Ламотриджин (Lamotrigine)

Механизм действия. Результаты фармакологических исследований свидетельствуют о том, что ламотриджин является блокатором потенциалзависимых натриевых каналов, при этом действие самого препарата зависит от величины электрического заряда и характеризуется эффектом самопотенциирования. Ламотриджин подавляет непрерывно повторяющуюся импульсацию нейронов и ингибирует высвобождение глутамата — нейромедиатора, играющего ключевую роль в развитии эпилептических припадков. Предполагается, что эти эффекты вносят вклад в противосудорожные свойства ламотриджина [1,2,3,4].

Механизмы, с помощью которых ламотриджин оказывает терапевтическое действие при биполярном аффективном расстройстве, не установлены, однако взаимодействие с потенциалзависимыми натриевыми каналами, вероятно, является важным [1,2,3,4]. Фармакодинамические эффекты. Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB при применении в терапевтически значимых концентрациях. Препарат ингибирует быстрые потенциалзависимые натриевые каналы в миокарде человека, что согласуется с действием других противоаритмических средств класса IB [1,2,3,4]. При детальном изучении интервала QT у здоровых добровольцев ламотриджин, применяемый в терапевтических дозах, не замедлял желудочковую проводимость (не расширял комплекс QRS). Тем не менее у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца ламотриджин потенциально может замедлить желудочковую проводимость (расширить комплекс QRS) и вызвать проаритмию [1,2,3,4]. В исследованиях по оценке влияния препарата на центральную нервную систему результаты, полученные у здоровых добровольцев, принимавших ламотриджин в дозе 240 мг, не отличались от результатов в группе плацебо. В то же время после приема 1000 мг фенитоина и 10 мг диазепама по отдельности наблюдалось значительное ухудшение точной зрительно-моторной координации и движения глаз, увеличение качания тела и проявление субъективного седативного действия. В другом исследовании однократный прием внутрь карбамазепина в дозе 600 мг значительно ухудшал точную зрительно-моторную координацию и движения глаз, увеличивал качание тела и частоту сердечных сокращений, в то время как после приема 150 мг и 300 мг ламотриджина результаты не отличались от применения плацебо [4]. Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты, поэтому существует теоретическая вероятность влияния на метаболизм фолатов при длительной терапии. Однако ламотриджин не вызывал существенные изменения уровня гемоглобина, среднего объема эритроцитов, уровня фолатов в эритроцитах или плазме крови при длительности применения до 1 года и не снижал уровень фолатов в эритроцитах при длительности применения до 5 лет [1,2,3,4]. Клиническая эффективность. Отсутствуют данные о проведении монотерапии при припадках, связанных с синдромом Леннокса-Гасто. Эффективность ламотриджина в предотвращении расстройств настроения у пациентов с биполярным аффективным расстройством I типа оценивалась в двух двойных слепых рандомизированных исследованиях (SCAB2003 и SCAB2006), контролируемых плацебо и препаратом лития, с максимальной продолжительностью лечения 76 недель; первичной конечной точкой являлось время до вмешательства по поводу расстройства настроения [4].

Всасывание. Ламотриджин быстро и полностью всасывается из желудочно-кишечного тракта, практически не подвергаясь метаболизму первого прохождения. Максимальная концентрация в плазме крови достигается приблизительно через 2,5 ч после приема внутрь. Время достижения максимальной концентрации незначительно увеличивается после приема пищи, но степень всасывания остается неизменной. Наблюдаются значительные индивидуальные колебания максимальной концентрации в равновесном состоянии, однако с редкими колебаниями концентраций у каждого отдельного человека [1,2,3,4].

Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 55 %. Очень маловероятно, что высвобождение препарата из связи с белками плазмы крови может приводить к развитию токсического эффекта. Объем распределения составляет 0,92−1,22 л/кг [1,2,3,4].

Биотрансформация. Установлено, что в метаболизме ламотриджина участвуют уридиндифосфатглюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы). Ламотриджин незначительно увеличивает собственный метаболизм в зависимости от дозы. Отсутствуют данные, подтверждающие, что ламотриджин влияет на фармакокинетику других противоэпилептических препаратов; предполагается, что взаимодействие между ламотриджином и другими препаратами, метаболизирующимися ферментами системы цитохрома P450, маловероятно [1,2,3,4].

Элиминация. Кажущийся плазменный клиренс у здоровых людей составляет приблизительно 30 мл/мин. Клиренс ламотриджина главным образом является метаболическим с последующим выведением глюкуронид-конъюгатов с мочой. Менее 10 % препарата выводится почками в неизмененном виде, только около 2 % производных ламотриджина выводится через кишечник. Клиренс и период полувыведения не зависят от дозы. Кажущийся период полувыведения из плазмы крови у здоровых добровольцев составляет примерно 33 часа (диапазон от 14 до 103 часов). В исследованиях с участием пациентов с синдромом Жильбера средний кажущийся клиренс препарата был снижен на 32 % по сравнению с контрольной группой, что не выходило за границы значений для общей популяции. Средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч при одновременном применении с препаратами, стимулирующими глюкуронизацию (карбамазепин, фенитоин), и повышается в среднем приблизительно до 70 ч при совместном применении только с вальпроатом [1,2,3,4].

Линейность. Фармакокинетика ламотриджина является линейной при применении в дозах до 450 мг — наивысшей исследованной дозы при однократном применении [1,2,3,4].

Особые группы. У лиц пожилого возраста популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в клиренсе ламотриджина: после приема однократных доз кажущийся клиренс снижался на 12 % (с 35 мл/мин в возрасте 20 лет до 31 мл/мин в возрасте 70 лет), после 48 недель терапии — на 10 % (с 41 до 37 мл/мин). При хронической почечной недостаточности средний клиренс составил 0,42 мл/мин/кг, между сеансами гемодиализа — 0,33 мл/мин/кг, во время гемодиализа — 1,57 мл/мин/кг (против 0,58 мл/мин/кг у здоровых добровольцев); средний период полувыведения — 42,9 ч, 57,4 ч и 13,0 ч соответственно (против 26,2 ч у здоровых добровольцев); в течение 4-часового сеанса гемодиализа выводится в среднем около 20 % ламотриджина. При печеночной недостаточности медиана кажущегося клиренса составляла 0,31; 0,24 и 0,10 мл/мин/кг у пациентов со стадиями А, В или С по шкале Чайлд-Пью соответственно (против 0,34 мл/мин/кг у здоровых лиц). У детей клиренс ламотриджина при расчете на массу тела выше, чем у взрослых, наиболее высокие значения — у детей в возрасте до 5 лет; период полувыведения обычно короче, чем у взрослых, и составляет в среднем около 7 ч при одновременном применении с фермент-индуцирующими препаратами и увеличивается до 45−50 ч при совместном применении только с вальпроатом. У детей в возрасте от 2 до 26 месяцев клиренс уменьшался по сравнению с детьми старшего возраста той же массы тела; средний период полувыведения составлял 23 часа при применении с индукторами ферментов, 136 часов — при сопутствующем применении с вальпроатом и 38 часов — без индукторов/ингибиторов ферментов [1,2,3,4].

• Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии или в качестве монотерапии у взрослых и подростков старше 12 лет [1,2,3,4]
• Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии у детей в возрасте от 3 до 12 лет (Таблетки [1,2,3])
• Эпилепсия (парциальные и генерализованные припадки, включая тонико-клонические припадки, а также припадки при синдроме Леннокса-Гасто) в составе комбинированной терапии у детей в возрасте от 2 до 12 лет (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])
• Монотерапия типичных абсансов [1,2,3,4]
• Предупреждение нарушений настроения (депрессии, мании, гипомании, смешанных эпизодов) у пациентов с биполярным аффективным расстройством в возрасте 18 лет и старше [1,2,3,4]

• Гиперчувствительность к ламотриджину.

• Пациенты с почечной недостаточностью (вероятно накопление глюкуронидного метаболита).
• Пациенты с нарушением функции печени умеренной и тяжелой степени (стадии В и С по шкале Чайлд-Пью).
• Пациенты с синдромом Бругада (описаны бругадоподобные изменения на ЭКГ).
• Пациенты с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца (риск замедления желудочковой проводимости и проаритмии).
• Пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов.
• Пациенты, имеющие в анамнезе суицидальное поведение или суицидальные мысли, а также взрослые пациенты молодого возраста.
• Пациенты с болезнью Паркинсона (возможно ухудшение симптомов паркинсонизма).
• Дети в возрасте младше 2 лет (применение не рекомендуется).
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Одновременное применение с вальпроатом (повышенный риск развития сыпи).
• Одновременное применение других блокаторов натриевых каналов (риск проаритмии).

Беременность. Женщинам, способным к деторождению, необходимо проконсультироваться со специалистами. В случае если женщина планирует беременность, противоэпилептическая терапия должна быть пересмотрена. Женщинам, которым проводится лечение эпилепсии, следует избегать внезапного прекращения противоэпилептической терапии, так как это может привести к возобновлению припадков, что может иметь серьезные последствия для женщины и будущего ребенка. Терапия несколькими противоэпилептическими препаратами может быть связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, поэтому по возможности следует применять монотерапию.

Большое количество данных по беременным женщинам (более 8700 женщин), получавшим монотерапию ламотриджином в первом триместре беременности, не подтверждает общего увеличения риска возникновения серьезных врожденных пороков развития, включая расщелины верхней губы и неба. В исследованиях на животных выявлено токсическое влияние на внутриутробное развитие. Если терапия ламотриджином считается необходимой во время беременности, рекомендуется применять минимально возможную терапевтическую дозу.

Ламотриджин оказывает слабое ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты и поэтому теоретически может привести к повышенному риску нарушения развития эмбриона и плода вследствие снижения уровня фолиевой кислоты. Следует рассмотреть возможность приема фолиевой кислоты во время планирования беременности и на ранних стадиях беременности.

Физиологические изменения при беременности могут оказывать влияние на концентрацию ламотриджина и/или его терапевтический эффект. Зарегистрированы сообщения о снижении концентрации ламотриджина в плазме крови во время беременности с возможным риском потери контроля припадков. После родов концентрация ламотриджина может быстро увеличиваться с риском развития нежелательных реакций, зависящих от дозы. Поэтому концентрацию ламотриджина в плазме крови следует контролировать перед, во время и после беременности, а также сразу после родов; при необходимости следует провести коррекцию дозы [1,2,3,4].

Лактация. Ламотриджин в различной степени проникает в грудное молоко; общая концентрация ламотриджина у детей, находящихся на грудном вскармливании, может достигать примерно 50 % от концентрации, определяемой у матери. Таким образом, у некоторых детей, находящихся на грудном вскармливании, концентрация ламотриджина в плазме крови может достигать уровня, при котором проявляются фармакологические эффекты. В ограниченной группе детей грудного возраста, подвергавшихся воздействию препарата, нежелательные реакции не зарегистрированы. Необходимо соотносить потенциальную пользу от кормления грудным молоком и потенциальный риск развития нежелательных реакций у ребенка. Если женщина, принимающая ламотриджин, решает продолжить кормить грудью, то у ребенка необходимо мониторировать появление каких-либо нежелательных реакций [1,2,3,4].

Исследования на животных при применении ламотриджина не выявили нарушения фертильности [1,2,3,4].

Способ применения (таблетки): внутрь. Таблетки следует глотать целиком, не разжевывать, не разламывать. Если рассчитанная доза не может быть разделена на целое количество таблеток более низкой дозировки, то пациенту должна быть назначена доза, соответствующая ближайшему меньшему количеству целых таблеток [1,2,3].

Способ применения (таблетки жевательные/диспергируемые): внутрь. Таблетки можно жевать, растворять в небольшом объеме воды (по крайней мере в таком, чтобы таблетка была покрыта целиком) или проглатывать целиком с небольшим количеством воды. Не следует принимать неполную часть диспергируемой/жевательной таблетки [4].

Эпилепсия. Монотерапия у взрослых и подростков старше 12 лет: начальная доза 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель; далее дозу увеличивают максимально на 50−100 мг каждые 1−2 недели до достижения оптимального терапевтического эффекта. Обычная поддерживающая доза составляет 100−200 мг/сут в 1 или 2 приема; некоторым пациентам требуется доза 500 мг/сут [1,2,3,4].

Эпилепсия. Комбинированная терапия с вальпроатом у взрослых и подростков старше 12 лет: начальная доза 25 мг через день в течение 2 недель, затем 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 25−50 мг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 100−200 мг/сут в 1 или 2 приема [1,2,3,4].

Эпилепсия. Комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон) без вальпроата у взрослых и подростков старше 12 лет: начальная доза 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 100 мг/сут в 2 приема в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 100 мг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 200−400 мг/сут в 2 приема; некоторым пациентам может потребоваться 700 мг/сут [1,2,3,4].

Эпилепсия. Комбинированная терапия с препаратами, существенно не влияющими на глюкуронизацию ламотриджина, у взрослых и подростков старше 12 лет: начальная доза 25 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 50 мг 1 раз в сутки в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 50−100 мг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 100−200 мг/сут в 1 или 2 приема [1,2,3,4].

Эпилепсия у детей (монотерапия типичных абсансов): начальная доза 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, затем 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение следующих 2 недель; далее увеличение максимально на 0,6 мг/кг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 1−10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, максимальная доза 200 мг/сут. Возраст применения: от 3 до 12 лет для таблеток [1,2,3] и от 2 до 12 лет для таблеток жевательных/диспергируемых [4].

Эпилепсия у детей (комбинированная терапия с вальпроатом): начальная доза 0,15 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель, затем 0,3 мг/кг/сут 1 раз в сутки в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 0,3 мг/кг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 1−5 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, максимальная доза 200 мг/сут [1,2,3,4].

Эпилепсия у детей (комбинированная терапия с индукторами глюкуронизации без вальпроата): начальная доза 0,6 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель, затем 1,2 мг/кг/сут в 2 приема в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 1,2 мг/кг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 5−15 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, максимальная доза 400 мг/сут [1,2,3,4].

Эпилепсия у детей (комбинированная терапия с препаратами, существенно не влияющими на глюкуронизацию): начальная доза 0,3 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель, затем 0,6 мг/кг/сут в 1 или 2 приема в течение 2 недель; далее увеличение максимально на 0,6 мг/кг каждые 1−2 недели. Обычная поддерживающая доза 1−10 мг/кг/сут в 1 или 2 приема, максимальная доза 200 мг/сут [1,2,3,4].

Биполярное аффективное расстройство у взрослых 18 лет и старше: применяется переходный режим дозирования с повышением дозы в течение 6 недель до поддерживающей стабилизирующей дозы. При комбинированной терапии с ингибиторами глюкуронизации (например, вальпроатом): 12,5 мг/сут (25 мг через день) в 1−2-ю недели, 25 мг 1 раз в сутки в 3−4-ю недели, 50 мг в 1 или 2 приема на 5-й неделе, целевая стабилизирующая доза 100 мг/сут в 1 или 2 приема (максимально 200 мг/сут). При комбинированной терапии с индукторами глюкуронизации: 50 мг 1 раз в сутки в 1−2-ю недели, 100 мг/сут в 2 приема в 3−4-ю недели, 200 мг/сут в 2 приема на 5-й неделе, 300 мг/сут на 6-й неделе с возможным увеличением до 400 мг/сут на 7-й неделе в 2 приема. При монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не влияющими значимо на глюкуронизацию: 25 мг 1 раз в сутки в 1−2-ю недели, 50 мг в 1 или 2 приема в 3−4-ю недели, 100 мг в 1 или 2 приема на 5-й неделе, целевая доза 200 мг/сут (от 100 до 400 мг) в 1 или 2 приема [1,2,3,4].

Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет): коррекция режима дозирования по сравнению с рекомендуемой схемой не требуется [1,2,3,4].

Пациенты с нарушением функции почек: назначать с осторожностью. Для пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности начальные дозы следует рассчитывать в соответствии с режимом дозирования для пациентов, принимающих противоэпилептические препараты. Для пациентов со значительным снижением функции почек может быть рекомендовано снижение поддерживающих доз [1,2,3,4].

Пациенты с нарушением функции печени: начальную, возрастающую и поддерживающую дозы следует уменьшить приблизительно на 50 % у пациентов с умеренной (стадия В по шкале Чайлд-Пью) и на 75 % — с тяжелой (стадия С по шкале Чайлд-Пью) степенью нарушения функции печени. Возрастающая и поддерживающая дозы корректируются в зависимости от клинического эффекта [1,2,3,4].

Возобновление применения: при возобновлении лечения врач должен оценить необходимость повышения дозы до поддерживающей, поскольку высокие начальные дозы и отклонение от рекомендуемого режима повышения дозы сопровождаются риском развития тяжелой формы сыпи. Если время после прекращения приема превышает 5 периодов полувыведения, доза должна повышаться до поддерживающей согласно соответствующей схеме [1,2,3,4].

Отмена препарата: если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности, дозу следует снижать постепенно в течение 2 недель [1,2,3,4].

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Гематологические нарушения, включая нейтропению, лейкопению, анемию, тромбоцитопению, панцитопению, апластическую анемию, агранулоцитоз — Очень редко [1,2,3,4]

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз — Очень редко [1,2,3,4]

Лимфаденопатия — Очень редко (Таблетки [1,2,3])

Лимфаденопатия — Частота неизвестна (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Нарушения со стороны иммунной системы

Лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром) или синдром гиперчувствительности (включая лихорадку, лимфаденопатию, отек лица, нарушения со стороны крови, печени и почек) — Очень редко [1,2,3,4]

Гипогаммаглобулинемия — Очень редко [1,2,3,4]

Психические нарушения

Агрессия, раздражительность — Часто [1,2,3,4]

Спутанность сознания, галлюцинации, тики — Очень редко [1,2,3,4]

Ажитация — Часто (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Ажитация — Очень редко (Таблетки [1,2,3])

Ночные кошмары — Очень редко (Таблетки [1,2,3])

Ночные кошмары — Частота неизвестна (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Нарушения со стороны нервной системы

Головная боль — Очень часто [1,2,3,4]

Сонливость, головокружение, тремор, бессонница — Часто [1,2,3,4]

Атаксия — Нечасто [1,2,3,4]

Нистагм — Редко [1,2,3,4]

Асептический менингит — Редко [1,2,3,4]

Нарушение равновесия, неустойчивость походки, двигательные расстройства, ухудшение течения болезни Паркинсона, экстрапирамидные расстройства, хореоатетоз — Очень редко [1,2,3,4]

Повышение частоты припадков — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны органа зрения

Диплопия, нечеткое зрение — Нечасто [1,2,3,4]

Конъюнктивит — Редко [1,2,3,4]

Желудочно-кишечные нарушения

Тошнота, рвота, диарея — Часто [1,2,3,4]

Сухость во рту — Часто (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Печеночная недостаточность, нарушение функции печени, повышение показателей функциональных проб печени — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожная сыпь — Очень часто [1,2,3,4]

Алопеция — Нечасто (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Алопеция — Редко (Таблетки [1,2,3])

Мультиформная эритема — Редко (Таблетки [1]; таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Синдром Стивенса-Джонсона — Редко [1,2,3,4]

Токсический эпидермальный некролиз — Очень редко [1,2,3,4]

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Артралгия — Часто [1,2,3,4]

Волчаночно-подобные реакции — Очень редко [1,2,3,4]

Снижение минеральной плотности костной ткани (остеопения, остеопороз), переломы при длительной терапии — Частота неизвестна (Таблетки жевательные/диспергируемые [4])

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Тубулоинтерстициальный нефрит (может возникать в сочетании с увеитом) — Очень редко [1,2,3,4]

Общие нарушения и реакции в месте введения

Утомляемость, боль, боль в спине — Часто [1,2,3,4]

Классификация частот: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000 и < 1/100), редко (≥ 1/10 000 и < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть оценена на основании доступных данных).

Симптомы. Сообщалось о приеме доз ламотриджина, превышающих максимальные терапевтические в 10−20 раз, включая случаи летального исхода. Передозировка проявлялась симптомами, включавшими нистагм, атаксию, нарушения сознания, эпилептические припадки и кому. При передозировке у пациентов также наблюдалось расширение комплекса QRS (задержка внутрижелудочковой проводимости). Расширение комплекса QRS длительностью более 100 мс может быть связано с более выраженной токсичностью [1,2,3,4].

Лечение. В случае передозировки пациента необходимо госпитализировать и провести соответствующую поддерживающую терапию. По показаниям следует провести лечение, направленное на уменьшение всасывания (активированный уголь). Дальнейшее ведение пациента должно осуществляться согласно клиническим показаниям. Опыт применения гемодиализа при лечении передозировки отсутствует; у шести добровольцев с почечной недостаточностью 20 % ламотриджина было выведено из организма во время 4-часового сеанса гемодиализа [1,2,3,4].

Уридин-5’-дифосфо(УДФ)-глюкуронилтрансферазы считаются ферментами, которые отвечают за метаболизм ламотриджина. Поэтому лекарственные препараты, которые являются индукторами или ингибиторами глюкуронирования, могут влиять на кажущийся клиренс ламотриджина. Сильные или умеренные индукторы изофермента цитохрома Р450 3A4 (CYP3A4), которые также являются индукторами УДФ-глюкуронилтрансфераз, могут усиливать метаболизм ламотриджина. Отсутствуют доказательства того, что ламотриджин вызывает клинически значимую индукцию или ингибирование изоферментов цитохрома Р450 [1,2,3,4].

Вальпроат (вальпроевая кислота)

Вальпроат, который ингибирует глюкуронизацию ламотриджина, снижает метаболизм ламотриджина и удлиняет его средний период полувыведения почти в 2 раза (до 70 ч). Сопутствующее применение вальпроата повышает риск развития кожной сыпи. Требуется применение специальной схемы титрования дозы ламотриджина [1,2,3,4].

Противоэпилептические препараты — индукторы глюкуронизации (фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, примидон)

Определенные противоэпилептические препараты, которые индуцируют изоферменты цитохрома Р450, также индуцируют УДФ-глюкуронилтрансферазы и таким образом ускоряют метаболизм ламотриджина, снижая его концентрацию (средний период полувыведения снижается приблизительно до 14 ч). Сообщалось о развитии нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включавших головокружение, атаксию, диплопию, нечеткость зрения и тошноту, у пациентов, начавших принимать карбамазепин на фоне терапии ламотриджином; эти реакции обычно проходили после снижения дозы карбамазепина. Аналогичный эффект наблюдался при совместном применении ламотриджина и окскарбазепина [1,2,3,4].

Противоэпилептические препараты, не влияющие значимо на концентрацию ламотриджина

Окскарбазепин, фелбамат, габапентин, леветирацетам, прегабалин, топирамат, зонисамид, лакосамид и перампанел не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику ламотриджина. Прием ламотриджина приводил к увеличению концентрации топирамата на 15 %. Наиболее высокая изученная доза перампанела (12 мг/сут) приводила к повышению клиренса ламотриджина менее чем на 10 % [1,2,3,4].

Рифампицин

Рифампицин повышал клиренс ламотриджина и снижал его период полувыведения благодаря индукции ферментов печени, ответственных за глюкуронизацию. Пациентам, одновременно принимающим рифампицин, следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации [1,2,3,4].

Ингибиторы протеазы ВИЧ, усиленные ритонавиром (лопинавир/ритонавир, атазанавир/ритонавир)

При применении лопинавира и ритонавира наблюдалось снижение примерно на 50 % концентрации ламотриджина в плазме крови, возможно, вследствие индукции глюкуронизации; таким пациентам следует рекомендовать схему дозирования ламотриджина с сопутствующими индукторами глюкуронизации. Прием атазанавира и/или ритонавира (300 мг/100 мг) приводил к снижению значений AUC и C_max ламотриджина в среднем на 32 % и 6 % соответственно [1,2,3,4].

Комбинированные гормональные контрацептивы

Применение комбинированного препарата этинилэстрадиол/левоноргестрел (30 мкг/150 мкг) приблизительно в 2 раза повышает клиренс ламотриджина, что приводит к снижению AUC и C_max ламотриджина в среднем на 52 % и 39 % соответственно и может сопровождаться потерей контроля над припадками. В течение недели, свободной от приема контрацептива, концентрация ламотриджина постепенно возрастает примерно в 2 раза. Ламотриджин, в свою очередь, вызывает умеренное повышение клиренса левоноргестрела (снижение AUC и C_max на 19 % и 12 %) и изменения концентраций ФСГ и ЛГ; нельзя исключить снижение эффективности контрацептивов у отдельных пациенток [1,2,3,4].

Парацетамол

Парацетамол в дозе 1 г четыре раза в день снижал AUC и C_min ламотриджина в плазме крови в среднем на 20 % и 25 % соответственно [1,2,3,4].

Антипсихотические средства (оланзапин, арипипразол, рисперидон)

Оланзапин в дозе 15 мг снижал AUC и C_max ламотриджина в среднем на 24 % и 20 % соответственно; ламотриджин в дозе 200 мг не влиял на фармакокинетику оланзапина. При повышении дозы арипипразола с 10 до 30 мг/сут наблюдалось среднее снижение C_max и AUC ламотриджина примерно на 10 %. Многократный прием ламотриджина (400 мг/сут) не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона, однако при совместном применении рисперидона в дозе 2 мг и ламотриджина сонливость отмечалась у 12 из 14 добровольцев [1,2,3,4].

Препараты лития и другие психотропные средства

Фармакокинетика лития (безводный глюконат лития по 2 г 2 раза в сутки в течение 6 дней) не изменялась при совместном применении ламотриджина в дозе 100 мг/сут. Многократный прием бупропиона внутрь не оказывал статистически значимого влияния на фармакокинетику однократной дозы ламотриджина. По данным исследований in vitro, амитриптилин, бупропион, клоназепам, флуоксетин, галоперидол и лоразепам оказывали минимальное влияние на образование основного метаболита ламотриджина — 2-N-глюкуронида; клозапин, фенелзин, рисперидон, сертралин и тразодон вряд ли могут оказывать влияние на клиренс ламотриджина [1,2,3,4].

Блокаторы натриевых каналов и антиаритмические средства класса I

По данным исследований in vitro ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB и потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширяя комплекс QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца. Одновременный прием других блокаторов натриевых каналов может увеличить риск возникновения проаритмии [1,2,3,4].

Субстраты катионных транспортеров органических соединений

Результаты исследований in vitro показали, что ламотриджин (но не его метаболит 2-N-глюкуронид) является ингибитором катионных переносчиков органических субстратов в потенциально клинически значимых концентрациях (IC₅₀ = 53,8 мкМ) [1,2,3,4].

Кожные нежелательные реакции. Имеются сообщения о нежелательных кожных реакциях, которые возникали обычно в течение первых 8 недель после начала лечения ламотриджином. Большинство высыпаний носит легкий характер и проходит самостоятельно, однако есть сообщения о тяжелых кожных реакциях, потребовавших госпитализации пациента и прекращения приема ламотриджина, включая синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз и DRESS-синдром (синдром гиперчувствительности). У взрослых тяжелые кожные высыпания развивались с частотой примерно 1 на 500 пациентов с эпилепсией и примерно 1 на 1000 пациентов с биполярным аффективным расстройством. У детей риск выше: частота кожных высыпаний, потребовавших госпитализации, составляла от 1 на 300 до 1 на 100 детей. У детей начальные проявления сыпи могут быть ошибочно приняты за инфекцию, поэтому врачи должны принимать во внимание возможность реакции на препарат, проявляющейся развитием сыпи и лихорадки в течение первых 8 недель лечения [1,2,3,4].

Факторы риска развития сыпи. Суммарный риск развития сыпи в значительной мере связан с высокой начальной дозой ламотриджина и превышением рекомендуемого режима повышения дозы, а также с сопутствующим применением вальпроата. Осторожность необходима при лечении пациентов, имеющих в анамнезе аллергические реакции или сыпь в ответ на прием других противоэпилептических препаратов. Все пациенты, у которых появилась сыпь, должны быть сразу осмотрены врачом, прием препарата должен быть немедленно прекращен. Не рекомендуется возобновлять прием, если ранее препарат был отменен в связи с развитием сыпи; при развитии синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза или DRESS-синдрома лечение ламотриджином никогда не следует возобновлять [1,2,3,4].

Синдром гиперчувствительности. Ранние проявления синдрома гиперчувствительности (лихорадка, лимфаденопатия) могут наблюдаться даже при отсутствии явных признаков сыпи. Состояние связано с системными проявлениями, включая отек лица, нарушения со стороны крови, печени и почек, асептический менингит; в редких случаях может приводить к развитию ДВС-синдрома и полиорганной недостаточности. При развитии подобных симптомов пациент должен быть немедленно осмотрен врачом, и если не будет установлена другая причина, препарат должен быть отменен [1,2,3,4].

Асептический менингит. Асептический менингит в большинстве случаев был обратим при отмене препарата, но в ряде случаев возобновлялся при повторном назначении ламотриджина, при этом симптомы возвращались быстро и часто в более тяжелой форме. Препарат не следует повторно назначать пациентам, у которых причиной прекращения лечения было развитие асептического менингита [1,2,3,4].

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ). Зарегистрированы случаи развития ГЛГ — синдрома патологической активации иммунной системы, который может представлять угрозу для жизни. ГЛГ характеризуется лихорадкой, сыпью, неврологическими симптомами, гепатоспленомегалией, лимфаденопатией, цитопенией, повышением концентрации ферритина, гипертриглицеридемией, нарушениями функции печени и свертывания крови. Как правило, симптомы появляются в течение 4 недель после начала лечения. Необходимо немедленно обследовать пациентов с указанными симптомами и прекратить лечение, если другая причина не может быть установлена [1,2,3,4].

Суицидальный риск. Суицидальные мысли и суицидальное поведение отмечались у пациентов, принимавших противоэпилептические препараты по нескольким показаниям; мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований показал незначительное увеличение риска. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью выявления признаков суицидальных мыслей и поведения. У пациентов с биполярным аффективным расстройством могут усугубиться симптомы депрессии и/или проявиться признаки суицидальных мыслей и поведения, особенно в начале курса лечения или во время изменения дозы [1,2,3,4].

Почечная недостаточность. В исследованиях с однократным применением ламотриджина у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности не выявлено значительного изменения уровня ламотриджина в плазме крови, однако накопление глюкуронидного метаболита весьма вероятно, поэтому необходимо проявлять осторожность [1,2,3,4].

Бругадоподобные изменения на ЭКГ. Очень редко наблюдалось развитие бругадоподобных изменений на ЭКГ, однако причинно-следственная связь не установлена. Перед применением ламотриджина у пациентов с синдромом Бругада следует тщательно рассмотреть возможность такого лечения [1,2,3,4].

Нарушение сердечного ритма и проводимости. По данным исследований in vitro ламотриджин обладает противоаритмической активностью класса IB и потенциально может замедлять желудочковую проводимость (расширяя комплекс QRS) и вызывать проаритмию у пациентов с клинически значимыми структурными или функциональными заболеваниями сердца. Ожидаемая или наблюдаемая польза должна превышать потенциальный риск серьезных или фатальных осложнений со стороны сердца [1,2,3,4].

Гормональные контрацептивы. Гормональные контрацептивы приблизительно в 2 раза повышают клиренс ламотриджина; после титрации дозы в большинстве случаев необходимо повышение поддерживающих доз ламотриджина, но не более чем в 2 раза. При прекращении приема гормональных контрацептивов клиренс ламотриджина может уменьшиться вдвое. У женщин, принимающих контрацептивы по схеме с недельным перерывом, в этот период наблюдается транзиторное повышение концентрации ламотриджина, поэтому в качестве препаратов первого выбора следует рассмотреть контрацептивы без недельного перерыва или негормональные методы. Пациентки должны быть предупреждены о необходимости немедленно сообщать врачу об изменениях менструального цикла, например о межменструальных кровотечениях [1,2,3,4].

Влияние на дигидрофолатредуктазу. Ламотриджин оказывает незначительное ингибирующее влияние на редуктазу дигидрофолиевой кислоты, поэтому существует вероятность влияния на метаболизм фолатов при длительной терапии [1,2,3,4].

Одновременный прием других препаратов, содержащих ламотриджин. Нельзя назначать препарат пациентам, уже получающим какие-либо другие препараты, содержащие ламотриджин, без консультации врача [1,2,3,4].

Меры предосторожности при эпилепсии. Резкая отмена ламотриджина, как и других противоэпилептических препаратов, может спровоцировать развитие судорог; если резкое прекращение терапии не является требованием безопасности, дозу следует снижать постепенно в течение 2 недель. Тяжелые судорожные приступы, включая эпилептический статус, могут привести к развитию рабдомиолиза, мультиорганных нарушений и ДВС-синдрома, иногда с летальным исходом. Вместо уменьшения может наблюдаться клинически значимое увеличение частоты развития припадков; при применении ламотриджина могут усиливаться миоклонические припадки. Ответ на лечение ламотриджином в комбинации с индукторами ферментов менее выражен, чем при комбинации с препаратами, не индуцирующими ферменты печени [1,2,3,4].

Применение у детей. Данные о влиянии ламотриджина на рост, половое и когнитивное созревание, эмоциональное и поведенческое развитие детей отсутствуют. У детей, принимающих ламотриджин для лечения типичных абсансов, эффективность препарата может сохраняться не у всех пациентов. Лечение антидепрессантами сопровождается увеличением риска развития суицидальных мыслей и поведения у детей и подростков с депрессивным расстройством тяжелой степени и другими психическими нарушениями [1,2,3,4].

Так как эффект всех противоэпилептических средств характеризуется индивидуальной вариабельностью, пациенты, принимающие ламотриджин для лечения эпилепсии, должны проконсультироваться с лечащим врачом о специфических сложностях при вождении автомобиля. Исследования по оценке влияния препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. В двух исследованиях с участием здоровых добровольцев показано, что влияние ламотриджина на точную зрительно-моторную координацию, движение глаз, качание тела, а также субъективное седативное действие препарата не отличалось от плацебо. В клинических исследованиях зарегистрированы сообщения о нежелательных реакциях неврологического характера, таких как головокружение и диплопия. Поэтому перед управлением транспортными средствами и при работе с механизмами пациенты должны оценить свое состояние на фоне применения ламотриджина [1,2,3,4].