательно контролировать ВГД; при необходимости пациент должен находиться под наблюдением врача.

Взаимодействие ранибизумаба с другими лекарственными препаратами не изучалось.

Производные тиазолидиндиона

В клинических исследованиях одновременное применение ранибизумаба для лечения снижения остроты зрения, связанного с ДМО, с производными тиазолидиндиона не оказывало влияния на результат лечения в отношении остроты зрения и толщины центральной зоны сетчатки.

Лекарственные препараты, оказывающие ингибирующее влияние на VEGF (для местного или системного применения)

Одновременное применение препарата ранибизумаба с другими лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее влияние на VEGF (для местного или системного применения), недопустимо.

Реакции, связанные с интравитреальной инъекцией. При проведении интравитреальных инъекций возможно развитие эндофтальмита, внутриглазного воспаления, регматогенной отслойки сетчатки, разрыва сетчатки и ятрогенной травматической катаракты. Введение препарата следует всегда проводить в асептических условиях. В течение 1 недели после инъекции необходимо наблюдать пациента с целью раннего выявления возможного местного инфекционного процесса. Пациента следует информировать о необходимости незамедлительно сообщать врачу о симптомах эндофтальмита или иных перечисленных явлениях.

Артериальная тромбоэмболия. При интравитреальной инъекции ингибиторов VEGF-A возможно развитие артериальных тромбоэмболических осложнений. Риск инсульта может быть выше при наличии факторов риска, включая перенесенный ранее инсульт или транзиторные нарушения мозгового кровообращения в анамнезе. Следует тщательно оценить соотношение польза/риск у пациентов данной группы.

Иммуногенность. Препарат обладает иммуногенными свойствами. У пациентов с ДМО, у которых существует вероятность повышенного системного воздействия, не может быть исключен повышенный риск развития реакций гиперчувствительности. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать врачу о признаках интраокулярного воспаления.

Одновременное применение с другими ингибиторами VEGF. Одновременное применение препарата с другими лекарственными препаратами, оказывающими ингибирующее влияние на VEGF (для местного или системного применения), недопустимо.

Повышение ВГД. После введения отмечалось временное (в течение 60 мин после инъекции) повышение ВГД, а также случаи устойчивого повышения ВГД. Рекомендуется контролировать ВГД и перфузию диска зрительного нерва и при необходимости проводить надлежащее лечение.

Разрыв пигментного эпителия сетчатки. Следует соблюдать осторожность у пациентов с нВМД и другими формами ХНВ и выявленной обширной и/или высокой отслойкой пигментного эпителия сетчатки в связи с повышенным риском его разрывов.

Регматогенная отслойка сетчатки или макулярное отверстие. У пациентов с регматогенной отслойкой сетчатки или макулярным отверстием 3, 4 стадии лечение препаратом должно быть прекращено.

Приостановление терапии. Очередную инъекцию следует отменить при снижении максимальной корригированной ОЗ на ≥30 букв; при ВГД ≥30 мм рт. ст.; при разрыве сетчатки; при субретинальных кровоизлияниях, затрагивающих центральную часть фовеа, или площади кровоизлияния ≥50 % площади поражения; в течение 28 дней до или после интраокулярного хирургического вмешательства.

Препарат оказывает выраженное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. На фоне применения возможно развитие временных нарушений зрения, отрицательно влияющих на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При возникновении таких симптомов пациентам не следует управлять транспортными средствами или механизмами до снижения выраженности временных зрительных нарушений.