Кеторолак (Ketorolac)

Механизм действия связан с неселективным угнетением активности фермента циклооксигеназы (ЦОГ) - ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что приводит к снижению синтеза простагландинов, тромбоксанов и простациклина.

По силе анальгезирующего эффекта Кеторолак сопоставим с Морфином, значительно превосходя другие НПВП. Анальгезирующее действие обусловлено периферическим механизмом.

Кеторолак подавляет агрегацию тромбоцитов и увеличивает время свертываемости крови. Влияние на агрегацию тромбоцитов прекращается через 24-48 часов после отмены препарата.

После приема внутрь до 100 % абсорбируется в желудочно-кишечном тракте. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 60 минут, после внутримышечного введения - через 30 минут. Связь с белками плазмы составляет 99 %.

Терапевтический эффект развивается через 30 минут после приема внутрь и через 10 минут при парентеральном введении. Анальгезирующий эффект длится в течение 6-8 часов. Равновесные концентрации препарата в плазме крови достигаются при регулярном введении с интервалом в 6 часов. Метаболизм в печени путем глюкуронизации или гидроксилирования с образованием р-гидроксикеторолака, анальгезирующая активность которого составляет менее 1 % от исходного вещества.

Период полувыведения составляет 3,5-9,2 часов. Элиминация почками (91 %) и с фекалиями (9 %).

Фармакокинетика у особых групп пациентов:

• Пожилые пациенты: У добровольцев старше 65 лет при интраназальном применении отмечалась тенденция к более высоким значениям Cmax и AUC.
• Нарушение функции почек: Наблюдается замедление выведения. При выраженной почечной недостаточности (T1/2) может увеличиваться до 13,6 часов и более.
• Нарушение функции печени: Не оказывает влияния на (T1/2).
• Диализ: Гемодиализ практически не влияет на клиренс Кеторолака.

Системные формы и назальный спрей: Болевой синдром сильной и умеренной выраженности: травмы, зубная боль, боли в послеоперационном (и послеродовом для таблеток) периоде, онкологические заболевания, миалгия, артралгия, невралгия, радикулит, ревматические заболевания.

Гель: Местное купирование болей при травмах (ушибы, воспаление мягких тканей, повреждение связок, бурсит, тендинит, синовит), миалгии, артралгии, невралгии, радикулите, ревматических заболеваниях.

Примечание: Предназначен для симптоматической терапии, на прогрессирование заболевания не влияет.

Данные противопоказания указаны как для системных форм, так и для геля для наружного применения (в связи с риском системного всасывания препарата):

• «Аспириновая триада»: полное или неполное сочетание бронхиальной астмы, рецидивирующего полипоза носа и околоносовых пазух, и непереносимости ацетилсалициловой кислоты или других НПВП (в том числе в анамнезе);
• Эрозивно-язвенные поражения желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), активное желудочно-кишечное кровотечение или перфорация;
• Воспалительные заболевания кишечника (в том числе язвенный колит, болезнь Крона);
• Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин);
• Тяжелая печеночная недостаточность или активное заболевание печени;
• Подтвержденная гиперкалиемия;
• Период после проведения аортокоронарного шунтирования (АКШ);
• Профилактическое обезболивание перед и во время обширных оперативных вмешательств из-за высокого риска кровотечения;
• Беременность, период родов и период грудного вскармливания;
• Детский возраст до 16 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• Одновременное применение со следующими препаратами:
  • пробенецид;
  • пентоксифиллин;
  • ацетилсалициловая кислота и другие НПВП (включая ингибиторы циклооксигеназы-2);
  • соли лития;
  • антикоагулянты (включая варфарин и гепарин)

Для системных форм Кеторолака дополнительно выделены следующие ограничения:

• Заболевания костного мозга и крови: лейкопения (в том числе в анамнезе), тромбоцитопения, гипокоагуляция (в том числе гемофилия), миелосупрессия, кровотечения или высокий риск их развития;
• Активные цереброваскулярные заболевания (в том числе внутричерепное кровоизлияние или подозрение на него), а также иные активные кровотечения;
• Декомпенсированная сердечная недостаточность (указано специально для раствора и назального спрея);
• Лечение хронических болей;
• Риск развития почечной недостаточности вследствие гиповолемии (специфично для назального спрея);
• Фенилкетонурия (только для таблеток, диспергируемых в полости рта ТН Кетанов, из-за наличия в составе аспартама).

Помимо вышеуказанных общих противопоказаний, для геля установлены специфические местные ограничения:

• Нарушение целостности кожных покровов непосредственно в месте нанесения геля: мокнущие дерматозы, экзема, инфицированные или открытые раны.

Примечание: Кеторолак не рекомендуется применять в качестве средства для премедикации и поддерживающей анестезии из-за его влияния на агрегацию тромбоцитов. Для назального спрея также отмечено, что противопоказано применение в качестве профилактического анальгетического средства при любом обширном хирургическом вмешательстве.

Учитывая риск системного всасывания препарата даже при местном применении, рекомендуется соблюдать осторожность в следующих случаях:

• Бронхиальная астма;
• Наличие факторов, повышающих токсичность в отношении ЖКТ: алкоголизм, табакокурение и холецистит;
• Хроническая сердечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность;
• Отечный синдром и артериальная гипертензия;
• Почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина 30–60 мл/мин);
• Холестаз, активный гепатит;
• Сепсис, системная красная волчанка;
• Ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания;
• Дислипидемия или гиперлипидемия, сахарный диабет;
• Заболевания периферических артерий;
• Язвенные поражения ЖКТ в анамнезе, наличие инфекции Helicobacter pylori;
• Длительное предшествующее применение других НПВП;
• Тяжелые соматические заболевания;
• Заболевания щитовидной железы, туберкулез;
• Пожилой возраст (старше 65 лет);
• Одновременный прием пероральных глюкокортикостероидов, антиагрегантов, селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС).

Специфические предостережения для системных форм (таблетки, инъекции, спрей)

• Согласно инструкции торгового наименования «Кетанов» (таблетки диспергируемые), имеются дополнительные отличия: осторожность требуется при печеночной порфирии и значительном снижении объема циркулирующей крови (в том числе после хирургического вмешательства).
• Для формы назальный спрей подчеркивается необходимость мониторинга состояния пациентов с риском почечной недостаточности при гиповолемии.

Рекомендации по FDA - категория С.

Беременность: Применение препарата противопоказано. Препарат оказывает неблагоприятное влияние на сердечно-сосудистую систему плода (преждевременное закрытие аортального протока).

Роды: Кеторолак противопоказан во время родов и родоразрешения, так как, ингибируя синтез простагландинов, он может отрицательно влиять на кровообращение плода и подавлять сократительную способность матки, что увеличивает риск развития маточных кровотечений.

Грудное вскармливание: Препарат противопоказан. Кеторолак выделяется с грудным молоком.

Применение Кеторолака, как и других препаратов, ингибирующих синтез простагландинов, может отрицательно влиять на женскую фертильность и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. У женщин, имеющих трудности с зачатием или проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата.

Таблетки (диспергируемые): Положить на язык до полного растворения. 10 мг однократно, при повторе - до 4-х раз в сутки. Макс. доза 40 мг/сут. Курс до 5 дней.

Таблетки (в оболочке): Внутрь, 10 мг до 4-х раз в сутки. Макс. доза 40 мг/сут. Курс до 5 дней.

Раствор для инъекций: В/м (глубоко) или в/в (не менее 15 сек). Дозы подбираются индивидуально (обычно 15-30 мг каждые 6 часов). Макс. суточная доза для взрослых < 65 лет - 90 мг, для пожилых и пациентов с почечной недостаточностью - 60 мг. Курс не более 2 суток.

Назальный спрей: Интраназально. Взрослые: 31,5 мг (по 1 впрыскиванию в каждую ноздрю) каждые 6-8 часов. Макс. доза 126 мг/сут. При массе < 50 кг или возрасте > 65 лет: 15,75 мг (1 впрыскивание в одну ноздрю). Курс до 5 дней.

Гель: Наружно. Полоску 1-2 см наносят 3-4 раза в сутки на область боли. Не более 10 дней без консультации врача.

Примечание: При переходе с инъекций на пероральный прием суммарная доза в день перехода не должна превышать 90 мг (60 мг для пожилых), при этом доза в таблетках - не более 30 мг. Согласно инструкции назального спрея "Кеторолак", общее время лечения всеми формами не должно превышать 5 дней.

Нежелательные реакции (НЛР) систематизированы по системно-органным классам (СОК) в соответствии со словарем MedDRA и классификацией Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) по частоте возникновения.

Клинические проявления передозировки Кеторолака типичны для системного действия нестероидных противовоспалительных средств (НПВП). При передозировке всеми формами (включая случайный прием геля внутрь или его чрезмерное нанесение) наблюдаются:

• Со стороны ЖКТ: абдоминальные/эпигастральные боли, тошнота, рвота, возникновение пептических язв, эрозивный гастрит, желудочно-кишечное кровотечение.
• Со стороны почек: нарушение функции почек, вплоть до острой почечной недостаточности.
• Системные нарушения: метаболический ацидоз, гипервентиляция или угнетение дыхания [17, 36, 59, 95–96, 113].
• Редкие симптомы (описаны для назальной формы): головная боль, дезориентация, возбуждение, сонливость, головокружение, звон в ушах, потеря сознания, судороги или кома.

Диагностика Основывается на анализе анамнеза (факт приема доз, превышающих рекомендуемые) и оценке вышеуказанных клинических симптомов. В исследованиях было показано, что ежедневное введение 360 мг кеторолака внутримышечно (в 3 раза выше макс. дозы) в течение 5 дней приводило к болям в животе и язвам, которые заживали после отмены.

Лечение Специфический антидот отсутствует. Рекомендуются следующие мероприятия:

1. Симптоматическая и поддерживающая терапия: поддержание жизненно важных функций организма, обеспечение проходимости дыхательных путей, адекватная оксигенация и поддержка сердечно-сосудистой системы.
2. Меры при пероральном приеме (таблетки или гель):
   • промывание желудка;
   • применение адсорбентов (активированный уголь: 60–100 г для взрослых, 1–2 г/кг для детей);
   • назначение осмотических слабительных (особенно при значительной передозировке в течение 4-х часов после приема).
3. Эффективность методов очистки крови: гемодиализ, гемоперфузия, форсированный диурез и подщелачивание мочи малоэффективны или неэффективны в связи с высокой степенью связывания кеторолака с белками плазмы.

Особенности лекарственных форм

• Гель: Случаи передозировки при наружном применении не описаны. Риск возникает только при случайном приеме внутрь или при длительном использовании на обширных участках кожи [35–36].
• Назальный спрей: Опыта передозировки именно этой формой нет, данные экстраполированы из исследований других форм кеторолака.

Ацетилсалициловая кислота, другие НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2

Одновременное применение Кеторолака с ацетилсалициловой кислотой (АСК) или другими НПВП может привести к существенному увеличению риска побочных реакций, в том числе образованию язв желудочно-кишечного тракта и развитию желудочно-кишечных кровотечений. Также может наблюдаться задержка жидкости, декомпенсация сердечной деятельности и повышение артериального давления. Одновременное применение НПВП и анальгетических доз аспирина не дает большего терапевтического эффекта, чем применение только НПВП, но связано со значительно более высокой частотой нежелательных реакций со стороны ЖКТ по сравнению с применением только НПВП. Кеторолак не заменяет низкие дозы аспирина для защиты сердечно-сосудистой системы.

Рекомендации для врача: данная комбинация противопоказана

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Антикоагулянты

Кеторолак и антикоагулянты оказывают синергическое действие на кровотечение. Совместное применение сопряжено с более высоким риском серьезного кровотечения по сравнению с применением каждого препарата в отдельности. Одновременное назначение с непрямыми антикоагулянтами и гепарином повышает риск кровотечения.

Рекомендации для врача: Данная комбинация противопоказана.

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Пентоксифиллин

При одновременном применении Кеторолака с Пентоксифиллином повышается риск развития кровотечения.

Рекомендации для врача: Данная комбинация противопоказана.

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Пробенецид

Пробенецид уменьшает плазменный клиренс и объем распределения Кеторолака, повышает его концентрацию в плазме крови и увеличивает период его полувыведения.

Рекомендации для врача: Данная комбинация противопоказана.

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Препараты лития

НПВП вызывают повышение уровня лития в плазме и снижение почечного клиренса лития за счет ингибирования синтеза простагландинов в почках. На фоне применения Кеторолака возможно усиление токсичности лития.

Рекомендации для врача: Данная комбинация противопоказана.

Перечень форм ЛС: все системные формы (таблетки, раствор для инъекций, спрей назальный).

Метотрексат

На фоне применения Кеторолака возможно уменьшение клиренса Метотрексата и усиление его токсичности (например, нейтропении, тромбоцитопении, нарушения функции почек). Совместное применение Кеторолака с Метотрексатом повышает гепато- и нефротоксичность метотрексата.

Рекомендации для врача: Совместное применение возможно только при использовании низких доз Метотрексата. Необходимо контролировать концентрацию Метотрексата в плазме крови и отслеживать состояние пациентов на предмет токсического воздействия.

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Диуретики

Кеторолак снижает эффект диуретических препаратов вследствие снижения синтеза простагландинов в почках. У пациентов с пониженным объемом жидкости (в том числе при терапии диуретиками) одновременное применение НПВП может привести к нарушению функции почек.

Рекомендации для врача: При совместном применении пациенты должны получать достаточную гидратацию. Необходимо оценивать функцию почек в начале лечения и периодически в дальнейшем.

Перечень форм ЛС: все системные формы (таблетки, раствор для инъекций, спрей назальный).

Ингибиторы АПФ, Блокаторы рецепторов ангиотензина и Бета-адреноблокаторы

НПВП могут снижать антигипертензивный эффект ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА) или бета-блокаторов (в том числе Пропранолола). У пожилых пациентов или пациентов с нарушением функции почек одновременное применение НПВП с ингибиторами АПФ или БРА может привести к нарушению функции почек, включая возможную острую почечную недостаточность (обычно обратима).

Рекомендации для врача: При одновременном применении необходимо контролировать артериальное давление для достижения целевых значений. Следует отслеживать признаки ухудшения функции почек, особенно у пожилых пациентов и пациентов с гиповолемией.

Перечень форм ЛС: все системные формы (таблетки, раствор для инъекций, спрей назальный).

Глюкокортикостероиды

Совместное применение значительно увеличивает риск образования язв и кровотечений в желудочно-кишечном тракте.

Перечень форм ЛС: все лекарственные формы.

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС)

Совместное применение СИОЗС и НПВП значительно повышает риск желудочно-кишечного кровотечения по сравнению с монотерапией.

Рекомендации для врача: Следует соблюдать осторожность и контролировать состояние пациента на предмет признаков скрытого или явного кровотечения.

Перечень форм ЛС: Системные формы.

Пеметрексед

Кеторолак может повышать риск почечной и желудочно-кишечной токсичности Пеметрекседа, а также риск миелосупрессии.

Рекомендации для врача: У пациентов с КК от 45 до 79 мл/мин следует избегать приема Кеторолака за 2 дня до, в день приема и в течение 2 дней после введения Пеметрекседа.

Перечень форм ЛС: Описано для назального спрея (актуально для системных форм).

Зидовудин

Одновременное применение повышает риск гематологической токсичности (развитие тяжелой анемии через 1 неделю после начала приема НПВП).

Рекомендации для врача: Рекомендуется проводить общий анализ крови и контролировать количество ретикулоцитов 1–2 раза в неделю после начала совместной терапии.

Перечень форм ЛС: Таблетки, раствор для инъекций.

Циклоспорин и Такролимус

НПВП могут усиливать нефротоксичность данных иммунодепрессантов за счет влияния на почечные простагландины.

Рекомендации для врача: При совместном назначении необходим мониторинг функции почек.

Перечень форм ЛС: Таблетки, раствор для инъекций.

Препараты золота и нефротоксические препараты

Совместное назначение с другими нефротоксичными средствами (включая препараты золота) повышает риск повреждения почек.

Перечень форм ЛС: Системные формы.

Фармацевтическая несовместимость

Раствор Кеторолака не следует смешивать в одном шприце с другими лекарственными препаратами из-за отсутствия данных о совместимости. Раствор Кеторолака для инъекций фармацевтически несовместим с растворами Морфина сульфата, Петидина гидрохлорида, Прометазина и Гидроксизина (выпадение осадка).

Рекомендации для врача: Препарат следует вводить отдельно от других инъекционных растворов.

Перечень форм ЛС: Раствор для инъекций.

Этанол

Совместное применение значительно увеличивает риск образования язв и кровотечений в желудочно-кишечном тракте.

Перечень форм ЛС: Системные формы.

Таблетки (включая диспергируемые):

Препарат Кетанов МД содержит аспартам, что является источником фенилаланина и может быть вредным для пациентов с фенилкетонурией.

Гель для наружного применения:

• Рекомендуется наносить только на неповрежденные участки кожи, избегая попадания на открытые раны, в глаза и на другие слизистые оболочки.
• Запрещено использовать гель под воздухонепроницаемыми (окклюзионными) повязками.
• После нанесения необходимо тщательно вымыть руки с мылом.

Содержащиеся в составе пропиленгликоль и диметилсульфоксид могут вызывать раздражение кожи, а метил- и пропилпарагидроксибензоаты — аллергические реакции

Во всех формах (включая гель и спрей) отмечается возможность развития побочных эффектов со стороны ЦНС (сонливость, головокружение, головная боль).

Для системных форм: Необходимо воздержаться от управления транспортом и занятий потенциально опасными видами деятельности.