Кеторолак (Ketorolac)

Действующее вещество: кеторолак трометамин.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 10 мг кеторолака трометамина.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: лактоза моногидрат.

Перечень вспомогательных веществ

Лактоза моногидрат,

целлюлоза микрокристаллическая,

магния стеарат,

пленкообразователь (белый) (в том числе: спирт поливиниловый, частично гидролизованный; тальк; макрогол 3350 (Полиэтиленгликоль); лецитин (соевый); титана диоксид Е171).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, белого цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности циклооксигеназы, катализирующей образование простагландинов из арахидоновой кислоты, играющих важную роль в патогенезе воспаления, боли и лихорадки. Кеторолак оказывает выраженное анальгезирующее действие, обладает также противовоспалительным и умеренным жаропонижающим действием. По силе анальгезирующего эффекта кеторолак сопоставим с морфином, значительно превосходя другие НПВП. Кеторолак не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием.

Абсорбция

Кеторолак быстро и полностью всасывается при пероральном приеме. После перорального приема 10 мг кеторолака максимальная концентрация в плазме крови (С_mах) 0,87 мг/л достигается примерно через 45 минут.

Прием препарата во время еды с трудноусвояемой и сытной пищей приводит к снижению скорости всасывания кеторолака, но не уменьшает объем всасывания. Абсорбция не зависит от одновременного приема антацидов.

Распределение

Связывание с белками плазмы составляет 99 %. При гипоальбуминемии количество свободного вещества в крови увеличивается.

Время достижения равновесной концентрации (C_ss) при пероральном введении в дозе 10 мг 4 раза в сутки – 24 часа.

Проникает в грудное молоко.

Биотрансформация

Менее 50 % от введенной дозы метаболизируется. Важными метаболитами являются конъюгат глюкуронида и парагидрокси кеторолак, метаболиты, которые фармакологически неактивны.

Элиминация

Около 90 % от введенной дозы в неметаболизированном виде выводится из организма с мочой, а остальное – с калом. Период полувыведения из плазмы крови – 4–6 часов. Период полувыведения из плазмы увеличивается у пациентов с нарушением функции почек, а также у пожилых людей.

Данные доклинической безопасности

Проведенное 18-месячное исследование на мышах, которым вводили перорально кеторолака трометамин в дозе 2 мг/кг всутки (0,9 от системного воздействия на человека рекомендуемой дозы кеторолака 30 мг, вводимой внутримышечно или внутривенно 4 раза в сутки, рассчитанного на основании площади под кривой концентрации в плазме АUС), и 24-месячное исследование на крысах, которым вводили перорально 5 мг кеторолака трометамина/кг в день (0,5 от площади под кривой концентрации в плазме человека) не продемонстрировали никаких канцерогенных эффектов кеторолака. Кеторолака трометамин не показал мутагенных эффектов в тесте Эймса, в синтезе и восстановлении ДНК и в количестве мутаций.

Кеторолака трометамин не был причиной хромосомных аберраций в микроядерном тесте in vivo на мышах. В дозе 1 590 мкг/мл и при более высоких концентрациях кеторолака трометамин увеличивает частоту аберраций хромосомы клеток яичника у китайского хомяка. У крыс-самцов и самок не наблюдается снижения фертильности при пероральном введении кеторолака трометамина 9 мг/кг (0,9 от площади под кривой в плазме человека) и 16 мг/кг (в 1,6 раза больше площади под кривой концентрации в плазме в зависимости от времени у людей).

Лекарственный препарат Кеторолак показан к применению у взрослых и подростков старше 16 лет для кратковременного купирования острой боли (включая послеоперационную боль) умеренной интенсивности только в качестве продолжения предшествующей парентеральной (внутримышечной) терапии в условиях стационара, если это необходимо.

Общая продолжительность парентеральной и пероральной терапии препаратом Кеторолак не должна превышать 5 дней.

‒ Гиперчувствительность к действующему веществу, другим НПВП или к любому из вспомогательных веществ;

‒ гиперчувствительность, ранее имевшая место у пациентов, получавших НПВП и ацетилсалициловую кислоту или другие ингибиторы синтеза простагландинов, в виде аллергической реакции: например, приступа астмы, ринита, ангионевротического отека или крапивницы (тяжелые анафилактические реакции наблюдались у этих пациентов);

‒ желудочно-кишечные кровотечения, активная пептическая язва или перфорация в анамнезе, связанные с приемом НПВП;

‒ язвенная болезнь или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (2 или более эпизодов изъязвления или доказанного кровотечения);

‒ в качестве профилактического анальгетика перед операцией из-за ингибирования агрегации тромбоцитов, а также препарат Кеторолак противопоказан во время операции из-за увеличения риска развития кровотечения;

‒ подозреваемое или подтвержденное цереброваскулярное кровотечение, геморрагический диатез, включая нарушение свертывания крови и высокий риск кровотечения;

‒ синдром частичного или полного полипа носа, ангионевротический отек или бронхоспазм;

‒ одновременное лечение другими НПВП (включая селективные ингибиторы циклооксигеназы), ацетилсалициловой кислотой, варфарином, пентоксифиллином, пробенецидом или солями лития;

‒ недавно выполненное оперативное вмешательство с высоким риском кровотечения или неполного гемостаза;

‒ одновременное применение антикоагулянтов, включая низкие дозы гепарина (2 500–5 000 единиц каждые 12 часов);

‒ нарушение кроветворения неизвестной этиологии;

‒ тяжелая сердечная недостаточность;

‒ тяжелая гепатоцеллюлярная недостаточность;

‒ умеренная или тяжелая почечная недостаточность (уровень креатинина в сыворотке крови более 160 мкмоль/л), а также риск развития почечной недостаточности из-за истощения или обезвоживания;

‒ беременность, роды и период кормления грудью;

‒ детский возраст до 16 лет.

Беременность

Ввиду известного воздействия НПВП на сердечно-сосудистую систему плода (риск закрытия артериального протока) прием препарата Кеторолак противопоказан во время беременности и родов (см. раздел 4.3).

Безопасность кеторолака во время беременности не установлена. Свидетельств тератогенности кеторолака у крыс или кроликов в дозах, токсичных для материнского организма, обнаружено не было. У крыс наблюдалось пролонгирование периода беременности и/или запоздалые роды. Сообщалось о врожденных аномалиях, связанных с приемом НПВП у человека, однако они встречались редко и не имели какой-либо закономерности. Ингибирование синтеза простагландинов отрицательно сказывается на течении беременности и/или развитии эмбриона и плода. Данные эпидемиологических исследований указывают на повышенный риск возникновения выкидыша и пороков сердца, аномалий ЖКТ после использования НПВП на ранних сроках беременности. Абсолютный риск сердечно-сосудистой мальформации увеличивался с менее 1 % до примерно 1,5 %. Считается, что риск возрастает с увеличением дозы и длительности лечения.

Введение животным препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, связано с потерей эмбрионов до и после имплантации, а также эмбриофетальная летальность. Кроме того, введение ингибиторов синтеза простагландинов животным в течение периода органогенеза увеличивает частоту возникновения пороков развития, в том числе сердечно-сосудистых.

Применение НПВП примерно на 20 неделе и на более поздних сроках беременности может вызвать развитие нарушений функции почек у плода, приводящее к олигогидрамниону (маловодию), а в некоторых случаях, к почечной недостаточности у новорожденного. Данные неблагоприятные исходы в среднем наблюдаются после нескольких дней или недель приема НПВП, хотя в редких случаях сообщалось о развитии олигогидрамниона уже через 48 часов осле начала приема НПВП.

Маловодие часто, но не всегда, является обратимым после прекращения применения НПВП.

При длительном периоде маловодия могут развиваться осложнения, включая контрактуры конечностей и задержку созревания легких. В пострегистрационном периоде сообщалось о случаях нарушения функции почек у новорожденных, требующих проведения инвазивных процедур, таких как обменное переливание крови или диализ.

Если специалист считает необходимым назначить НПВП беременной женщине на сроке беременности от 20 до 30 недель, то следует применять минимальные эффективные дозы в минимально возможный период времени. Рекомендуется избегать применения НПВП на 30 неделе и на более поздних сроках беременности вследствие дополнительного риска преждевременного закрытия артериального протока плода.

При применении НПВП более 48 часов необходимо проводить ультразвуковое исследование амниотической жидкости. При развитии маловодия следует прекратить прием НПВП и продолжить наблюдение в соответствии с установленными клиническими протоколами.

На фоне применения ингибиторов синтеза простагландинов во время беременности у плода возможны следующие отклонения:

– проявления сердечно-легочной токсичности (преждевременное закрытие артериального протока и гипертензия в системе легочной артерии).

У матери и новорожденного младенца, в процессе родов возможны отклонения:

– возможное удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может возникнуть даже при очень низких дозах кеторолака;

– ослабление сократительной деятельности матки с продлением родов и отсроченными родами.

Примерно 10 % кеторолака проникает через плаценту.

Роды

Прием препарата Кеторолак противопоказан при родах, так как из-за своего ингибирующего действия на синтез простагландинов он может отрицательно влиять на кровообращение плода и подавлять сокращения матки, что увеличивает риск маточного кровотечения. У матери и ребенка может быть повышенный риск кровотечений.

Лактация

Кеторолак и его метаболиты попадают в систему кровообращение плода и в грудное молоко животных. Кеторолак был обнаружен в грудном молоке человека в минимальных концентрациях, поэтому он противопоказан во время кормления грудью.

Прием препарата Кеторолак может ухудшить женскую фертильность и не рекомендуется у женщин, планирующих беременность. Следует рассмотреть возможность прекращения приема препарата Кеторолак у женщин, испытывающих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия.

Режим дозирования

Препарат рекомендуется лишь для кратковременного приема (до 5 суток). С целью минимизации нежелательных реакций препарат следует принимать в наименьшей эффективной дозе в течение кратчайшего периода времени, которое необходимо для контроля симптомов. Перед началом лечения необходимо достичь нормоволемии.

Взрослые

Рекомендуемая доза составляет по 10 мг каждые 4–6 часов при необходимости. Не рекомендуется принимать препарат в дозах, которые превышают 40 мг в сутки.

Если лечение является продолжением введения препарата в виде инъекций:

– пациенты в возрасте от 16 до 64 лет с массой тела не менее 50 кг и с сохраненной функцией почек: начальная доза – 20 мг, а затем максимум по 10 мг 4 раза в сутки с интервалом от 4 до 6 часов;

– пациенты с массой тела менее 50 кг, пожилые люди или пациенты с почечной недостаточностью: по 10 мг максимум 4 раза в сутки с интервалом от 4 до 6 часов.

У пациентов, получающих парентерально кеторолак и переходящих на пероральный прием препарата, общая суточная доза кеторолака не должна превышать 90 мг у взрослых и 60 мг у пожилых людей, пациентов с почечной недостаточностью и пациентов с массой тела менее 50 кг.

Дети

Препарат Кеторолак противопоказан детям и подросткам до 16 лет.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста (старше 65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют более высокий риск развития тяжелых осложнений, в частности, со стороны пищеварительного тракта. Во время лечения во время приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) следует регулярно наблюдать за состоянием пациента, обычно рекомендуется более длительный интервал между приемом препарата, например, 6–8 часов.

Способ применения

Внутрь.

Таблетки желательно принимать во время или после еды.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции далее классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, но < 1/10), нечасто (≥ 1/1 000, но < 1/100), редко (≥ 1/10 000, но < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000) и частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Нижеперечисленные нежелательные реакции могут возникнуть у пациентов, получающих кеторолак внутривенно; частота их неизвестна, так как эти сообщения были получены от добровольцев из неопределенной численности населения.

Постмаркетинговое наблюдение

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Симптомы

Передозировка кеторолака проявлялась болями в животе, тошнотой, рвотой, гипервентиляцией, язвой пептический и/или эрозивным гастритом, которые исчезали после прекращения лечения.

Желудочно-кишечные кровотечения могут также возникать при передозировке кеторолака. Высокое кровяное давление, острая почечная недостаточность, угнетение дыхания и кома могут возникать после приема НПВП, но встречаются редко. Головная боль, боль в эпигастральной области, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, шум в ушах и обмороки.

В редких случаях наблюдались диарея и судороги.

Анафилактоидные реакции были зарегистрированы на фоне приема НПВП в терапевтических дозах и могут также наблюдаться при передозировке.

Лечение

Симптоматическое лечение и поддержка жизненно важных функций. Не существует специфического антидота. Диализ не выводит кеторолак из крови.

В течение первого часа после передозировки назначают активный уголь и промывание желудка. Должен быть обеспечен адекватный диурез, а также мониторинг функции почек и печени. Пациент должен наблюдаться в течение не менее 4 часов после приема внутрь потенциально токсичных количеств препарата.

Повторные или длительные судороги следует лечить с помощью внутривенного введения диазепама. В зависимости от состояния пациента могут быть приняты другие терапевтические меры.

Кеторолак легко связывается с белками плазмы крови (среднее значение 99,2 %), а степень связывания зависит от концентрации.

Противопоказанные комбинации препаратов

Кеторолака трометамин не следует назначать одновременно с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы 2, или пациентам, получающим ацетилсалициловую кислоту из-за риска развития серьезных нежелательных реакций.

Кеторолак ингибирует агрегацию тромбоцитов, снижает концентрацию тромбоксана и продлевает кровотечение. В отличие от длительного действия ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов возвращается к норме через 24–48 часов после прекращения приема кеторолака. Кеторолака трометамин противопоказан в сочетании с антикоагулянтами, такими как варфарин, потому что одновременный прием может усилить антикоагулянтный эффект.

Хотя исследования не указывают на значительное взаимодействие между кеторолаком и варфарином или гепарином, одновременный прием кеторолака и терапия, влияющая на гемостаз, включая препараты антикоагулянтной терапии (варфарин, низкие дозы профилактического гепарина (2 500–5 000 единиц в 12 часов) и декстран), может быть связан с повышенным риском кровотечения.

Ингибирование почечного клиренса лития некоторыми препаратами, которые ингибируют синтез простагландинов приводит к увеличению концентрации лития в плазме. Отмечены случаи увеличения концентрации лития в плазме при лечении кеторолаком.

Пробенецид не следует назначать одновременно с кеторолаком из-за уменьшения клиренса и объема распределения кеторолака, увеличения концентрации кеторолака в плазме и увеличение периода полувыведения кеторолака из плазмы.

Нестероидные противовоспалительные препараты не следует принимать через 8–12 дней после приема мифепристона, потому что нестероидные противовоспалительные препараты могут уменьшить эффект мифепристона.

Когда кеторолак вводят совместно с пентоксифиллином, наблюдается повышенная склонность к кровотечению.

Комбинации препаратов, требующие осторожности в использовании

Как со всеми нестероидными противовоспалительными препаратами, следует проявлять осторожность при использовании одновременно кеторолака и кортикостероидов из-за повышенного риска желудочно-кишечных язв или кровотечений.

Существует повышенный риск возникновения желудочно-кишечных кровотечений при применении антиагрегантов и селективных ингибиторов обратного захвата серотонина одновременно с противовоспалительными препаратами.

Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении кеторолака с метотрексатом, так как некоторые препараты, которые ингибируют синтез простагландинов, уменьшают клиренс метотрексата и, таким образом, могут увеличивать токсичность препарата.

Кеторолак трометамин не влияет на связывание дигоксина с белком плазмы. Данные in vitro указывают на то, что при терапевтических концентрациях салицилата (300 мкг/мл) связывание кеторолака с белками плазмы было снижено примерно с 99,2 % до 97,5 %, что представляет собой потенциал роста в 2 раза концентрации в плазме несвязанного кеторолака. Терапевтические концентрации дигоксина, варфарина, ибупрофена, напроксена, пироксикама, парацетамола, фенитоина и толбутамида не влияют на связывание кеторолака с белком плазмы крови.

У здоровых лиц с нормоволемией введение раствора кеторолака для инъекций уменьшает диуретический ответ на фуросемид примерно на 20 %, поэтому следует соблюдать осторожность. У пациентов с декомпенсацией сердечной функции совместный прием кеторолака и диуретиков может уменьшить мочегонный эффект и увеличить риск нефротоксичности НПВП.

Как и в случае с другими нестероидными противовоспалительными препаратами, следует соблюдать осторожность при одновременном приеме кеторолака и циклоспорина, что обусловлено повышенным риском нефротоксичности.

Существует риск развития нефротоксичности при приеме НПВП одновременно с такролимусом.

НПВП могут снижать действие диуретиков и гипотензивных препаратов. Риск развития острой почечной недостаточности, которая обычно обратима, может быть увеличен у некоторых пациентов с нарушением функции почек (обезвоженных или пожилых пациентов), когда ингибиторы АПФ и/или антагонисты рецептора ангиотензина II принимают одновременно с НПВП. Следовательно, эту комбинацию следует использовать с осторожностью, особенно у пожилых людей. У этих пациентов следует должным образом титровать дозу кеторолака, после начала лечения и периодически в процессе лечения следует проводить мониторинг функции почек. Нестероидные противовоспалительные препараты могут усугубить сердечную недостаточность, снижение скорости клубочковой фильтрации и увеличение концентрации сердечных гликозидов в плазме при одновременном приеме кеторолака и сердечных гликозидов.

Кеторолак снижает потребность в наркотических анальгетиках, когда его назначают для снятия послеоперационной боли совместно с наркотическими анальгетиками.

Пероральный прием таблеток кеторолака после еды с высоким содержанием жиров приводил к увеличению времени достижения максимальной концентрации кеторолака примерно на 1 час. Антациды не влияют на степень абсорбции.

Исследования на животных показывают, что противовоспалительные препараты увеличивают риск судорог, связанных с приемом хинолоновых антибиотиков. Пациенты, получающие нестероидные противовоспалительные препараты и хинолоны могут иметь повышенный риск судорог.

Нестероидные противовоспалительные препараты в сочетании с зидовудином увеличивают риск гематологической токсичности. Имеются данные о повышенном риске развития гемартроза и гематомы у ВИЧ-положительных пациентов, получавших ибупрофен одновременно с зидовудином.

В проведенных исследованиях на животных или людях не было отмечено индукции или ингибирования ферментов печени, связанных с приемом кеторолака, влияющих на фармакокинетику как самого кеторолака, так и других препаратов. Следовательно, ожидается, что кеторолак не изменит фармакокинетику других препаратов из-за механизмов индукции или ингибирования ферментов печени.

Максимальная длительность лечения не должна превышать 5 дней. Эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что прием кеторолака может быть связан с высоким риском развития тяжелой желудочно-кишечной токсичности по сравнению с другими НПВП, особенно когда кеторолак используется за рамками разрешенных показаний и/или в течение длительного периода времени.

Одновременный прием кеторолака с НПВП, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, следует избегать.

Развитие нежелательных реакций может быть сведено к минимуму при использовании самой низкой эффективной дозы в течение наиболее короткого периода, необходимого для контроля симптомов.

Влияние на фертильность

Прием кеторолака, как и любого препарата, который ингибирует синтез циклооксигеназы/простагландинов, может ослаблять фертильность и не рекомендуется для применения женщинам, которые планируют забеременеть. Для женщин, которые не могут забеременеть или проходят обследования по поводу фертильности, следует рассмотреть вопрос об отмене кеторолака.

Влияние на желудочно-кишечную систему

Применение нестероидных противовоспалительных препаратов, включая кеторолак, может быть связано с повышенным риском развития несостоятельности желудочно-кишечного анастомоза.

При использовании кеторолака после операции на желудочно-кишечном тракте рекомендуется тщательное медицинское наблюдение и соблюдение мер предосторожности.

Кровотечение, изъязвление или желудочно-кишечные перфорации, которые могут быть смертельными, были зарегистрированы при приеме всех НПВП, включая кеторолак, в любое время на протяжении лечения, с наличием или без симптомов-предвестников либо в случае тяжелых нарушений со стороны пищеварительного тракта в анамнезе. У пожилых людей чаще наблюдаются нежелательные реакции на НПВП, особенно желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, которые могут быть смертельными. Истощенные пациенты подвержены более высокому риску развития изъязвления или кровотечения из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), чем другие пациенты. Самая высокая частота смертельных случаев от поражения ЖКТ имеет место при назначении НПВП пожилым и/или ослабленным пациентам.

Риск развития желудочно-кишечного кровотечения, изъязвления или перфорации увеличивается с увеличением дозы НПВП, включая кеторолак внутривенно, у пациентов с язвенной болезнью в анамнезе, особенно если она была осложнена кровотечением или перфорацией, и у пожилых пациентов. Риск развития клинически значимого кровотечения зависит от дозы. Эти пациенты должны начинать лечение с самой низкой доступной дозы кеторолака. Для пациентов, которые одновременно принимают низкие дозы ацетилсалициловой кислоты или других препаратов, которые могут увеличивать риск поражения ЖКТ, следует рассмотреть возможность комбинированного лечения с защитными средствами (например, мизопростолом или ингибиторами протонной помпы). Возрастной риск кровотечения или желудочно-кишечной перфорации является общим для всех НПВП. У пожилых пациентов период полувыведения кеторолака увеличен, а его клиренс снижен, поэтому концентрация кеторолака в крови может быть повышена. Рекомендуется более широкий интервал дозирования.

НПВП следует использовать с осторожностью у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника (колит, язвенный колит, болезнь Крона), поскольку эти заболевания могут обостряться. Пациенты с поражением ЖКТ в анамнезе, особенно пожилые, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно желудочно-кишечных кровотечениях), особенно в начале лечения. Если развивается кровотечение или желудочно-кишечная язва у пациентов, получающих кеторолак внутривенно, лечение следует прекратить. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих одновременно препараты, которые могут увеличивать риск развития язв или кровотечения в ЖКТ, такие как оральные кортикостероиды, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина или антиагреганты, такие как ацетилсалициловая кислота. Кеторолак противопоказан пациентам, получающим антикоагулянты, такие как варфарин.

Как и в случае с другими НПВП, частота и тяжесть желудочно-кишечных осложнений могут увеличиваться с увеличением дозы и продолжительности лечения кеторолаком. Риск развития тяжелого желудочно-кишечного кровотечения дозозависимый. Это особенно актуально для пожилых пациентов, которые получали внутривенно кеторолак в дозе более 60 мг в сутки.

Наличие в анамнезе язвенной болезни увеличивает вероятность развития серьезных осложнений со стороны ЖКТ во время лечения кеторолаком.

Гематологические эффекты

Прием кеторолака у пациентов с нарушениями свертываемости крови должно проводиться с большой осторожностью и пациенты должны находиться под тщательным контролем. Хотя исследования не указывают на взаимодействие кеторолака и варфарина или гепарина, одновременный прием кеторолака в процессе обеспечения гемостаза, в том числе с терапевтическими дозами антикоагулянтной терапии, например, варфарин, низкие дозы профилактического гепарина (2 500–5 000 единиц каждые 12 часов) и декстрана, может быть связано с повышенным риском кровотечения. Кеторолак следует назначать таким пациентам с особой осторожностью, и эти пациенты должны находиться под пристальным наблюдением.

Кеторолака трометамин ингибирует агрегацию тромбоцитов и продлевает время кровотечения. У пациентов при нормальных параметрах кровотечения время кровотечения увеличивается 2–11 минут, но не выше предельных значений. В отличие от длительного действия ацетилсалициловой кислоты, функция тромбоцитов восстанавливается в течение 24–48 часов после прекращения приема кеторолака. Из постмаркетингового опыта послеоперационное кровотечение из раны было зарегистрировано в связи с периоперационным приемом кеторолака трометамина, вводимого внутримышечно или внутривенно. Поэтому кеторолак не следует принимать у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, с повышенным риском кровотечения или неполного гемостаза. Гематома и другие признаки кровотечения или носовое кровотечение были зарегистрированы при дооперационном введении раствора кеторолака трометамина (постмаркетинговые данные). Врачи должны знать о потенциальном риске кровотечения, когда гемостаз имеет решающее значение в таких случаях, как резекция простаты, удаление миндалин или косметическая операция. Врачей следует предупредить о фармакологическом сходстве кеторолака с другими НПВП, которые ингибируют циклооксигеназу и повышают риск кровотечений, особенно у пожилых людей.

Кожные реакции

Имеются очень редкие сообщения о тяжелых кожных реакциях, некоторые из них со смертельным исходом, в том числе эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз на фоне приема НПВП. Пациенты подвержены повышенному риску возникновения этих реакций в начале лечения: эти реакции возникают в большинстве случаев в первый месяц лечения. Лечение должно быть прекращено при первом появлении сыпи, поражении слизистой оболочки или любых других признаков гиперчувствительности.

Системная красная волчанка и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с системной красной волчанкой и смешанными заболеваниями соединительной ткани может быть повышен риск развития асептического менингита.

Задержка натрия/жидкости при сердечно-сосудистых заболеваниях и периферических отеках

Следует соблюдать осторожность у пациентов с гипертензией и/или сердечно-сосудистой недостаточностью в анамнезе, потому что задержка жидкости и отеки были отмечены в связи с терапией НПВП.

У некоторых пациентов, которые принимали нестероидные противовоспалительные препараты, включая кеторолака трометамин, наблюдались задержка жидкости, гипертензия и периферические отеки, следовательно, кеторолака трометамин следует назначать с осторожностью пациентам с сердечной декомпенсацией, артериальной гипертензией.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

У пациентов с гипертензией и/или от легкой до умеренной застойной сердечной недостаточностью в анамнезе необходим адекватный мониторинг и рекомендации, так как отчеты доказывают тот факт, что лечение НПВП связано с задержкой жидкости и отеками.

Клинические исследования и эпидемиологические данные свидетельствуют о том, что использование коксибов и некоторых НПВП (особенно в высоких дозах) может быть связано с незначительным повышением риска развития артериальных тромботических событий (например, инфаркт миокарда или инсульт). Хотя не было доказано, что кеторолак увеличивает частоту тромботических явлений, таких как инфаркт миокарда, недостаточно данных, чтобы исключить такой риск для кеторолака трометамина.

Пациенты с неконтролируемой гипертензией, застойной сердечной недостаточностью, пороком сердца, диагностированной ишемией миокарда, периферической артериопатией и/или цереброваскулярным заболеванием должны принимать кеторолака трометамин только после тщательной оценки соотношения «риск – польза». Аналогичная оценка должна быть сделана до начала длительного лечения у пациентов с факторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (например, гипертензия, гиперлипидемия, диабет, курение).

Сердечно-сосудистая, почечная и печеночная недостаточность

Следует соблюдать осторожность у пациентов с состояниями, которые могут вызвать уменьшение объема крови и/или почечного кровотока, когда простагландины почек играют поддерживающую роль в обеспечении почечной перфузии. У этих пациентов прием НПВП может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов почек и ускорить развитие почечной недостаточности. Пациентами, наиболее подверженными этой реакции, являются те, у кого имеет место снижение объема циркулирующей крови вследствие тяжелой кровопотери или дегидратации, пациенты с почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, пожилые, а также пациенты, принимающие диуретики. У этих пациентов следует контролировать функцию почек. Прекращение приема НПВП сопровождается возвращением к исходному состоянию. Неправильное восстановление объема жидкости/крови во время хирургических вмешательств, которые вызывают гиповолемию, может вызвать нарушение функции почек, которое может усугубляться приемом кеторолака трометамина. Следовательно, объем жидкости/крови должен быть восстановлен, а до установления нормоволемии должен проводиться тщательный мониторинг уровня мочевины и креатинина в сыворотке крови. У пациентов с почечным диализом клиренс кеторолака был уменьшен примерно до половины нормальной скорости и период полураспада увеличился в 3 раза.

Почечные эффекты

Как и все НПВП, кеторолак следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью или заболеванием почек в анамнезе, потому что это мощный ингибитор синтеза простагландинов.

Из-за почечной токсичности, наблюдаемой при приеме других НПВП и кеторолака, следует соблюдать осторожность у пациентов с состояниями, приводящими к снижению объема крови и/или почечного кровотока, когда простагландины почек играют вспомогательную роль в поддержание почечной перфузии. У этих пациентов прием других НПВП и кеторолака может вызвать дозозависимое снижение образования простагландинов почек и ускорить декомпенсацию функции почек. Пациенты с самым высоким риском развития этих реакций – это пациенты с гиповолемией, почечной недостаточностью, сердечной недостаточностью, нарушением функции печени, принимающие диуретики и пожилые люди. Прекращение приема кеторолака или других НПВП обычно сопровождается возвратом к состоянию до начала лечения.

Как и в случае других препаратов, которые ингибируют синтез простагландинов, после приема кеторолака может увеличиваться концентрация мочевины, креатинина и калия в плазме.

Пациенты с почечной недостаточностью

Поскольку кеторолак трометамин и его метаболиты выводятся преимущественно почками, пациентам с почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (креатинин сыворотки крови >160 мкмоль/л) не должен назначаться кеторолак. Пациентам с менее тяжелой почечной недостаточностью следует рекомендовать более низкую дозу кеторолака (максимум 60 мг/сутки внутримышечно или внутривенно), при этом функция почек должна быть под контролем.

Пациенты с печеночной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции печени из-за цирроза не отмечено клинически значимых изменений клиренса кеторолака или периода его полураспада.

Может быть увеличение исходных значений одного или нескольких функциональных тестов печени. Эти изменения могут быть преходящими, могут оставаться неизменными или прогрессировать при продолжении лечения. В контролируемых клинических исследованиях отмечено значительное (в 3 раза больше нормального) увеличение уровня сывороточной глутаматпируваттрансаминазы (GРТ/АLАТ) или глутаматоксалоацетаттрансаминазы (GОТ/АSАТ) в сыворотке крови менее чем у 1 % пациентов. Если появляются клинические признаки и симптомы печеночной недостаточности или наблюдаются системные проявления, следует прекратить прием кеторолака трометамина.

Анафилактические (анафилактоидные) реакции

Анафилактические (анафилактоидные) реакции (включая анафилаксию, бронхоспазм, гиперемию лица, гипотензию, отек гортани и ангионевротический отек) могут возникнуть у пациентов с/без реакций гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте и другим НПВП в анамнезе. Они также могут наблюдаться у людей с ангионевротическим отеком, бронхоспастической реактивностью (например, астмой) и полипами носа. Анафилактоидные реакции, такие как анафилаксия, могут быть смертельными. Таким образом, кеторолак трометамин следует использовать с осторожностью у пациентов с астмой в анамнезе и пациентов с синдромом полного или частичного полипоза носа, ангионевротическим отеком и бронхоспазмом.

Задержка жидкости и отек

Задержка жидкости, гипертензия и отеки были зарегистрированы на фоне приема кеторолака, поэтому его следует использовать с осторожностью у пациентов с сердечной декомпенсацией и артериальной гипертензией. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении пробенецида и кеторолака, так как при назначении этой комбинации были отмечены изменения в фармакокинетике кеторолака. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении метотрексата с препаратами, которые ингибируют синтез простагландинов, поскольку они снижают почечный клиренс метотрексата и, следовательно, увеличивают его токсичность.

Лица пожилого возраста

Требуется тщательный мониторинг за состоянием пациентов пожилого возраста при назначении им кеторолака, так как выведение препарата уменьшается из-за печеночной и/или почечной недостаточности у этой категории пациентов. Риск токсических желудочно-кишечных реакций у этих пациентов повышен.

Дети и подростки

Препарат Кеторолак противопоказан детям и подросткам в возрасте до 16 лет.

Вспомогательные вещества

Препарат Кеторолак содержит вспомогательное вещество лактоза моногидрат. Данный лекарственный препарат не следует принимать пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или глюкозогалактозной мальабсорбцией.

Прием препарата Кеторолак у отдельных пациентов может привести к сонливости, головокружению, бессоннице или депрессии. При возникновении этих или подобных нежелательных реакций пациент не должен управлять транспортными средствами и работать с механизмами, которые требуют повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

10 таблеток в контурной ячейковой упаковке из пленки поливинилхлоридной или непластифицированной ПВХ-пленки и гибкой упаковки на основе алюминиевой фольги или материала комбинированного.

2 контурные ячейковые упаковки вместе с листком-вкладышем в картонной пачке (№10×2).

Хранить в оригинальной упаковке (контурная ячейковая упаковка в пачке картонной) для защиты от света и влаги при температуре не выше 25 ºС.

Особые требования отсутствуют.

2 года.