Ламиктал (Lamictal)

Действующее вещество: ламотриджин.

Ламиктал, 25 мг, таблетки

Каждая таблетка содержит ламотриджина 25,0 мг.

Ламиктал, 50 мг, таблетки

Каждая таблетка содержит ламотриджина 50,0 мг.

Ламиктал, 100 мг, таблетки

Каждая таблетка содержит ламотриджина 100,0 мг.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактозы моногидрат (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ

Ламиктал, 25 мг, 50 мг, 100 мг таблетки

Лактозы моногидрат

Целлюлоза микрокристаллическая (Авицел РН-101)

Карбоксиметилкрахмал натрия (тип А)

Повидон К30

Магния стеарат

Краситель железа оксид желтый (Е172).

Ламиктал, 25 мг, таблетки

Таблетки от светло-желтого до желто-коричневого цвета, многогранные, суперэллиптические, с гладкой поверхностью, с выдавленной надписью «GSEC7» с одной стороны, обозначением «25» и фаской - с другой.

Ламиктал, 50 мг, таблетки

Таблетки от светло-желтого до желто-коричневого цвета, многогранные, суперэллиптические, с гладкой поверхностью, с выдавленной надписью «GSEE1» с одной стороны, обозначением «50» и фаской - с другой.

Ламиктал, 100 мг, таблетки

Таблетки от светло-желтого до желто-коричневого цвета, многогранные, суперэллиптические, с гладкой поверхностью, с выдавленной надписью «GSEE5» с одной стороны, обозначением «100» и фаской - с другой.

Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциал-зависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенциирования. В культуре нейронов ламотриджин вызывает потенциал-зависимую блокаду непрерывно повторяющейся импульсации и подавляет патологическое высвобождение глутаминовой кислоты (нейромедиатор, играющий ключевую роль в развитии эпилептических припадков), а также ингибирует деполяризацию, вызванную глутаматом.

Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB при применении в терапевтически значимых концентрациях. Данный препарат ингибирует быстрые потенциал-зависимые натриевые каналы в миокарде человека, что согласуется с действием других противоаритмических средств класса IB.

При детальном изучении интервала QT у здоровых добровольцев ламотриджин, применяемый в терапевтических дозах, не замедлял желудочковую проводимость (не расширял комплекс QRS). Тем не менее, у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца ламотриджин потенциально может замедлить желудочковую проводимость (расширить комплекс QRS) и вызвать проаритмию.

В исследованиях, разработанных для оценки влияния препаратов на центральную нервную систему, результаты, полученные при применении ламотриджина в дозе 240 мг у здоровых добровольцев, не отличались от таковых, полученных при применении плацебо, в то время как после приема фенитоина в дозе 1000 мг и диазепама в дозе 10 мг по отдельности наблюдалось нарушение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, нарушение равновесия тела и проявление субъективного седативного действия.

В другом исследовании карбамазепин, принимаемый однократно внутрь в дозе 600 мг, значительно нарушал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз с одновременным нарушением равновесия тела и повышением частоты сердечных сокращений, в то время как результаты, полученные при применении ламотриджина в дозах 150 мг и 300 мг, не отличались от таковых при применении плацебо.

Клиническая эффективность и безопасность (биполярные аффективные расстройства)

Эффективность в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярными расстройствами была продемонстрирована в двух базовых клинических исследованиях. В результате комбинированного анализа полученных результатов было установлено, что продолжительность ремиссии, определявшаяся как время до возникновения первого эпизода депрессии и до первого эпизода мании/гипомании/смешанного эпизода мании и гипомании после стабилизации, дольше в группе ламотриджина по сравнению с плацебо.

Продолжительность ремиссии была более выражена для депрессии.

Абсорбция

Ламотриджин быстро и полностью всасывается из кишечника, практически не подвергаясь пресистемному метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 часа после перорального приема препарата.

Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень абсорбции остается неизменной.

Распределение

Ламотриджин связывается с белками плазмы крови приблизительно на 55 %. Маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками может приводить к развитию токсического эффекта.

Объем распределения составляет 0,92-1,22 л/кг.

Биотрансформация

В метаболизме ламотриджина принимает участие фермент уридиндифосфатглюкуронилтрансфераза (УДФ-глюкуронилтрансфераза). Ламотриджин в незначительной степени повышает свой собственный метаболизм в зависимости от дозы. Однако нет никаких данных, подтверждающих, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов, и что между ламотриджином и другими препаратами, которые метаболизируются системой цитохрома Р450, возможно взаимодействие.

Элиминация

У здоровых взрослых лиц средний равновесный клиренс ламотриджина составляет в среднем 39 ± 14 мл/мин. Ламотриджин метаболизируется с образованием глюкуронидов, которые выводятся почками.

Менее 10 % препарата выводится через почки в неизмененном виде, около 2 % - через кишечник.

Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Период полувыведения у здоровых взрослых лиц составляет в среднем от 24 до 35 часов. У пациентов с синдромом Жильбера наблюдалось снижение клиренса препарата на 32 % по сравнению с контрольной группой, что не выходило за границы нормальных значений для общей популяции.

На период полувыведения ламотриджина большое влияние оказывают одновременно принимаемые лекарственные препараты.

Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 часов при одновременном применении с препаратами-индукторами глюкуронирования, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 70 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Линейность

Фармакокинетика имеет линейный характер при приеме однократной дозы до 450 мг (наибольшая исследованная доза). Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями у каждого отдельного пациента.

Лица пожилого возраста

Клинически значимые различия в клиренсе ламотриджина у пациентов пожилого возраста в сравнении с молодыми пациентами не обнаружены.

Результаты популяционного фармакокинетического анализа, включающего как молодых, так и пожилых пациентов с эпилепсией, участвовавших в одних и тех же исследованиях, показали, что клиренс ламотриджина не изменился в клинически значимой степени. После однократного применения ламотриджина кажущийся клиренс снизился на 12 % с 35 мл/мин в возрасте 20 лет и до 31 мл/мин в возрасте 70 лет. Снижение величины клиренса ламотриджина после 48 недель лечения составляло 10 %, с 41 до 37 мл/мин, между группами молодых и пожилых пациентов. Кроме того, фармакокинетику ламотриджина изучали у 12 здоровых пожилых добровольцев после однократного приема ламотриджина в форме немедленного высвобождения в дозе 150 мг. Средний клиренс у пожилых лиц (0,39 мл/мин/кг) находился в диапазоне средних значений клиренса (от 0,31 до 0,65 мл/мин/кг), полученных в 9 исследованиях с участием взрослых лиц не пожилого возраста после однократного применения препарата в дозах от 30 до 450 мг.

Почечная недостаточность

Каждый из двенадцати добровольцев с хронической почечной недостаточностью и других 6 пациентов, находящихся на гемодиализе, принимал однократную дозу ламотриджина, равную 100 мг. Среднее значение кажущегося клиренса составляло 0,42 мл/мин/кг (хроническая почечная недостаточность), 0,33 мл/мин/кг (между сеансами гемодиализа) и 1,57 мл/мин/кг (во время гемодиализа) по сравнению с 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев. Средний период полувыведения из плазмы крови составлял 42,9 часов (хроническая почечная недостаточность), 57,4 часа (между сеансами гемодиализа) и 13,0 часов (во время гемодиализа) по сравнению с 26,2 часами у здоровых добровольцев. В среднем около 20 % (диапазон = от 5,6 до 35,1) количества ламотриджина, находящегося в организме, было выведено на протяжении 4-часового сеанса гемодиализа. Для данной группы пациентов начальная доза ламотриджина рассчитывается в соответствии со схемой назначения противоэпилептического препарата; сниженные поддерживающие дозы могут быть эффективными у пациентов со значительным нарушением функции почек.

Печеночная недостаточность

Было проведено фармакокинетическое исследование с однократным применением ламотриджина в форме немедленного высвобождения с участием 24 пациентов с различной степенью нарушения функции печени и 12 здоровых добровольцев в качестве контрольной группы. Медиана кажущегося клиренса ламотриджина составляла 0,31, 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со степенью нарушения функции печени А, В и С (классификация по шкале Чайлд-Пью) соответственно, по сравнению с 0,34 мл/мин/кг у здоровых лиц из группы контроля. Начальные, на этапе повышения и поддерживающие дозы обычно необходимо снизить приблизительно на 50 % у пациентов с умеренным (степень В по шкале Чайлд-Пью) и на 75 % у пациентов с тяжелым (степень С по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени. Дозы на этапе повышения и поддерживающие дозы следует корректировать в соответствии с клиническим ответом.

Дети

У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых; он наиболее высок у детей до 5 лет. У детей период полувыведения ламотриджина обычно меньше, чем у взрослых. Среднее значение периода полувыведения приблизительно составляет 7 часов при одновременном применении с препаратами, индуцирующими глюкуронирование, такими как карбамазепин и фенитоин, и повышается в среднем до 45-50 часов при одновременном применении с вальпроатами.

Ламиктал показан к применению у взрослых и детей в возрасте от 3 лет и старше.

Эпилепсия

Взрослые и подростки (старше 12 лет)

Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или в качестве монотерапии.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет

• Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии.

После достижения контроля эпилепсии на фоне комбинированной терапии сопутствующие противоэпилептические препараты (ПЭП) могут быть отменены, и прием препарата Ламиктал продолжен в режиме монотерапии.

• Монотерапия типичных абсансов.

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые (18 лет и старше)

Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством.

Гиперчувствительность к ламотриджину или к любому из вспомогательных веществ, перечисленному в разделе 6.1.

Беременность

Риск, связанный с ПЭП в целом

Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами.

В случае если женщина планирует беременность, необходимость в лечении ПЭП должна быть пересмотрена. У женщин, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. У потомства матерей, получавших ПЭП, риск врожденных пороков развития увеличивается в 2-3 раза по сравнению с ожидаемой заболеваемостью населения в целом, составляющей около 3 %. Наиболее часто регистрируемыми пороками являются расщелина верхней губы, пороки сердца и сосудов, дефекты развития нервной трубки. Множественная терапия ПЭП связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, в этой связи, по возможности, следует применять монотерапию.

Риск, связанный с приемом ламотриджина

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому, теоретически, может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Данные пострегистрационного наблюдения из нескольких проспективных регистров беременности позволили задокументировать исходы беременностей около 8 700 женщин, получавших монотерапию препаратом Ламиктал в первом триместре беременности. В целом, полученные данные не подтверждают общего увеличения риска возникновения врожденных пороков развития. Хотя из ограниченного количества регистров беременности имеются сообщения об увеличении риска развития пороков ротовой полости, завершенное исследование по типу случай-контроль не выявило увеличения риска развития пороков ротовой полости по сравнению с другими серьезными пороками развития, возникающими после применения ламотриджина.

Данных по применению препарата Ламиктал при комбинированной терапии недостаточно, чтобы оценить, связан ли риск возникновения пороков развития с другими препаратами, применяемыми в комбинации с ламотриджином.

Также, как и другие препараты, препарат Ламиктал должен назначаться во время беременности только в том случае, если ожидаемая терапевтическая польза превышает потенциальный риск.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Имеются сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов концентрация ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому концентрацию ламотриджина в плазме крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов. При необходимости следует провести коррекцию дозы для поддержания концентрации ламотриджина в плазме крови на том же уровне, что и до беременности, или подобрать дозу в зависимости от клинического ответа.

Кроме того, после родов следует контролировать нежелательные реакции, связанные с дозой.

Лактация

Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко, общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50 % от концентрации ламотриджина, которая определяется у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация ламотриджина в плазме крови может достигать уровня, при котором проявляются фармакологические эффекты.

Необходимо соотносить потенциальную пользу от грудного вскармливания и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка.

Если женщина, принимающая препарат Ламиктал, решает продолжить грудное вскармливание, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций.

Исследования по изучению репродуктивной функции животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности.

Исследования по влиянию ламотриджина на фертильность человека не проводились.

Режим дозирования

Эпилепсия

Монотерапия эпилепсии

Взрослые и подростки старше 12 лет (Таблица 1)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема. Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта требуется доза препарата Ламиктал 500 мг/сут.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

Начальная доза препарата Ламиктал при монотерапии пациентов с типичными абсансами составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель с последующим повышением дозы до 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель. Затем дозу препарата следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет от 1 до 10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, хотя некоторым пациентам с типичными абсансами для достижения желаемого терапевтического эффекта требуются более высокие дозы.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения дозы (см. раздел 4.4).

В составе комбинированной терапии эпилепсии

Взрослые и подростки старше 12 лет (Таблица 1)

У пациентов, которые уже получают вальпроат в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг через день в течение 2 недель, в дальнейшем - по 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 25-50 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

У пациентов, которые получают сопутствующую терапию ПЭП или другие препараты (см. раздел 4.5), которые индуцируют глюкуронизацию ламотриджина в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель.

Затем дозу следует увеличивать максимально на 100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200-400 мг/сут в 2 приема.

Некоторым пациентам для достижения желаемого терапевтического эффекта может потребоваться назначение препарата Ламиктал в дозе 700 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел 4.5), начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 50-100 мг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100-200 мг/сут в 1 или 2 приема.

Таблица 1. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у взрослых и подростков старше 12 лет

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы.

Дети в возрасте от 3 до 12 лет (Таблица 2)

У пациентов, принимающих вальпроаты в сочетании с другими ПЭП или без них, начальная доза препарата Ламиктал составляет 0,15 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель, в дальнейшем - 0,3 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель. Затем доза может быть увеличена максимально на 0,3 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

У пациентов, которые получают ПЭП или другие препараты (см. раздел 4.5), индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, в сочетании с другими ПЭП или без них (за исключением вальпроатов), начальная доза препарата Ламиктал составляет 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 1,2 мг/кг каждые 1-2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 5-15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 400 мг/сут.

У пациентов, принимающих другие препараты, которые существенно не ингибируют и не индуцируют глюкуронизацию ламотриджина (см. раздел 4.5), начальная доза препарата Ламиктал составляет 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, в дальнейшем - 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель. Затем дозу следует увеличивать максимально на 0,6 мг/кг каждые 1-2 недели, пока не будет достигнут оптимальный терапевтический эффект. Обычная поддерживающая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 1-10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема. Максимальная доза составляет 200 мг/сут.

Возможно, что пациентам в возрасте от 3 до 6 лет потребуется поддерживающая доза, находящаяся на верхней границе рекомендуемого диапазона.

Вследствие риска развития сыпи не следует превышать начальную дозу препарата Ламиктал и отклоняться от режима последующего повышения дозы (см. раздел 4.4).

Для обеспечения надлежащей поддерживающей терапевтической дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и корректировать дозу препарата при ее изменении.

При необходимости, для обеспечения точного дозирования на начальном этапе терапии следует применять препарат Ламиктал в более низкой дозировке с последующим переходом на таблетки дозировкой 25 мг, 50 мг или 100 мг.

Таблица 2. Рекомендуемый режим дозирования препарата Ламиктал при лечении эпилепсии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (суточная доза в мг/кг/сут)

Общие рекомендации по режиму дозирования при лечении эпилепсии

При отмене сопутствующих ПЭП или добавлении на фоне приема ламотриджина ПЭП или других лекарственных препаратов необходимо принимать во внимание то, что это может оказать влияние на фармакокинетику ламотриджина (см. раздел 4.5).

Биполярное аффективное расстройство

Взрослые в возрасте 18 лет и старше (Таблица 3, 4)

Вследствие риска появления сыпи не следует превышать начальную дозу препарата и отклоняться от режима последующего повышения доз (см. раздел 4.4).

Необходимо следовать переходному режиму дозирования, который включает в себя повышение дозы препарата Ламиктал в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы (Таблица 3), после чего при наличии показаний можно отменять другие психотропные препараты и/или ПЭП (Таблица 4).

Таблица 3. Рекомендуемый режим повышения дозы препарата Ламиктал для достижения поддерживающей суточной стабилизирующей дозы у взрослых (18 лет и старше) при биполярном аффективном расстройстве

*Целевая стабилизирующая доза может изменяться в зависимости от клинического эффекта.

а) Комбинированная терапия с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, дополнительно принимающих препараты, ингибирующие глюкуронизацию, такие как вальпроаты, составляет 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель. Дозу следует увеличить до 50 мг 1 раз в сутки (или в 2 приема) на 5-й неделе. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 100 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако доза может быть увеличена до максимальной суточной дозы 200 мг в зависимости от клинического эффекта.

б) Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации ламотриджина у пациентов, НЕ принимающих ингибиторы, такие как вальпроаты. Этот режим должен использоваться с фенитоином, карбамазепином, фенобарбиталом, примидоном и другими индукторами глюкуронизации ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал у пациентов, одновременно принимающих препараты, индуцирующие глюкуронизацию ламотриджина, и НЕ принимающих вальпроаты, составляет 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 200 мг/сут в 2 приема. На 6-й неделе доза может быть увеличена до 300 мг/сут, однако обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 400 мг/сут (в 2 приема) и назначается начиная с 7-й недели лечения.

в) Монотерапия ламотриджином или комбинированная терапия у пациентов, принимающих препараты, которые не оказывают существенного индуцирующего или ингибирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

Начальная доза препарата Ламиктал составляет 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг/сут (в 1 или в 2 приема) в течение 2 недель. На 5-й неделе дозу следует увеличить до 100 мг/сут. Обычная целевая доза для достижения оптимального терапевтического эффекта составляет 200 мг/сут (в 1 или 2 приема). Однако в клинических исследованиях применялись дозы в диапазоне от 100 до 400 мг.

После достижения целевой суточной поддерживающей стабилизирующей дозы другие психотропные препараты могут быть отменены (Таблица 4).

Таблица 4. Поддерживающая стабилизирующая общая суточная доза препарата Ламиктал для лечения биполярного аффективного расстройства после отмены сопутствующих психотропных препаратов или ПЭП

*При необходимости доза может быть увеличена до 400 мг/сут.

а) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации ламотриджина, например, вальпроатами

После отмены вальпроатов, целевую стабилизирующую дозу препарата Ламиктал следует удвоить и поддерживать на этом уровне.

б) Терапия ламотриджином после отмены комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации ламотриджина в зависимости от исходной поддерживающей дозы. Этот режим должен быть использован при применении фенитоина, карбамазепина, фенобарбитала, примидона или других индукторов глюкуронизации ламотриджина

Дозу препарата Ламиктал следует постепенно снижать в течение 3 недель после отмены индукторов глюкуронизации.

в) Терапия ламотриджином после отмены сопутствующих психотропных препаратов, не оказывающих ингибирующего или индуцирующего влияния на глюкуронизацию ламотриджина

В период отмены сопутствующих препаратов должна быть сохранена целевая доза препарата Ламиктал, достигнутая в процессе режима повышения дозы.

Коррекция суточной дозы препарата Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов (Таблица 5)

Отсутствует клинический опыт в коррекции суточных доз препарата Ламиктал после добавления других препаратов. Однако на основании исследований по оценке взаимодействия препаратов могут быть предложены следующие рекомендации (Таблица 5).

Таблица 5. Коррекция суточных доз препарата Ламиктал у взрослых (18 лет и старше) с биполярным аффективным расстройством после добавления других препаратов

Отмена терапии препаратом Ламиктал у пациентов с биполярным аффективным расстройством

Во время проведения клинических исследований резкая отмена препарата Ламиктал не вызывала увеличения частоты, тяжести или изменения характера нежелательных реакций по сравнению с плацебо.

Таким образом, пациентам можно отменять препарат Ламиктал без постепенного снижения его дозы.

Общие рекомендации по дозированию препарата Ламиктал у особых групп пациентов

Женщины, принимающие гормональные контрацептивы

а) Применение препарата Ламиктал пациентами, уже получающими гормональные контрацептивы.

Несмотря на то, что пероральные гормональные контрацептивы повышают клиренс ламотриджина, отсутствует необходимость в специальных рекомендациях по режиму повышения дозы препарата Ламиктал в связи с приемом только гормональных контрацептивов. Режим повышения доз должен соответствовать рекомендуемым указаниям в зависимости от того, добавляется ли препарат Ламикшл к вальпроатам (ингибиторам глюкуронизации ламотриджина) или индукторам глюкуронизации ламотриджина, или препарат Ламиктал применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина (см. Таблицу 1 для применения при эпилепсии и Таблицу 3 для применения при биполярном аффективном расстройстве).

б) Применение гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина.

В большинстве случаев требуется повышение поддерживающей дозы ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При назначении гормональных контрацептивов рекомендуется повышение дозы ламотриджина на 50-100 мг/сут каждую неделю в зависимости от клинической картины. Не рекомендуется превышать данные значения, если клиническое состояние пациента не требует дальнейшего повышения дозы препарата Ламиктал.

в) Прекращение приема гормональных контрацептивов пациентами, уже получающими поддерживающие дозы препарата Ламиктал и НЕ получающими индукторы глюкуронизации ламотриджина.

В большинстве случаев требуется снижение дозы препарата Ламиктал, но не более чем на 50 %. Рекомендуется постепенное снижение суточной дозы препарата Ламиктал на 50­100 мг каждую неделю (скорость снижения не должна превышать 25 % от суточной дозы в неделю) в течение более 3 недель, если клиническое состояние пациента не требует иного.

Применение атазанавира/ритонавира

Несмотря на тот факт, что при совместном применении с атазанавиром/ритонавиром концентрация ламотриджина в плазме крови снижалась (см. раздел 4.5), коррекции режима дозирования препарата Ламиктал при одновременном применении с атазанавиром/ритонавиром не требуется. Повышение дозы препарата Ламиктал должно проводиться на основании рекомендаций, исходя из того, добавляется ли ламотриджин к терапии вальпроатами (ингибиторы глюкуронизации ламотриджина), либо к терапии индукторами глюкуронизации ламотриджина, либо ламотриджин применяется в отсутствие вальпроатов или индукторов глюкуронизации ламотриджина.

У пациентов, уже принимающих поддерживающие дозы препарата Ламиктал и не принимающих индукторы глюкуронизации ламотриджина, при применении атазанавира/ритонавира дозу ламотриджина возможно будет необходимо повысить, а при отмене атазанавира/ритонавира - понизить.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)

Не требуется проводить коррекцию режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой. Фармакокинетика ламотриджина в этой возрастной группе практически не отличается от таковой у взрослых лиц в возрасте до 65 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью препарат Ламиктал следует назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы препарата Ламиктал следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих ПЭП. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз.

Пациенты с нарушением функции печени

Начальную, возрастающую и поддерживающую дозы обычно следует уменьшить приблизительно на 50 % и 75 % у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени соответственно. Возрастающая и поддерживающая дозы должны корректироваться в зависимости от клинического эффекта.

Дети

Эпилепсия

Дети младше 3 лет

Применение препарата Ламиктал не изучено в качестве монотерапии у детей в возрасте до 2 лет или в качестве дополнительной терапии у детей в возрасте до 1 месяца. Безопасность и эффективность препарата Ламиктал в качестве дополнительной терапии парциальных припадков у детей в возрасте от 1 месяца до 2 лет не установлены.

У детей младше 3 лет применение твердых лекарственных форм (которые предварительно нельзя растворить и т. п.) не разрешено.

Биполярное аффективное расстройство

Дети и подростки младше 18 лет

Препарат Ламиктал не показан для лечения биполярного аффективного расстройства у детей и подростков младше 18 лет.

Безопасность и эффективность применения ламотриджина при биполярном аффективном расстройстве у пациентов этой возрастной группы не оценивались. Таким образом, рекомендации по дозированию предложить невозможно.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая и не разламывая.

Если рассчитанная доза препарата Ламиктал (например, при применении у детей (только при эпилепсии) или у пациентов с нарушением функции печени) не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена такая доза, которая соответствует ближайшему значению целой таблетки более низкой дозировки.

Возобновление применения препарата

При возобновлении лечения врач должен оценить необходимость повышения до поддерживающей дозы препарата Ламиктал пациентам, которые прекратили прием препарата по какой-либо причине, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождаются риском развития тяжелой формы сыпи (см. раздел 4.4). Чем больше прошло времени после последнего приема препарата, тем с большей осторожностью следует повышать дозу препарата до поддерживающей. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения (см. раздел 5.2), то доза ламотриджина должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме.

Прием препарата Ламиктал не следует возобновлять у пациентов, прекращение лечения у которых было связано с появлением сыпи, кроме случаев, когда потенциальная польза от такой терапии очевидно превышает возможные риски.

Резюме профиля безопасности

Нежелательные реакции, выявленные в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией или биполярным аффективным расстройством, были разделены на группы, характерные для отдельных показаний к применению ламотриджина. Дополнительные нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению, включены в подраздел «Пострегистрационное наблюдение».

При рассмотрении общего профиля безопасности ламотриджина следует ознакомиться с информацией, содержащейся во всех трех подразделах.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с поражением органов и систем органов и частотой встречаемости.

Частота встречаемости определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Категории частоты были сформированы на основании клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Эпилепсия

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией, и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и пострегистрационного применения препарата.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гематологические нарушения (включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз), лимфаденопатия.

Гематологические нарушения и лимфаденопатия могут быть связаны или не связаны с синдромом гиперчувствительности (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: DRESS-синдром или синдром гиперчувствительности** (включая такие симптомы, как лихорадка, лимфаденопатия, отек лица, нарушения со стороны крови, функции печени и почек).

**Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках этого синдрома, который протекает с различной степенью клинической тяжести и может в редких случаях приводить к развитию синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) и полиорганной недостаточности. Важно отметить, что ранние проявления гиперчувствительности (например, лихорадка, лимфаденопатия) могут присутствовать даже при отсутствии явных признаков сыпи. При развитии таких симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и, если не будет установлена другая причина развития симптомов, ламотриджин следует отменить.

Психические нарушения

Часто: агрессивность, раздражительность.

Очень редко: тики, галлюцинации, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: сонливость, бессонница, головокружение, тремор.

Нечасто: атаксия.

Редко: нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия, нечеткость зрения.

Желудочно-кишечные нарушения

Часто: тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень редко: повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, печеночная недостаточность.

Нарушения функции печени обычно развиваются в сочетании с реакциями гиперчувствительности, но в единичных случаях отмечались и в отсутствие явных признаков гиперчувствительности.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

Очень редко: токсический эпидермальный некролиз.

В дополнительных двойных слепых клинических исследованиях у взрослых кожная сыпь наблюдалась у 10 % и менее пациентов, принимавших ламотриджин, и у 5 % пациентов, принимавших плацебо. У 2 % пациентов возникновение кожной сыпи послужило причиной отмены ламотриджина. Сыпь, обычно макуло-папулезного характера, в основном появляется в течение 8 недель с момента начала терапии и проходит после отмены ламотриджина.

Имеются сообщения о редких случаях развития тяжелой, потенциально опасной для жизни кожной сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Хотя в большинстве случаев при отмене препарата происходило обратное развитие симптомов, у некоторых пациентов оставались необратимые рубцы, и в редких случаях были зарегистрированы летальные исходы, связанные с приемом препарата.

Общий риск появления сыпи тесно связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время лечения ламотриджином;
• сопутствующим применением вальпроата.

Также были получены сообщения о развитии сыпи в рамках лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениям и (DRESS синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связано с различными системными проявлениями (см. нарушения со стороны иммунной системы**).

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень редко: волчаночно-подобный синдром.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: утомляемость.

Биполярное аффективное расстройство

Следующие нежелательные реакции были выявлены в ходе клинических исследований у пациентов с биполярным аффективным расстройством и при оценке общего профиля безопасности ламотриджина должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головная боль.

Часто: ажитация, сонливость, головокружение.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: кожная сыпь.

Редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона.

При оценке всех исследований (контролируемых и неконтролируемых) по применению ламотриджина у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 12 % пациентов, получавших ламотриджин, тогда как в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с биполярным аффективным расстройством кожная сыпь возникала у 8 % пациентов, получавших ламотриджин, и у 6 % пациентов, получавших плацебо.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Часто: артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: боль, боль в спине.

Пострегистрационное наблюдение

Данный раздел включает нежелательные реакции, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения по обоим показаниям к применению. При оценке общего профиля безопасности ламотриджина данные нежелательные реакции должны рассматриваться совместно с нежелательными реакциями, выявленными в ходе клинических исследований у пациентов с эпилепсией и биполярным аффективным расстройством.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень редко: гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз.

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: гипогаммаглобулинемия.

Психические нарушения

Очень редко: ночные кошмары.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, атаксия, головная боль, головокружение.

Часто: нистагм, тремор, бессонница.

Редко: асептический менингит.

Очень редко: ажитация, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение симптомов болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз.

Имеются сообщения о том, что ламотриджин может ухудшать симптомы паркинсонизма у пациентов с изначально присутствовавшей болезнью Паркинсона, и единичные сообщения о развитии экстрапирамидных симптомов и хореоатетоза у пациентов без данного заболевания.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто: диплопия, нечеткое зрение.

Редко: конъюнктивит.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота, рвота.

Часто: диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Редко: алопеция.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень редко: тубулоинтерстициальный нефрит*.

*может возникнуть в сочетании с увеитом.

Только при эпилепсии

Нарушения со стороны нервной системы

Очень редко: повышение частоты судорожных припадков.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях в государствах - членах Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор)

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Тел.: +7 800 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт: www.roszdravnadzor.gov.ru

Республика Беларусь

Республиканское унитарное предприятие «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, пер. Товарищеский, д. 2а

Тел.: +375 17 242-00-29

Факс: +375 17-242-00-29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт: www.rceth.by

Симптомы

При приеме доз, превышающих в 10-20 раз максимальные терапевтические, были зарегистрированы случаи с летальным исходом. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептический припадок и кому. При передозировке у пациентов также наблюдается расширение интервала QRS (удлинение времени внутрижелудочковой проводимости).

Лечение

Рекомендована госпитализация и проведение поддерживающей терапии в соответствии с клинической картиной.

Было обнаружено, что уридин-5’-дифосфо (УДФ)-глюкуронилтрансферазы (УГТ) являются ферментами, отвечающими за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4), которые также, как известно, являются индукторами УГТ, могут также усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450. Ламотриджин может индуцировать свой собственный метаболизм, но этот эффект выражен умеренно, и маловероятно, что он имеет клинически значимые последствия.

Лекарственные препараты, которые, как было продемонстрировано, оказывают клинически значимое влияние на концентрацию ламотриджина, перечислены в таблице 6. Кроме того, в этой таблице перечислены лекарственные препараты, которые, как было показано, оказывают незначительное влияние на концентрацию ламотриджина или не оказывают его вообще. Обычно не следует ожидать, что совместное применение таких лекарственных препаратов приведет к каким-либо клиническим последствиям. Однако следует уделить внимание пациентам с эпилепсией, особенно чувствительной к колебаниям концентрации ламотриджина.

Таблица 6. Влияние других препаратов на глюкуронизацию ламотриджина

Указания по дозированию препарата см. в разделе 4.2; для женщин, принимающих гормональные контрацептивы, также см. подраздел «Гормональные контрацептивы» в разделе 4.4.

Взаимодействия с ПЭП

Вальпроевая кислота, которая ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза.

Определенные ПЭП (такие как фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал и примидон), которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УГТ и, таким образом, ускоряют метаболизм ламотриджина. Сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином. Эти нежелательные реакции обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался в исследовании применения ламотриджина и окскарбазепина у здоровых взрослых добровольцев, но результат снижения доз не изучался.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев при применении ламотриджина в дозе 200 мг и окскарбазепина в дозе 1200 мг окскарбазепин не изменял метаболизм ламотриджина, а ламотриджин не изменял метаболизм окскарбазепина.

В исследовании с участием здоровых добровольцев совместное применение фелбамата (1200 мг 2 раза в сутки) и ламотриджина (100 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней) не приводило к клинически значимым изменениям фармакокинетики ламотриджина.

На основании ретроспективного анализа уровня препарата в плазме крови у пациентов, принимавших ламотриджин с габапентином и без него, выявлено, что габапентин не приводит к изменению кажущегося клиренса ламотриджина.

Возможные лекарственные взаимодействия леветирацетама и ламотриджина исследовались путем оценки плазменных концентраций обоих препаратов в ходе плацебо-контролируемых клинических исследований. Эти данные показывают, что ламотриджин не влияет на фармакокинетику леветирацетама, а леветирацетам не влияет на фармакокинетику ламотриджина.

Совместное применение прегабалина (200 мг 3 раза в сутки) не оказывало влияния на равновесные концентрации ламотриджина в плазме крови. Фармакокинетические взаимодействия между ламотриджином и прегабалином отсутствуют.

Применение топирамата не приводило к изменению концентрации ламотриджина в плазме крови. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %.

В ходе исследования пациентов с эпилепсией совместное применение зонисамида (200­400 мг/сут) с ламотриджином (150-500 мг/сут) в течение 35 дней не оказывало значительного влияния на фармакокинетику ламотриджина.

Одновременное применение лакосамида (200, 400 или 600 мг/сутки) не влияло на концентрацию ламотриджина в плазме крови в плацебо-контролируемых клинических исследованиях с участием пациентов с парциальными припадками.

В объединенном анализе данных трех плацебо-контролируемых клинических исследований, в которых изучали дополнительное применение перампанела у пациентов с парциальными припадками и первичными генерализованными тонико-клоническими припадками, наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сутки) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10 %.

Несмотря на то, что ранее сообщалось об изменении концентрации в плазме крови других ПЭП, контролируемые исследования не показали, что ламотриджин влияет на концентрацию в плазме крови сопутствующих ПЭП. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин не вытесняет другие ПЭП из участков связывания с белками.

Взаимодействие с другими психотропными препаратами

Фармакокинетика лития при приеме безводного глюконата лития (по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) у 20 здоровых добровольцев не менялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут.

Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина у 12 участников и вызывал только незначительное увеличение AUC (площади под фармакокинетической кривой «концентрация - время») ламотриджина глюкуронида.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно. Ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина.

Многократный прием ламотриджина внутрь (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона после приема разовой дозы 2 мг у 14 здоровых взрослых добровольцев.

При этом отмечалась сонливость:

• у 12 из 14 добровольцев при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина;
• у 1 из 20 добровольцев при приеме только рисперидона;
• ни у одного добровольца при приеме только ламотриджина.

В исследовании с участием 18 взрослых пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа, получавших по установленной схеме ламотриджин (не менее 100 мг/сут), дозы арипипразола увеличивали с 10 мг/сут до конечного значения 30 мг/сут в течение 7-дневного периода и далее продолжали лечение с приемом препарата 1 раз в сутки в течение еще 7 дней. Наблюдалось среднее снижение примерно на 10 % Cmax и AUC ламотриджина.

В экспериментах по ингибированию in vitro было показано, что при совместной инкубации амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол или лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджин-2-N-глюкуронида. Данные по изучению метаболизма буфуралола микросомальными ферментами печени, выделенными у человека, позволили сделать вывод, что ламотриджин не снижает клиренс препаратов, метаболизирующихся преимущественно изоферментами CYP2D6. Результаты исследований in vitro также позволяют предположить, что клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин или тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина.

Взаимодействия с гормональными контрацептивами

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев отмечено, что прием комбинированных пероральных контрацептивов, содержащих 30 мкг этинилэстрадиола и 150 мкг левоноргестрела в одной таблетке, вызывал приблизительно двукратное повышение клиренса ламотриджина (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmах ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно. В течение недели, свободной от приема активного препарата (т. е. при недельном перерыве в приеме контрацептива), наблюдалось постепенное повышение концентрации ламотриджина в плазме крови, при этом концентрация ламотриджина, измеренная в конце недели без приема контрацептива перед введением следующей дозы, была в среднем примерно в 2 раза выше, чем в период совместного приема.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 женщин-добровольцев показано, что в период равновесных концентраций ламотриджин в дозе 300 мг не влиял на фармакокинетику этинилэстрадиола - компонента комбинированного перорального контрацептива. Отмечалось умеренное повышение клиренса компонента перорального контрацептива - левоноргестрела (после его приема внутрь), что приводило к снижению AUC и Сmах левоноргестрела в среднем на 19 % и 12 % соответственно. Измерение уровня фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), лютеинизирующего гормона (ЛГ) и эстрадиола в плазме во время данного исследования выявило некоторое уменьшение подавления гормональной активности яичников у части женщин, хотя измерение уровня прогестерона в плазме ни у одной из 16 женщин не выявило гормонального подтверждения овуляции. Влияние умеренного повышения клиренса левоноргестрела и изменения плазменных концентраций ФСГ и ЛГ на овуляционную активность яичников не установлено. Влияние других доз ламотриджина (кроме 300 мг/сут) не изучалось, и исследования с другими гормональными препаратами не проводились.

Взаимодействия с другими препаратами

В исследовании с участием 10 мужчин-добровольцев выявлено, что рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых добровольцев при применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации. Пациентам, одновременно принимающим лопинавир и ритонавир, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и Сmax ламотриджина в плазме крови (в разовой дозе 100 мг) в среднем на 32 % и 6 % соответственно.

В исследовании с участием здоровых взрослых добровольцев парацетамол в дозе 1 г (четыре раза в день) снижал AUC и Cmin ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно.

Результаты исследований in vitro по оценке влияния ламотриджина на катионные переносчики органических субстратов показали, что именно ламотриджин, а не его метаболит 2(Х)-глюкуронид, является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях. Эти данные показывают, что ламотриджин является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов со значением IC50, равным 53,8 мкМ.

Влияние на лабораторные показатели

Ламотриджин, как сообщалось, влияет на проведение некоторых экспресс-методов анализа мочи с целью выявления запрещенных препаратов, что может привести к ложноположительным результатам, в частности при выявлении фенциклидина. Для подтверждения положительного результата должен использоваться более специфичный альтернативный химический метод.

Несовместимость

Не применимо.

Кожные нежелательные реакции

Имеются сообщения о нежелательных реакциях со стороны кожи, которые обычно возникали в течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином. Большинство кожных высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако также есть сообщения о тяжелых кожных реакциях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина. Они включали такие потенциально угрожающие жизни тяжелые кожные нежелательные реакции, как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) (см. раздел 4.8).

У взрослых пациентов, которые принимали ламотриджин в рамках исследований в соответствии с общепринятыми рекомендациями, тяжелые кожные нежелательные реакции возникали с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией. Примерно в половине этих случаев зарегистрирован синдром Стивенса-Джонсона (1 на 1000 пациентов).

У пациентов с биполярными расстройствами при приеме ламотриджина частота тяжелых кожных высыпаний по данным клинических исследований составляет приблизительно 1 на 1000 пациентов.

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых. По имеющимся данным, полученным в нескольких исследованиях по оценке применения ламотриджина, частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, у детей составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей.

У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции детей на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в первые 8 недель лечения.

Кроме того, общий риск развития сыпи, по в сей видимости, в значительной мере связан с:

• высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемой схемы повышения дозы во время терапии ламотриджином (см. раздел 4.2);
• одновременным применением вальпроата (см. раздел 4.2).

Также необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов, поскольку частота развития сыпи (не классифицировавшейся как серьезная) после применения ламотриджина у пациентов с таким анамнезом была в три раза выше, чем у пациентов с неотягощенным анамнезом.

При обнаружении сыпи все пациенты (взрослые и дети) должны быть немедленно осмотрены врачом, прием ламотриджина должен быть немедленно прекращен, за исключением тех случаев, когда очевидно, что развитие сыпи не связано с применением препарата. Не рекомендуется возобновлять прием ламотриджина в случаях, когда его предшествующее назначение было отменено из-за развития кожной реакции, связанной с применением ламотриджина, за исключением случаев, когда ожидаемый терапевтический эффект от применения препарата очевидно превышает возможные риски.

Сообщалось также, что сыпь может развиваться как часть лекарственной реакции с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), также известной как синдром гиперчувствительности. Это состояние связанно с различными системными проявлениями, включая лихорадку, лимфаденопатию, отечность лица, нарушения со стороны крови, печени, почек и асептический менингит (см. раздел 4.8). Тяжесть DRESS- синдрома варьирует в широких пределах и в редких случаях может приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. Необходимо отметить, что ранние проявления синдрома гиперчувствительности (такие как лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже в отсутствие явных признаков сыпи. При развитии подобных симптомов пациент должен немедленно обратиться к врачу, если не будет установлена другая причина симптомов, ламотриджин следует отменить.

Асептический менингит

Асептический менингит в большинстве случаев был обратимым при отмене препарата, но в ряде случаев рецидивировал при повторном назначении ламотриджина. Повторное применение препарата приводило к быстрому возвращению симптомов, которые часто наблюдались в более тяжелой форме. Ламотриджин не следует назначать повторно пациентам, у которых лечение ранее было отменено из-за развития асептического менингита, связанного с применением ламотриджина.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

У пациентов, принимающих ламотриджин, были зарегистрированы случаи развития ГЛГ (см. раздел 4.8). ГЛГ представляет собой синдром патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется такими клиническими проявлениями, как лихорадка, сыпь, неврологические симптомы, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, цитопения, повышение сывороточной концентрации ферритина, гипертриглицеридемия, нарушения функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения.

Необходимо немедленно обследовать пациентов, у которых развиваются указанные симптомы, чтобы исключить диагноз ГЛГ. Следует прекратить лечение ламотриджином, если другая причина развития симптомов не может быть установлена.

Суицидальный риск

Симптомы депрессии и/или биполярного аффективного расстройства могут отмечаться у пациентов с эпилепсией. Также было показано, что пациенты с эпилепсией и биполярным расстройством находятся в группе высокого риска суицидов.

У 25-50 % пациентов с биполярным аффективным расстройством наблюдалась хотя бы одна суицидальная попытка; у таких пациентов может отмечаться усугубление симптомов депрессии и/или появление суицидальных мыслей и суицидального поведения (суицидальность), независимо от приема препаратов для лечения биполярного расстройства, включая ламотриджин.

Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших ПЭП по нескольким показаниям, включая эпилепсию и биполярное расстройство. Мета­анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП (включая ламотриджин) также показал незначительное увеличение суицидального риска. Механизм развития данного риска неизвестен, но доступные данные не исключают возможности повышения риска суицида при применении ламотриджина.

Таким образом, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет возникновения суицидальных мыслей и поведения. Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть проинформированы о необходимости медицинской консультации при возникновении таких симптомов.

Биполярное аффективное расстройство

У пациентов с биполярным аффективным расстройством, получающих ламотриджин, необходимо тщательно мониторировать симптомы клинического ухудшения (включая появление новых симптомов) и суицидальности, особенно в начале лечения и в момент изменения дозы препарата. Пациенты, у которых в анамнезе отмечались суицидальные мысли или суицидальное поведение, молодые пациенты и пациенты с выраженным суицидальным мышлением до начала лечения относятся к группе высокого риска возникновения суицидальных мыслей или суицидального поведения; такие пациенты должны находиться под строгим наблюдением во время лечения.

Пациенты (и лица, осуществляющие уход за пациентами) должны быть предупреждены о необходимости наблюдения на предмет любых ухудшений состояния пациентов (включая появление новых симптомов) и/или появления суицидальных мыслей/поведения и мыслей о причинении себе вреда и должны немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Следует рассмотреть возможность внесения изменений в схему лечения, включая возможность отмены препарата, у пациентов, у которых наблюдается клиническое ухудшение (включая появление новых симптомов) и/или появление суицидальных мыслей/поведения, особенно если эти симптомы тяжелые, с внезапным началом и ранее не отмечались.

Эпилепсия

Резкая отмена приема ламотриджина, как и других ПЭП, может спровоцировать рецидив судорог. Если состояние пациента не требует резкого прекращения лечения в связи с угрозой безопасности пациента (например, при появлении сыпи), дозу ламотриджина следует снижать постепенно в течение 2 недель.

В литературе имеются сообщения о том, что тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, полиорганных нарушений и диссеминированного внутрисосудистого свертывания, иногда с летальным исходом. Подобные случаи наблюдались на фоне применения ламотриджина.

Почечная недостаточность

В исследованиях по оценке приема однократной дозы ламотриджина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не было выявлено значительных изменений концентрации ламотриджина в плазме крови. Однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью.

Бругадоподобные изменения на ЭКГ

Очень редко на фоне применения ламотриджина наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь с применением ламотриджина не установлена. Поэтому перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения (см. раздел 5.1).

Нарушение сердечного ритма и проводимости

Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB при применении в терапевтически значимых концентрациях. Согласно данным исследований in vitro ламотриджин потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширяя комплекс QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца. Следовательно, ожидаемая или наблюдаемая польза при приеме ламотриджина должна превышать потенциальный риск серьезных или фатальных осложнений со стороны сердца. Одновременный прием других блокаторов натриевых каналов может увеличить риск возникновения проаритмии (см. раздел 5.1).

Гормональные контрацептивы

Влияние гормональных контрацептивов на фармакокинетику ламотриджина

Было показано, что комбинированный препарат этинилэстрадиол + левоноргестрел (30 мкг + 150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению концентрации ламотриджина в плазме крови (см. раздел 4.5). При назначении препарата для достижения максимального терапевтического эффекта в большинстве случаев потребуется повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. У женщин, которые не получают индукторы глюкуронирования ламотриджина и принимают гормональные контрацептивы по схеме, включающей неделю приема неактивного препарата (или недельный перерыв в приеме контрацептива), в этот период времени будет наблюдаться постепенное транзиторное повышение концентрации ламотриджина. Повышение концентрации будет выражено сильнее, если увеличение дозы ламотриджина будет проводиться за несколько дней до приема или в период приема неактивного препарата (см. раздел 4.2).

Медицинские работники должны иметь опыт ведения женщин, которые на фоне лечения ламотриджином начинают или прекращают применение гормональных контрацептивов, поскольку в большинстве случаев это потребует коррекции дозы ламотриджина.

Другие пероральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия не были изучены, однако они могут оказывать подобное влияние на фармакокинетические параметры ламотриджина.

Влияние ламотриджина на фармакокинетику гормональных контрацептивов

В исследовании с участием 16 здоровых добровольцев совместное применение ламотриджина и комбинированного гормонального контрацептива (содержащего этинилэстрадиол и левоноргестрел) приводило к умеренному повышению клиренса левоноргестрела и изменениям концентрации гормонов (ФСГ и ЛГ). Влияние этих изменений на овуляторную активность яичников неизвестно. Однако нельзя исключить возможность, что у некоторых женщин, принимающих ламотриджин и гормональные контрацептивы, эти изменения могут вызвать снижение эффективности контрацептивов. Поэтому женщины, принимающие ламотриджин, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях в характере менструального цикла, т.е. о кровотечениях вне менструального цикла.

Дигидрофолатредуктаза

Ламотриджин является слабым ингибитором дигидрофолатредуктазы, поэтому существует вероятность воздействия препарата на метаболизм фолатов при его длительном применении. Однако было показано, что ламотриджин не вызывает существенных изменений концентрации гемоглобина, среднего объема эритроцитов и концентрации фолатов в плазме крови или эритроцитах при длительности применения препарата до 1 года, а также не вызывает существенных изменений концентрации фолатов в эритроцитах при длительности применения препарата до 5 лет.

Влияние ламотриджина на субстраты переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2)

Ламотриджин является ингибитором канальцевой секреции посредством белков- переносчиков органических катионов 2 (ОСТ 2) (см. раздел 4.5). Это может привести к повышению плазменной концентрации некоторых лекарственных препаратов, которые выводятся главным образом через почки. Совместное применение ламотриджина и субстратов ОСТ 2 с узким терапевтическим диапазоном, например, дофетилида, не рекомендуется.

Пациенты, принимающие другие препараты, содержащие ламотриджин

Нельзя применять ламотриджин (в формах выпуска с немедленным высвобождением или в форме таблеток с пролонгированным высвобождением) у пациентов, уже получающих какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача.

Вспомогательные вещества

Препарат Ламиктал содержит лактозу. Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Дети

Развитие детей

Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое созревание, когнитивное, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют.

Кожная сыпь

У детей риск развития тяжелых кожных высыпаний выше, чем у взрослых (см. подраздел «Кожные нежелательные реакции»).

Эпилепсия

Не у всех детей эффективность ламотриджина при лечении типичных абсансов стабильна.

Биполярное аффективное расстройство

Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков младше 18 лет с клинической депрессией и другими психическими нарушениями.

Два проведенных исследования с участием здоровых добровольцев показали, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движения глаз и субъективный седативный эффект не отличалось от влияния плацебо. Имеются сообщения о нежелательных реакциях ламотриджина неврологического характера, таких как головокружение и диплопия, поэтому необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами. Перед управлением транспортными средствами и работой с механизмами пациенты должны оценить свое состояние на фоне применения ламотриджина.

Так как эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, то пациенты должны проконсультироваться с лечащим врачом по поводу возможности водить автомобиль.

Ламиктал, 25 мг, 50 мг, 100 мг таблетки

По 10 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги. По 3 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

ИЛИ

Ламиктал, 25 мг, таблетки

По 15 таблеток в блистер из ПВХ/алюминиевой фольги с защитой от вскрытия детьми. По 2 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Ламиктал, 50 мг, 100 мг таблетки

По 15 таблеток в блистер из ПВХ/алюминия/бумаги с защитой от вскрытия детьми. По 2 блистера вместе с листком-вкладышем в пачку картонную с контролем первого вскрытия.

Не все размеры упаковок могут быть доступны для реализации.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Особые требования отсутствуют.

3 года.