Ламивудин (Lamivudine)

1 мл раствора содержит:

Действующее вещество:

Ламивудин - 10 мг

Вспомогательные вещества:

сахароза (сахар) - 200 мг

пропиленгликоль - 20 мг

метилпарагидроксибензоат - 1,5 мг

пропилпарагидроксибензоат - 0,18 мг

ароматизатор пищевой «Клубника» - 1,4 мг

или

ароматизатор пищевой «Яблоко»

натрия цитрат - 11 мг

лимонная кислота -1 мг

хлористоводородной кислоты раствор 1 М - до pH 6,0

или натрия гидроксида раствор 1 М

вода очищенная - до 1 мл.

Ламивудин - аналог нуклеозидов, обладающий активностью в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вируса гепатита В (HBV). Ламивудин подвергается внутри­клеточному метаболизму с образованием активного производного - ламивудина 5’-трифосфата. Основной механизм его действия - блокирование синтеза цепи в процессе обратной транскрипции ВИЧ. Трифосфат обладает селективной ингибирующей активно­стью в отношении репликации ВИЧ-1 и ВИЧ-2 in vitro, а также активностью в отношении резистентных к зидовудину клинических изолятов ВИЧ. Не наблюдались антагонистиче­ские эффекты in vitro при одновременном применении ламивудина и других антиретрови­русных препаратов (исследованные вещества: абакавир, диданозин, невирапин и зидовудин).

Резистентность

Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена заменой аминокислоты M184V вблизи активного центра вирусной обратной транскриптазы (ОТ). Данный вариант мутации встречается как в условиях in vitro, так и у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, получав­ших антиретровирусную терапию, включающую ламивудин. При мутации M184V значи­тельно снижается чувствительность к ламивудину и уменьшается способность вируса к репликации in vitro. В исследованиях in vitro было установлено, что резистентные к зидо­вудину изоляты вируса могут становиться чувствительными к его действию, если у этих изолятов одновременно развивается резистентность к ламивудину. Однако клиническое значение этих данных до настоящего времени не определено.

Данные in vitro, как правило, указывают на то, что продолжение применения ламивудина в составе антиретровирусной терапии, несмотря на развитие мутации M184V, может при­вести к появлению остаточной антиретровирусной активности (вероятно, в результате ухудшения репликативной способности вируса). Клиническая значимость этих результа­тов не установлена. В действительности, доступные клинические данные очень ограниче­ны и не позволяют сделать однозначный вывод в этой области. В любом случае, начало применения нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ), к которым ви­рус все еще чувствителен, всегда должно быть более предпочтительным, чем продолже­ние терапии ламивудином. Таким образом, продолжение терапии ламивудином, несмотря на появление мутации M184V, следует рассматривать только в случае отсутствия других активных НИОТ.

Мутация ОТ M184V приводит к развитию перекрестной резистентности только к анти­ретровирусным препаратам класса нуклеозидных ингибиторов. Зидовудин и ставудин со­храняют антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину. Абакавир сохраняет антиретровирусную активность в отношении штаммов ВИЧ-1, резистентных к ламивудину и обладающих только мутацией M184V. Штаммы с мутацией ОТ M184V демонстрируют менее чем 4-кратное снижение чувствительности к диданозину; клиническое значение этих данных неизвестно. Тесты на чувствительность in vitro не были стандартизованы, и их результаты могут варьировать в зависимости от методологических факторов.

In vitro ламивудин оказывает слабое цитотоксическое действие на лимфоциты перифери­ческой крови, на устойчивые лимфоцитарные и моноцитарно-макрофагальные клеточные линии и ряд клеток-предшественников костного мозга.

Всасывание

Ламивудин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Биодоступность ламивудина у взрослых после приема внутрь обычно составляет 80-85 %. После приема внутрь среднее время (Тmах) достижения максимальной концентрации (Сmах) ламивудина в сыворотке крови составляет около 1 часа. На основании данных, получен­ных в исследовании с участием здоровых добровольцев, при приеме терапевтической до­зы 150 мг два раза в сутки средняя (КВ - коэффициент вариации) равновесная концентра­ция Сmах и Cmin ламивудина в плазме крови составляет 1,2 мкг/мл (24 %) и 0,09 мкг/мл (27 %) соответственно. Средняя (КВ) площадь под фармакокинетической кривой «концен­трация-время» (AUC) в интервале между приемами 12 ч составляет 4,7 мкг*ч/мл (18 %). При терапевтической дозе 300 мг один раз в сутки средняя (КВ) равновесная концентра­ция Сmах и Cmin и AUC в интервале между приемами 24 ч составляют 2,0 мкг/мл (26 %), 0,04 мкг/мл (34 %) и 8,9 мкг*ч/мл (21 %) соответственно.

Прием ламивудина вместе с пищей вызывает увеличение tmax и снижение Сmах (на 47 %), однако не влияет на общую степень абсорбции ламивудина (рассчитанную на основании величины AUC).

Не ожидается, что прием измельченных таблеток с небольшим количеством полутвердой пищи или жидкости повлияет на фармакологические свойства препарата и, следовательно, на клинический эффект. Этот вывод основан на физико-химических и фармакокинетиче­ских данных при условии, что пациент измельчает и смешивает с пищей или жидкостью 100 % таблетки и принимает незамедлительно.

Совместное применение с зидовудином приводит к увеличению экспозиции зидовудина на 13 % и увеличению максимальной концентрации в плазме крови на 28 %. Это явление не считается значимым для безопасности пациентов и, следовательно, не требует коррек­ции доз.

Распределение

По данным клинических исследований при внутривенном введении средний объем рас­пределения ламивудина составляет 1,3 л/кг, а наблюдаемый период полувыведения - 5-7 ч. Средний системный клиренс ламивудина составляет приблизительно 0,32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс через систему транспорта органических ка­тионов (более 70 %).

Ламивудин проявляет линейную фармакокинетику при применении в терапевтическом диапазоне доз и низкую степень связывания с основным белком плазмы крови - альбуми­ном (< 16 % - 36 % по сравнению с сывороточным альбумином в исследованиях in vitro). Ограниченные данные указывают на то, что ламивудин проникает в центральную нерв­ную систему и спинномозговую жидкость (СМЖ). Через 2-4 ч после перорального приема соотношение концентрации ламивудина в СМЖ и сыворотке крови в среднем составляло приблизительно 0,12. Истинная степень проникновения, а также связь с клинической эф­фективностью неизвестны.

Биотрансформация

Активная форма ламивудина - внутриклеточный ламивудина трифосфат - обладает более длительным конечным периодом полувыведения из клеток (16-19 ч) по сравнению с пери­одом полувыведения его из плазмы крови (5-7 ч). Согласно данным, полученным у 60 взрослых здоровых добровольцев, фармакокинетические параметры ламивудина в равно­весном состоянии при приеме в дозе 300 мг один раз в сутки эквивалентны таковым при приеме в дозе 150 мг два раза в сутки в отношении AUC24 и Сmах для внутриклеточного ламивудина трифосфата.

Ламивудин преимущественно выводится в неизмененном виде почками. Метаболические взаимодействия ламивудина с другими лекарственными препаратами маловероятны ввиду незначительного метаболизма в печени (5-10 %) и низкой степени связывания с белками плазмы крови.

Выведение

В исследованиях с участием пациентов с почечной недостаточностью было показано, что нарушение функции почек влияет на выведение ламивудина. Рекомендуемый режим до­зирования для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин приведен в разделе «Способ применения и дозы».

Взаимодействие с триметопримом - компонентом ко-тримоксазола - приводит к повыше­нию экспозиции ламивудина на 40 % при применении в терапевтических дозах. Тем не менее, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы не тре­буется. Следует тщательно оценивать возможность одновременного применения ко-тримоксазола с ламивудином у пациентов с почечной недостаточностью.

Особые группы пациентов

Дети

Абсолютная биодоступность ламивудина (примерно 58-66 %) была ниже и более вариа­бельна у детей младше 12 лет. Прием ламивудина у детей в форме таблеток одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме таблеток обеспечивал более высо­кие значения AUC∞ и Сmах ламивудина в плазме крови по сравнению с раствором для при­ема внутрь, принимаемым одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь. У детей, получавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, была достигну­та экспозиция ламивудина в плазме крови, значения которой находились в диапазоне, по­лученном у взрослых пациентов. У детей, принимавших ламивудин в форме таблеток в соответствии с рекомендованным режимом дозирования, экспозиция ламивудина в плазме крови была выше, чем у детей, принимавших ламивудин в форме раствора для приема внутрь, поскольку при приеме препарата в форме таблеток пациенты получают более вы­сокие дозы в пересчете на мг/кг массы тела, и ламивудин в форме таблеток характеризует­ся более высокой биодоступностью. В связи с указанными различиями рекомендуемая до­за ламивудина для детей (в возрасте старше 3 месяцев и с массой тела менее 30 кг) состав­ляет 5 мг/кг два раза в сутки. Фармакокинетические исследования применения ламивуди­на у детей в форме раствора для приема внутрь и в форме таблеток показали, что прием препарата один раз в сутки эквивалентен по показателю AUC0-24 приему препарата два ра­за в сутки при одинаковой общей суточной дозе. Данные по фармакокинетике препарата у детей в возрасте младше 3 месяцев ограничены. У новорожденных на первой неделе жиз­ни клиренс ламивудина при приеме внутрь был снижен по сравнению с детьми более старшего возраста, вероятно, вследствие незрелости выделительной функции почек и не­постоянства показателей абсорбции. Таким образом, для достижения экспозиции, сходной с таковой у взрослых и детей, рекомендованная доза для новорожденных составляет 2 мг/кг два раза в сутки. Данные по применению препарата у новорожденных в возрасте старше 1 недели отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Данные по фармакокинетике ламивудина у пациентов старше 65 лет отсутствуют. Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие сниженного клиренса. Таким образом, пациентам с клирен­сом креатинина менее 50 мл/мин необходимо уменьшение дозы ламивудина.

Пациенты с нарушением функции печени

Данные о применении ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью наруше­ния функции печени свидетельствуют о том, что нарушение функции печени существенно не влияет на фармакокинетику ламивудина.

Беременность

Фармакокинетика ламивудина при беременности не отличается от его фармакокинетики в случае отсутствия беременности. Концентрация ламивудина в сыворотке крови детей при рождении была аналогична таковой в сыворотке крови матери и пуповинной крови на мо­мент родоразрешения, что согласуется с данными о пассивном проникновении ламивуди­на через плаценту.

Препарат Ламивудин должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения ВИЧ- инфекции.

Препарат Ламивудин принимают внутрь вне зависимости от приема пищи.

Для пациентов, которые испытывают трудности с проглатыванием таблеток, предназначе­на лекарственная форма - раствор для приема внутрь.

При переходе от режима приема два раза в сутки к режиму приема один раз в сутки сле­дует принять первую рекомендуемую однократную дозу примерно через 12 ч после по­следней принятой дозы по режиму двукратного приема, а затем продолжать принимать рекомендуемую однократную дозу примерно каждые 24 ч. При возврате к режиму приема два раза в сутки следует принять первую рекомендуемую дозу по режиму двукратного приема примерно через 24 ч после последней принятой однократной дозы.

При переходе от приема препарата в форме раствора к приему препарата в форме таблеток, или наоборот, необходимо следовать рекомендациям по дозированию препарата, установленным для каждой конкретной лекарственной формы.

Взрослые и дети с массой тела не менее 25 кг

Рекомендуемая доза ламивудина составляет 300 мг (30 мл) в сутки. Указанная суточная доза может быть разделена на два приема по 150 мг (15 мл) или приниматься однократно по 300 мг (30 мл) в сутки.

Особые группы пациентов

Дети (с массой тела менее 25 кг)

Дети младше 3 месяцев

Имеющихся данных недостаточно для рекомендации режима дозирования.

Дети в возрасте от 3 месяцев до 1 года

Рекомендуемая доза составляет 0,5 мл/кг (5 мг/кг) 2 раза в сутки. Если режим приема 2 раза в сутки невозможен, может быть рассмотрена возможность приема 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз в сутки. Следует учитывать, что для этой группы пациентов данные о приеме препарата в режиме один раз в сутки очень ограничены.

Дети старше 1 года

Рекомендуемая доза составляет 0,5 мл/кг (5 мг/кг) два раза в сутки или 1 мл/кг (10 мг/кг) один раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Данные по применению ламивудина у этой категории пациентов отсутствуют, однако следует соблюдать особую осторожность при применении у таких пациентов в связи с возрастными изменениями, такими как ухудшение функции почек и изменение показате­лей крови.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ла­мивудина в плазме крови (AUC) повышена вследствие снижения клиренса ламивудина. Поэтому для таких пациентов необходима коррекция дозы препарата, как показано в представленных ниже таблицах.

Рекомендации по подбору дозы у взрослых и детей с массой тела не менее 25 кг

Данные о применении ламивудина у детей с почечной недостаточностью отсутствуют. Следует рассмотреть необходимость снижения дозы и/или увеличения интервала приема препарата у детей в возрасте не менее 3 месяцев и весом менее 25 кг.

У детей с почечной недостаточностью рекомендуется снижение дозы в соответствии с их клиренсом креатинина в той же пропорции, что и у взрослых.

Рекомендации по подбору дозы для детей в возрасте ≥ 3 месяцев и с массой тела менее 25 кг

Пациенты с нарушением функции печени

Данные, полученные у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой сте­пени, показывают, что дисфункция печени не оказывает существенного влияния на фар­макокинетику ламивудина. Исходя из этих данных, для пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени коррекции дозы не требуется, за исключением случаев, когда нарушение функции печени сопровождается нарушением функции почек.

Лечение ВИЧ-инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрос­лых и детей.

Повышенная чувствительность к ламивудину или любому другому компоненту препарата.

Детский возраст младше 3 месяцев (вследствие того, что данные по применению препара­та в этой возрастной группе ограничены).

Дефицит сахаразы/изомальтазы, непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Беременность

Как правило, при принятии решения об использовании антиретровирусных препаратов для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и, как следствие, для снижения риска вертикальной передачи ВИЧ-инфекции новорожденному следует учитывать данные ис­следований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Исследования по применению ламивудина у животных показали увеличение ранней эм­бриональной смертности у кроликов, однако у крыс данный эффект не наблюдался. Было установлено, что у человека возможна передача ламивудина через плаценту.

У беременных женщин, получавших ламивудин, более 1000 исходов беременности после применения во время первого триместра и более 1000 исходов беременности после при­менения во время второго и третьего триместра демонстрируют отсутствие мальформативного и фетального/неонатального воздействия. Лекарственный препарат Ламивудин можно принимать во время беременности в случае клинической необходимости. На осно­вании доступных данных можно сделать вывод о том, что при применении препарата Ламивудин у человека риск врожденных патологий маловероятен.

Для ВИЧ-инфицированных женщин с ко-инфекцией вирусом гепатита, получающих тера­пию ламивудином, в случае наступления беременности следует учитывать возможность рецидива гепатита после прекращения применения ламивудина.

Митохондриальная дисфункция

В исследованиях in vitro и in vivo было продемонстрировано, что аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать повреждения митохондрий различной степени. Были за­регистрированы сообщения о митохондриальной дисфункции у детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или в послеродовом периоде.

Период грудного вскармливания

После приема внутрь ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, анало­гичных концентрациям, обнаруженным в сыворотке крови. На основании результатов ис­следования более 200 пар «мать/ребенок», получавших терапию ВИЧ-инфекции, концен­трация ламивудина в сыворотке крови детей, находящихся на грудном вскармливании у матерей, получавших терапию ВИЧ-инфекции, очень низка (< 4 % от концентрации в сы­воротке крови матери) и постепенно уменьшается до неопределяемого уровня при дости­жении грудными детьми 24-недельного возраста. Данные по безопасности применения ламивудина у детей младше трех месяцев отсутствуют. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется проводить грудное вскармливание во из­бежание передачи ВИЧ ребенку.

Результаты исследований на животных показали, что ламивудин не оказывает влияние на фертильность.

Инструкция по использованию дозирующего шприца

Прилагаемый шприц-дозатор предназначен для точного отмеривания назначенной дозы препарата Лопинавир раствор для приема внутрь.

1. Снимите крышку с флакона.
2. Вставьте шприц-дозатор в горлышко флакона.
3. Потянув за поршень шприца-дозатора, отмерьте точное количество первой порции от назначенной Вам полной дозы препарата.
4. Поместите кончик шприца за щеку и медленно надавливайте на поршень шприца, по­степенно проглатывая препарат. Не надавливайте на поршень слишком сильно и не направляйте шприц на заднюю стенку глотки, попадание струи раствора на заднюю стен­ку глотки может вызвать удушье.
5. Повторите этапы 2-4 до получения полной дозы.
6. После использования извлеките шприц-дозатор из флакона и тщательно промойте чи­стой водой. Позвольте шприцу полностью высохнуть до следующего использования.
7. Плотно закройте флакон крышкой.

Описанные ниже нежелательные реакции отмечались при лечении ВИЧ-инфекции ламивудином.

Нежелательные реакции, классифицированные как связанные или возможно связанные с терапией ламивудином, перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и <1/10), нечасто (≥ 1/1000 и <1/100), редко (≥ 1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000). В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - нейтропения и ане­мия (иногда в тяжелой форме), тромбоцитопения; очень редко - истинная эритроцитарная аплазия.

Нарушения метаболизма и питания: часто - гиперлактатемия; очень редко - лактоацидоз.

Нарушения со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; очень редко - периферическая нейропатия, в том числе парестезии.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто - кашель, назальные симптомы.

Желудочно-кишечные нарушения: часто - тошнота, рвота, боль или спазмы в животе, диа­рея; редко - панкреатит, повышение активности сывороточной амилазы.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - транзиторное повы­шение активности печеночных ферментов аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (ACT); редко - гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто - сыпь, алопеция; редко - ангионевротический отек.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани: часто - артралгия, мышечные нарушения; редко - рабдомиолиз.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто - чувство усталости; недомогание, лихорадка.

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, в частности, у пациентов с общепри­знанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота встречаемости этого явления не­известна.

Во время проведения антиретровирусной терапии может отмечаться увеличение массы тела, а также повышение концентрации глюкозы и липидов в крови.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала ком­бинированной антиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимптомных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений. Ауто­иммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Дети

669 детей в возрасте от 3 месяцев до 17 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали абакавир и ламивудин один или два раза в сутки, принимали участие в исследовании ARROW (COL105677). У пациентов детского возраста, принимавших препарат один или два раза в сутки, не были выявлены дополнительные проблемы, связанные с безопасно­стью, по сравнению со взрослыми пациентами.

Симптомы: имеются ограниченные данные о последствиях острой передозировки ламивудина у человека. Случаи летального исхода не установлены, состояние всех пациен­тов нормализовалось. Какие либо специфические признаки или симптомы передозировки ламивудина не выявлены.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрос­лых пациентов.

Метаболическое взаимодействие ламивудина с другими препаратами маловероятно в свя­зи с его незначительным метаболизмом, ограниченным связыванием с белками плазмы крови и практически полным выведением через почки в неизмененном виде. Одновременное применение комбинации триметоприм + сульфаметоксазол в дозе 160 мг + 800 мг (ко-тримоксазол) приводит к повышению экспозиции ламивудина на 40 %, что обусловлено наличием триметоприма; наличие сульфаметоксазола не оказывает влияния на фармакокинетику ламивудина. Однако, за исключением пациентов с почечной недостаточностью, коррекция дозы ламивудина не требуется. Ламивудин не оказывает влияния на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. В случае, когда од­новременное применение ко-тримоксазола является оправданным, пациенты должны находиться под клиническим наблюдением. Следует избегать совместного применения ламивудина с ко-тримоксазолом в высоких дозах для лечения пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii, и токсоплазмоза.

Следует учитывать возможность взаимодействия ламивудина с другими одновременно применяемыми лекарственными препаратами, в особенности теми, у которых основным механизмом выведения является активная канальцевая секреция через систему транспорта органических катионов (например, триметоприм). Другие действующие вещества (напри­мер, ранитидин, циметидин) лишь частично выводятся с помощью указанного механизма и не взаимодействуют с ламивудином. Аналоги нуклеозидов (например, диданозин, зидовудин) не выводятся посредством данного механизма, и их взаимодействие с ламивуди­ном маловероятно.

При одновременном применении ламивудина и зидовудина наблюдается умеренное (на 28 %) увеличение Сmах зидовудина в плазме крови, при этом общая экспозиция (AUC) существенно не изменяется. Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина. Препарат Ламивудин не следует принимать одновременно с другими аналогами цитидина, такими как эмтрицитабин, в связи с его сходством с данными препаратами. Кроме того, препарат Ламивудин не следует принимать с любыми другими лекарственными препара­тами, содержащими ламивудин.

In vitro ламивудин ингибирует внутриклеточное фосфорилирование кладрибина, что при­водит к потенциальному риску потери эффективности кладрибина в случае комбинирова­ния в условиях клинической практики. Некоторые клинические данные также подтвер­ждают возможность взаимодействия между ламивудином и кладрибином. Поэтому одно­временное применение ламивудина и кладрибина не рекомендовано.

Цитохром CYP3A не вовлечен в метаболизм ламивудина, поэтому взаимодействие с ле­карственными препаратами, которые метаболизируются этой системой (например, с инги­биторами протеазы), маловероятно.

Одновременное применение раствора сорбитола (3,2 г, 10,2 г, 13,4 г) с однократной дозой ламивудина 300 мг в форме раствора для приема внутрь у взрослых здоровых доброволь­цев приводило к дозозависимому снижению экспозиции ламивудина (AUC∞) на 14 %, 32 % и 36 % и Сmах ламивудина на 28 %, 52 % и 55 %. По возможности следует избегать одновременного применения ламивудина и сорбитол-содержащих препаратов, либо сле­дует рассмотреть возможность более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 в случа­ях, когда невозможно избежать длительного одновременного применения этих препара­тов.

Применение препарата Ламивудин в качестве монотерапии не рекомендуется.

Передача ВИЧ-инфекции

Хотя было доказано, что эффективное подавление вируса с помощью антиретровирусной терапии существенно снижает риск передачи ВИЧ другим людям при половых контактах, исключать этот риск полностью нельзя. Поэтому пациенты должны продолжать соблю­дать соответствующие меры предосторожности.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени концентрация ламивудина в плазме крови (AUC) повышена, вследствие снижения клиренса ламивудина, поэтому таким пациентам требуется коррекция дозы.

Тройная нуклеозидная терапия

Были получены сообщения о высокой частоте случаев вирусологической неудачи и воз­никновении резистентности на раннем этапе при приеме ламивудина в комбинации с тенофовира дизопроксила фумаратом и абакавиром, а также с тенофовира дизопроксила фумаратом и диданозином в режиме 1 раз в сутки.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, получающих ламивудин или другие антиретровирусные препараты, могут развиться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции, поэто­му пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ-ассоциированными заболеваниями.

Панкреатит

Описаны редкие случаи развития панкреатита при применении ламивудина. Однако не установлено, вызвано ли это осложнение действием лекарственного препарата или явля­ется следствием основного заболевания - ВИЧ-инфекции. Лечение препаратом Ламивудин необходимо немедленно прекратить при появлении клинических симптомов или лабора­торных данных, свидетельствующих о развитии панкреатита (боль в животе, тошнота, рвота или повышение значений биохимических маркеров). Следует прекратить прием препарата до исключения диагноза панкреатит.

Лактоацидоз и выраженная гепатомегалия со стеатозом

Имеются сообщения о развитии лактоацидоза, выраженной гепатомегалии со стеатозом, в том числе с летальным исходом, вследствие антиретровирусной терапии аналогами нуклеозидов в виде отдельных препаратов или в комбинации, включая ламивудин. Подобные явления отмечаются, главным образом, у женщин. Клинические симптомы, которые могут указывать на развитие лактоацидоза, включают в себя общую слабость, анорексию, стремительную необъяснимую потерю массы тела, симптомы поражения желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота и боль в животе) и органов дыхания (одышка и тахипноэ), неврологические симптомы (включая моторную слабость).

Лечение аналогами нуклеозидов необходимо прекратить в случае развития симптоматиче­ской гиперлактатемии и метаболического ацидоза/лактоацидоза, прогрессирующей гепатомегалии или быстрого повышения активности аминотрансфераз.

Лактоацидоз обычно развивается после нескольких месяцев лечения. Следует соблюдать осторожность при применении аналогов нуклеозидов для лечения любого пациента (осо­бенно - женщин с ожирением) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными фак­торами риска поражения печени и стеатозом печени (включая применение определенных лекарственных препаратов и употребления алкоголя).

Митохондриальная дисфункция в результате внутриутробного воздействия

Аналоги нуклеозидов и нуклеотидов способны вызывать различную степень повреждения митохондрий, что наиболее ярко проявляется при применении ставудина, диданозина и зидовудина. Зарегистрированы случаи развития митохондриальной дисфункции у ВИЧ- отрицательных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов внутриутробно и/или после рождения; главным образом эти случаи были связаны со схемами лечения, содержащими зидовудин. Основными нежелательными реакциями были гематологиче­ские нарушения (анемия, нейтропения), нарушения обмена веществ (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти нежелательные реакции часто являлись транзиторными. Были зареги­стрированы редкие случаи неврологических расстройств с поздним началом (повышение тонуса мышц, судороги, нарушение поведения). Являются ли данные нарушения транзи­торными или постоянными в настоящее время неизвестно. Вероятность развития мито­хондриальной дисфункции следует рассматривать у любого ребенка, подвергавшегося внутриутробному воздействию аналогами нуклеозидов и нуклеотидов, с выраженными клиническими симптомами неясной этиологии, в особенности неврологическими рас­стройствами.

Представленные данные не влияют на текущие национальные рекомендации по примене­нию антиретровирусной терапии у беременных женщин для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции.

Масса тела и обмен веществ

Масса тела, а также концентрация липидов и глюкозы крови могут повышаться во время антиретровирусной терапии. Эти изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Были получены данные, подтверждающие в некоторых случаях влияние терапии на концентрацию липидов, в отношении увеличения массы тела такие данные отсутствуют. Следует проводить контроль концентрации липидов и глюкозы крови в соответствии с установленными рекомендациями по терапии ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клинически­ми проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала ан­тиретровирусной терапии возможно развитие воспалительной реакции на фоне бессимп­томных оппортунистических инфекций или их остаточных явлений, что может стать при­чиной серьезного ухудшения состояния или усугубления симптоматики.

Обычно, эти реакции возникают в течение первых нескольких недель или месяцев после начала антиретровирусной терапии. Типичными примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями, и пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (также известная как пневмоцистная пневмо­ния). Появление любых симптомов воспаления требует немедленного обследования и, при необходимости, лечения. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса и ауто­иммунный гепатит) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако вре­мя первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много меся­цев после начала терапии и иногда имело атипичное течение.

Заболевания печени

Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретро­вирусную терапию, характеризуются повышенным риском развития тяжелых и потенци­ально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае сопутствующей противовирусной терапии гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствую­щими инструкциями по применению данных лекарственных препаратов.

Результаты клинических исследований и данные пострегистрационного наблюдения ука­зывают на то, что у некоторых пациентов с сопутствующим хроническим вирусным гепа­титом В (HBV) при отмене ламивудина могут возникать клинические или лабораторные признаки рецидива гепатита, которые могут иметь более тяжелые последствия у пациен­тов с декомпенсированным заболеванием печени. В случае отмены ламивудина у пациен­тов с сопутствующим вирусным гепатитом В, следует рассмотреть возможность проведе­ния периодического контроля функции печени и маркеров репликации вируса гепатита В. У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая активную фор­му хронического гепатита, отмечается увеличение частоты нарушений функции печени во время проведения комбинированной антиретровирусной терапии. Такие пациенты долж­ны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной клинической практикой. Необходимо рассмотреть возможность приостановления или прекращения лечения в слу­чае проявлений ухудшения заболеваний печени у таких пациентов.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, вы­сокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего встречались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимавших комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испыты­вают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Сахарный диабет

Пациентов с сахарным диабетом следует уведомить о том, что доза препарата для взрос­лых (150 мг - 15 мл) содержит 3 г сахарозы. Прием препарата Ламивудин в форме раство­ра для приема внутрь противопоказан пациентам с такими наследственными нарушения­ми, как непереносимость фруктозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция, или при дефи­ците сахаразы/изомальтазы. Препарат Ламивудин в форме раствора для приема внутрь также содержит метилпарагидроксибензоат и пропилпарагидроксибензоат, которые могут вызвать аллергические реакции (возможно, замедленного типа).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Препарат Ламивудин не следует применять одновременно с лекарственными препаратами, содержащими ламивудин или эмтрицитабин.

Применение ламивудина в комбинации с кладрибином не рекомендуется.

Особые группы пациентов

Дети

В клинических исследованиях у детей, получавших ламивудин в форме раствора для при­ема внутрь одновременно с другими антиретровирусными препаратами в форме раствора для приема внутрь, частота супрессии вируса и экспозиция ламивудина в плазме крови были ниже, а резистентность вируса развивалась чаще, чем у детей, получавших препара­ты в форме таблеток. По возможности необходимо использовать режим антиретровирус­ной терапии, включающий все препараты в форме таблеток. Ламивудин в форме раствора для приема внутрь, применяемый одновременно с сорбитол-содержащими лекарственны­ми препаратами, следует применять только в тех случаях, когда невозможно применение режима терапии, включающего все препараты в форме таблеток, и когда польза проведе­ния лечения превышает возможные риски, включая низкий уровень супрессии вируса. Следует рассмотреть необходимость более частого контроля вирусной нагрузки ВИЧ-1 при одновременном применении ламивудина с длительно применяемыми сорбитол­содержащими препаратами.

Специальных исследований по изучению влияния средства на способность управлять ав­томобилем и движущимися механизмами не проводилось. Учитывая фармакологические свойства ламивудина, такое влияние маловероятно. Тем не менее, при оценке способности пациента управлять автомобилем/механизмами следует принимать во внимание его общее состояние, а также характер нежелательных реакций ламивудина.

По 240 мл раствора во флаконы стеклянные из коричневого стекла, укупоренные крыш­ками винтовыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия или крышками вин­товыми полипропиленовыми с контролем первого вскрытия с системой «нажать- повернуть», или резьбовыми двухкомпонентными крышками, или во флаконы винтовые полимерные в комплекте с крышками с контролем первого вскрытия.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению и 1 шприцем-дозатором помещают в пачку из картона.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.