КАРФИЛЗА (Karfilza)

Действующее вещество: карфилзомиб.

Каждый флакон содержит 60 мг карфилзомиба.

После восстановления 1 мл раствора содержит 2 мг карфилзомиба.

Вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: натрий, бетадекса сульфобутилат натрия (см. раздел 4.4).

Перечень вспомогательных веществ:

• Бетадекса сульфобутилат натрия
• Лимонная кислота безводная
• Натрия гидроксида раствор 1 М (для коррекции pH).

От белого до желтоватого цвета лиофилизированная масса в виде цельной или раскрошенной таблетки. Допускается наличие трещин.

Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасом, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов.

Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы.

В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты

Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT-L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥ 15 мг/м² вызывало устойчивое (> 80%) ингибирование CT-L активности протеасомы. Дополнительно введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазоподобного комплекса 1 (МЕСЫ) иммунопротеасом в диапазоне от 26 до 32% и от 41 до 49% соответственно.

Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы.

При применении более высокой дозы, составляющей 56 мг/м², отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L (≥ 90%) по сравнению с дозами 15-20 мг/м², но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, МЕСЫ и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, МЕСЫ и LMP2 при применении препарата в дозе 56 мг/м² увеличилось примерно на 8, 23 и 34% соответственно по сравнению с дозами 15-20 мг/м². Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2-10-минутной инфузии и 30-минутной инфузии для обоих исследованных уровней дозы (20 и 36 мг/м²).

Клиническая эффективность и безопасность

Карфилзомиб в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой: исследование РХ-171-009 (ASPIRE)

Безопасность и эффективность карфилзомиба изучались в рамках рандомизированного открытого многоцентрового исследования с участием 792 пациентов с рецидивирующей множественной миеломой; в ходе данного исследования комбинация карфилзомиба, леналидомида и дексаметазона сравнивалась с комбинацией леналидомида и дексаметазона (проводилась рандомизация в соотношении 1:1).

В данном исследовании карфилзомиб изучался в начальной дозе 20 мг/м², которая затем повышалась до 27 мг/м² в день 8 цикла 1; препарат вводился посредством инфузий продолжительностью 10 минут два раза в неделю на протяжении 3 из 4 недель.

Максимальная продолжительность терапии карфилзомибом составляла 18 циклов, если она не прекращалась досрочно вследствие прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Применение леналидомида и дексаметазона можно было продолжать до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

К участию в исследовании не допускались пациенты, соответствовавшие следующим критериям: клиренс креатинина < 50 мл/мин, застойная сердечная недостаточность функционального класса III или IV по классификации NYHA или перенесенный за последние 4 месяца инфаркт миокарда, прогрессирование заболевания во время терапии, включавшей бортезомиб, или прогрессирование в течение первых 3 месяцев после начала терапии леналидомидом и дексаметазоном, или прогрессирование в любой момент в ходе терапии леналидомидом и дексаметазоном, если это была последняя линия терапии у данного пациента. Критерии отбора для участия в исследовании позволили включить в него небольшую группу пациентов с миеломой, рефрактерной к бортезомибу (n = 118) или леналидомиду (n = 57). Включенные в исследование пациенты определялись как рефрактерные к терапии, если они соответствовали любому из следующих 3 критериев: отсутствие ответа (меньше минимального ответа) на какую-либо терапию; прогрессирование заболевания во время какой-либо терапии или прогрессирование заболевания менее чем через 60 дней после завершения какой-либо терапии. Соотношение пользы и риска у более широкой популяции пациентов, рефрактерных к терапии, в данном исследовании не оценивалось.

Пациенты были равномерно распределены в две группы с учетом характеристик заболевания и других исходных характеристик, включая возраст (64 года, диапазон 31­91 год), пол (56% мужчины), функциональный статус по шкале ECOG (48% с функциональным статусом 1), генетические мутации высокого риска, к которым относились генетические подтипы с t(4;14), t(14;16) или делецией 17р в ≥ 60% плазматических клеток (13%), генетические мутации с неустановленным риском у пациентов, у которых не удалось получить результаты или которым не проводился анализ (47%), а также исходное заболевание стадии III по международной системе стадирования (ISS) (20%). Пациенты получали от 1 до 3 линий предшествующей терапии (медиана 2), включая предшествующую терапию бортезомибом (66%), талидомидом (44%) и леналидомидом (20%).

Результаты исследования РХ-171-009 представлены в таблице 7 и на рисунках 1 и 2.

Таблица 7. Общие данные, полученные в рамках анализа эффективности в ходе исследования РХ-171-009 с участием пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

KRd - карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон; Rd - леналидомид и дексаметазон; ВБП - выживаемость без прогрессирования; ОР - отношение рисков; ДИ - доверительный интервал; ОВ - общая выживаемость; ORR - частота общего ответа; sCR - строгий полный ответ; CR - полный ответ; VGPR - очень хороший частичный ответ; PR - частичный ответ; IMWG - Международная рабочая группа по изучению миеломы; ЕВМТ - Европейское общество по трансплантации крови и костного мозга.

^а Согласно оценке Независимым наблюдательным комитетом с использованием стандартных критериев объективного ответа IMWG/EBMT.

^b Статистически значимое.

У пациентов из группы применения карфилзомиба в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном (KRd) наблюдалось улучшение показателей выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с пациентами из группы применения леналидомида и дексаметазона (Rd) (ОР 0,69 с односторонним р-значением < 0,0001), что соответствует увеличению ВБП на 45% или снижению риска возникновения события на 31% согласно оценке Независимым наблюдательным комитетом (IRC) с использованием стандартных критериев объективного ответа Международной рабочей группы по изучению миеломы (IMWG)/EBponeftcKoro общества по трансплантации крови и костного мозга (ЕВМТ). Увеличение ВБП отмечалось во всех подгруппах пациентов, получающих терапию KRd, включая пациентов в возрасте 75 лет и старше (n = 96), пациентов с генетическими мутациями высокого (n = 100) или неустановленного (n = 375) риска и пациентов с исходным клиренсом креатинина от 30 до < 50 мл/мин (n = 56).

Рисунок 1. Кривая Каплана-Мейера по ВБП при рецидивирующей множественной миеломе^а

Примечание. Ответ на терапию и прогрессирование/смерть определяли с использованием стандартных критериев объективного ответа IMWG/EBMT.

^а Исследование РХ-171-009.

После 246 летальных случаев в группе KRd и 267 летальных случаев в группе Rd был проведен плановый анализ ОВ. Медиана продолжительности контрольного наблюдения составила приблизительно 67 месяцев. У пациентов из группы KRd было выявлено статистически значимое преимущество в отношении показателя ОВ по сравнению с пациентами из группы Rd. В группе KRd риск летального исхода снизился на 21% по сравнению с группой Rd (ОР 0,79, 95% ДИ 0,67-0,95; р-значение = 0,0045).

Медиана ОВ у пациентов в группе KRd была на 7,9 месяца больше, чем у пациентов в группе Rd (см. табл. 7 и рис. 2).

Рисунок 2. Кривая Каплана-Мейера по общей выживаемости при рецидивирующей множественной миеломе^а

^а Исследование РХ-171-009.

У пациентов в группе KRd показатели общего состояния здоровья улучшились; на протяжении 18 циклов терапии показатели общего состояния здоровья/качества жизни (QoL) у таких пациентов были лучше, чем у пациентов в группе Rd (одностороннее р- значение = 0,0001 без поправки на множественность), согласно оценке с использованием опросника EORTC QLQ-C30, валидированного для множественной миеломы.

Карфилзомиб в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей множественной миеломой: исследование 2011-003 (ENDEAVOR)

Безопасность и эффективность карфилзомиба оценивались в рамках рандомизированного открытого многоцентрового исследования фазы 3, в ходе которого изучалась терапия карфилзомибом в комбинации с дексаметазоном (Kd) в сравнении с терапией бортезомибом и дексаметазоном (V_d). В общей сложности в исследование было включено и рандомизировано 929 пациентов (464 в группу Kd, 465 в группу V_d) с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от 1 до 3 линий терапии.

В данном исследовании карфилзомиб изучался в начальной дозе 20 мг/м², которая затем повышалась до 56 мг/м² в день 8 цикла 1; препарат вводился посредством инфузий продолжительностью 30 минут два раза в неделю на протяжении 3 из 4 недель до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пациентам, рандомизированным в группу Vd, бортезомиб мог вводиться внутривенно (n = 108) или подкожно (n = 357). К участию в исследовании не допускались пациенты, соответствовавшие следующим критериям: клиренс креатинина < 15 мл/мин, застойная сердечная недостаточность функционального класса III или IV по классификации NYHA, перенесенный за последние 4 месяца инфаркт миокарда или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40%. Согласно критериям включения в исследование, к участию в исследовании допускались пациенты, получавшие ранее карфилзомиб (n = 3) или бортезомиб (n = 502), при условии, что у этих пациентов наблюдался по меньшей мере частичный ответ (PR) на предшествующую терапию ингибитором протеасом, терапия ингибитором протеасом не была прекращена вследствие развития токсичности и с момента последнего введения ингибитора протеасом прошло не менее 6 месяцев.

В рамках исследования 2011-003 демографические и исходные характеристики были хорошо сбалансированы между двумя группами пациентов, включая предшествующую терапию бортезомибом (54%), предшествующую терапию леналидомидом (38%), рефрактерность к леналидомиду (25%), возраст (65 лет, диапазон 30-89 лет), пол (51% мужчины), функциональный статус по шкале ECOG (45% с функциональным статусом 1), генетические мутации высокого риска, к которым относились генетические подтипы с t(4;14) или t(14;16) в 10% или более проанализированных плазматических клеток или делецией 17р в ≥ 20% плазматических клеток (23%), генетические мутации с неустановленным риском у пациентов, у которых не удалось получить результаты или которым не проводился анализ (9%), а также исходное заболевание стадии III по международной системе стадирования (ISS) (24%).

Результаты исследования 2011-003 представлены в таблице 8.

Таблица 8. Общие данные, полученные в рамках анализа эффективности в ходе исследования 2011-003 с участием пациентов с рецидивирующей множественной миеломой

NE - не поддается оценке.

^а Эти конечные точки были определены Независимым наблюдательным комитетом.

^b Статистически значимое.

^с Общий ответ определяется как достижение наилучшего общего ответа в категориях PR, VGPR, CR или sCR.

^d Статистически значимое одностороннее р-значение 0,0005.

^е Статистически значимое одностороннее р-значение 0,0001.

Результаты исследования показали значительное увеличение ВВП у пациентов в группе Kd по сравнению с группой V_d (ОР 0,53, 95% ДИ 0,44-0,65; р-значение < 0,0001) (см. рис. 3). Аналогичные результаты в отношении ВВП наблюдались у пациентов, которые ранее получали терапию бортезомибом (ОР 0,56, 95% ДИ 0,44-0,73), и у пациентов, которые ранее не получали терапию бортезомибом (ОР 0,48, 95% ДИ 0,36-0,66).

Увеличение ВБП отмечалось во всех подгруппах пациентов, получающих терапию Kd, включая пациентов в возрасте 75 лет и старше (n = 143), пациентов с генетическими мутациями высокого риска (n = 210) и пациентов с исходным клиренсом креатинина от 30 до < 50 мл/мин (n = 128).

У пациентов, которые ранее получали бортезомиб (54%), медиана ВБП составляла 15,6 месяца в группе Kd и 8,1 месяца в группе V_d (ОР 0,56, 95% ДИ 0,44-0,73), показатель ORR составлял 71,2 и 60,3% соответственно.

У пациентов, ранее получавших леналидомид (38%), медиана ВБП составляла 12,9 месяца в группе Kd и 7,3 месяца в группе V_d (ОР 0,69, 95% ДИ 0,52-0,92), показатель ORR составлял 70,1 и 59,3% соответственно. У пациентов, рефрактерных к леналидомиду (25%), медиана ВБП составляла 8,6 месяца в группе Kd и 6,6 месяца в группе V_d (ОР 0,80, 95% ДИ 0,57-1,11), показатель ORR составлял 61,9 и 54,9% соответственно.

Рисунок 3. Кривая Каплана-Мейера по ВБП (популяция пациентов, которым назначено лечение (ITT-популяция)) по оценке Независимого наблюдательного комитета (исследование 2011-003)

После 189 летальных случаев в группе Kd и 209 летальных случаев в группе V_d был проведен второй плановый промежуточный анализ ОВ. На момент проведения анализа было зарегистрировано 80% ожидаемых явлений. Медиана продолжительности контрольного наблюдения составила приблизительно 37 месяцев. У пациентов из группы Kd было выявлено статистически значимое преимущество в отношении показателя ОВ по сравнению с пациентами из группы Vd (ОР 0,791, 95% ДИ 0,65-0,96; р-значение = 0,010) (см. рис. 4).

Рисунок 4. Кривая Каплана-Мейера по ОВ при рецидивирующей множественной миеломе (исследование 2011-003)

Карфилзомиб в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном для лечения пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой: исследование 201602 75 (CANDOR)

Безопасность и эффективность карфилзомиба оценивались в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании фазы 3, проводимом с целью продемонстрировать превосходство терапии карфилзомибом в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном (KdD) над терапией карфилзомибом в комбинации только с дексаметазоном (Kd). В общей сложности в исследование было включено и рандомизировано в соотношении 2:1 466 пациентов (312 в группу KdD и 154 в группу Kd) с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой, ранее получивших от 1 до 3 линий терапии.

В группах KdD и Kd карфилзомиб изучался в начальной дозе 20 мг/м², которая затем повышалась до 56 мг/м² в день 8 цикла 1; препарат вводился посредством инфузий продолжительностью 30 минут два раза в неделю на протяжении 3 из 4 недель.

К участию в исследовании не допускались пациенты, соответствующие следующим критериям: наличие в анамнезе персистирующей астмы средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет, наличие в анамнезе хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ₁) < 50% относительно предполагаемой нормы и наличие застойной сердечной недостаточности в активной фазе. Демографические и исходные характеристики были в основном схожи в обеих группах, включая пол (57,5% мужчины), расовую принадлежность (78,5% европеоидной расы), возраст (64 года; диапазон 29-84 года), предшествующую терапию бортезомибом (90%), рефрактерность к бортезомибу (29%), генетические мутации высокого риска, к которым относились генетические подтипы с t(4; 14), t(14; 16) или делецией 17р (16%), а также генетические мутации с неустановленным риском у пациентов, которым не проводился анализ или у которых в ходе анализа не удалось получить результаты либо количество материала было недостаточным (51%). В группе KdD доля пациентов в возрасте 75 лет и старше (9,0%) была меньше, чем в группе Kd (14,3%). Медиана количества предшествующих линий терапии у пациентов составила 2,0 (диапазон от 1 до 4). В группе KdD доля перенесших трансплантацию пациентов (62,5%) была больше, чем в группе Kd (48,7%). В группе KdD только один пациент ранее получал терапию с применением моноклональных антител к CD38.

Результаты первичного анализа данных исследования 20160275 представлены в таблице 9 и на рисунке 5.

Таблица 9. Общие данные по эффективности, полученные в ходе исследования 20160275 при первичном анализе

MRD[-]CR - полный ответ с отрицательным статусом минимальной остаточной болезни (или ее отсутствием).

^а Эти конечные точки были определены Независимым наблюдательным комитетом с использованием критериев ответа IMWG.

^b Статистически значимое.

^с Общий ответ определяется как достижение наилучшего общего ответа в категориях PR, VGPR и CR или более высокого результата лечения.

Дата окончания отчетного периода для первичного анализа: 14 июля 2019 г.

На момент проведения первичного анализа данных по ВБП в ходе исследования наблюдалось улучшение ВБП в группе KdD по сравнению с группой Kd (ОР 0,630; 95% ДИ 0,464-0,854; р = 0,0014) в виде снижения риска прогрессирования заболевания или летального исхода среди пациентов, получавших терапию KdD, на 37%. Медиана ВБП в группе KdD не поддавалась оценке, а в группе Kd составляла 15,8 месяца.

У пациентов, ранее получавших леналидомид (42,3%), медиана ВБП в группе KdD не поддавалась оценке, а в группе Kd составляла 12,1 месяца (ОР 0,52; 95% ДИ 0,34-0,80), показатель ORR составлял 78,9 и 74,3% соответственно (ОР 1,29; 95% ДИ 0,65-2,54), показатель MRD[-]CR через 12 месяцев составлял 11,4 и 0,0% соответственно (ОР не поддавалось оценке; 95% ДИ не поддавался оценке). У рефрактерных к леналидомиду пациентов (33%) медиана ВБП в группе KdD не поддавалась оценке, а в группе Kd составляла 11,1 месяца (ОР 0,45; 95% ДИ 0,28-0,74), показатель ORR составлял 79,8 и 72,7% соответственно (ОР 1,48; 95% ДИ 0,69-3,20), показатель MRD[-]CR через 12 месяцев составлял 13,1 и 0,0% соответственно (ОР не поддавалось оценке; 95% ДИ не поддавался оценке).

Данные по пациентам пожилого возраста (75 лет и старше) ограниченны. Всего в исследование 20160275 было включено 43 пациента старше 75 лет (25 пациентов в группе KdD и 18 пациентов в группе Kd). ОР для ВБП составляло 1,459 (95% ДИ 0,504-4,223). Риск возникновения нежелательных явлений с летальным исходом, потенциально связанных с терапией, был выше среди пациентов в возрасте 65 лет и старше (см. раздел 4.8). Лечение пациентов в возрасте 75 лет и старше по схеме KdD необходимо проводить с осторожностью, после тщательного изучения соотношения возможной пользы и риска отдельно для каждого пациента.

Рисунок 5. Кривая Каплана-Мейера по ВБП (ITT-популяция) по оценке Независимого наблюдательного комитета (исследование 20160275)

Показатель ORR составлял 84,3% в группе KdD и 74,7% в группе Kd (см. табл. 9).

Медиана продолжительности ответа в группе KdD не поддавалась оценке, а в группе Kd составляла 16,6 месяца (13,9-NE). Медиана времени до достижения ответа составляла 1,0 месяца (1-14) в группе KdD и 1,0 месяца (1-10) в группе Kd.

На момент проведения заключительного анализа умерли 148 пациентов (47,4%) из группы KdD и 80 пациентов (51,9%) из группы Kd. Медиана ОВ (95% ДИ) составляла 50,8 месяца (44,7-NE) в группе KdD и 43,6 месяца (35,3-NE) в группе Kd при OP (KdD/Kd) 0,784 (95% ДИ 0,595-1,033; одностороннее р-значение = 0,0417). Это одностороннее р-значение не соответствовало уровню статистической значимости 0,021 для данного заключительного анализа. Медиана продолжительности контрольного наблюдения составила 50,6 месяца в группе KdD и 50,1 месяца в группе Kd.

Рисунок 6. Кривая Каплана-Мейера по ОВ (исследование 20160275)

Монотерапия карфилзомибом для лечения пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой

Был получен дополнительный клинический опыт применения карфилзомиба в качестве монотерапии у пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой. Исследование РХ-171-011 представляло собой открытое рандомизированное исследование фазы 3 (n = 315; требовалось получение трех и более линий предшествующей терапии). Пациенты, включенные в исследование РХ-171-011, ранее получали более интенсивную терапию и имели менее благоприятные показатели функции костного мозга и внутренних органов, чем пациенты, включенные в исследование РХ-171-009. В рамках исследования РХ-171-011 проводилась оценка монотерапии карфилзомибом в сравнении с терапией контрольной группы (кортикостероидами и циклофосфамидом). Основная конечная точка эффективности, заключавшаяся в демонстрации превосходства монотерапии карфилзомибом над активной терапией контрольной группы по показателям ОВ, в рамках исследования достигнута не была (ОР 0,975; 95% ДИ 0,760-1,249). Исследование РХ-171- 003А1 представляло собой исследование фазы 2, проводимое без контрольной группы (n = 266; требовалось получение двух и более линий предшествующей терапии), в котором первичная конечная точка эффективности - показатель ORR по оценке Независимого наблюдательного комитета (22,9%) - была достигнута.

Электрофизиологическое исследование сердца

Оценка возможного влияния карфилзомиба на функцию сердца проводилась в ходе центрального чтения данных в слепом режиме, полученных путем анализа трехкратных записей ЭКГ у 154 пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями, в том числе с множественной миеломой. Результаты оценки влияния карфилзомиба на реполяризацию, проводимой по интервалу QT с коррекцией по формуле Фридерика (интервал QTcF), и результаты анализа зависимости интервала QT от концентрации препарата не продемонстрировали явных признаков дозозависимого эффекта.

Верхняя граница одностороннего 95% ДИ предполагаемого влияния на QTcF при максимальной концентрации (С_mах) составляла 4,8 мс. При коррекции по формуле Базетта (интервал QTcB) верхняя граница одностороннего 95% ДИ предполагаемого влияния на QTcB при С_mах составляла 5,9 мс.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство предоставлять результаты исследований карфилзомиба во всех подгруппах пациентов детского возраста с множественной миеломой.

Данные доклинической безопасности

По результатам анализа хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови, проводимого в условиях in vitro, карфилзомиб был кластогенным. По результатам оценки обратных мутаций на бактериях (тест Эймса), проводимого в условиях in vitro, карфилзомиб не обладал мутагенностью, а по результатам микроядерного анализа костного мозга мышей in vivo он не был кластогенным.

При однократном болюсном внутривенном введении карфилзомиба обезьянам в дозе 3 мг/кг (соответствующей дозе 36 мг/м² и близкой к дозе, рекомендуемой для человека и составляющей 27 мг/м² исходя из ППТ) у животных наблюдалась гипотензия, повышение частоты сердечных сокращений и повышение уровня тропонина Т в сыворотке.

Многократное болюсное внутривенное введение карфилзомиба в дозах ≥ 2 мг/кг/введение у крыс и 2 мг/кг/введение у обезьян при частоте введения, схожей с частотой его введения при клиническом применении, приводило к летальным исходам, которые были обусловлены токсичностью в отношении сердечно-сосудистой системы (сердечная недостаточность, фиброз сердца, накопление жидкости в полости перикарда, кровотечение/дегенеративные изменения в сердце), ЖКТ (некроз/кровотечение), почек (гломерулонефропатия, тубулярный некроз, нарушение функции почек) и легких (кровотечение/воспаление). Доза 2 мг/кг/введение у крыс составляет приблизительно половину дозы, рекомендуемой для человека и составляющей 27 мг/м² исходя из ППТ. У обезьян максимальная доза, не приводившая к тяжелой токсичности (0,5 мг/кг), приводила к интерстициальному воспалению в почках с незначительной гломерулопатией и слабо выраженным воспалением в сердце. Эти изменения были отмечены при дозе 6 мг/м², которая ниже рекомендуемой для человека дозы, составляющей 27 мг/м².

Исследования фертильности при применении карфилзомиба не проводились. Во время 28-дневных исследований токсичности на крысах и обезьянах с многократным введением препарата и исследований хронической токсичности на крысах продолжительностью 6 месяцев и на обезьянах продолжительностью 9 месяцев влияния препарата на репродуктивные ткани отмечено не было. У беременных кроликов карфилзомиб приводил к эмбриофетальной токсичности при его применении в дозах ниже рекомендованных для человека. При введении беременным крысам в период органогенеза карфилзомиб не оказывал тератогенного действия в дозах до 2 мг/кг в сутки, что составляет приблизительно половину дозы, рекомендуемой для человека и составляющей 27 мг/м² исходя из ППТ.

Абсорбция

После 2-10-минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² С_mах и площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) составляли 4232 нг/мл и 379 нг·ч/мл соответственно.

При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1-й и 15-й или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции.

При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако отмечено 2-3-кратное снижение С_mах по сравнению с С_mах, достигнутой при 2-10-минутной инфузии той же дозы.

После 30-минутной инфузии дозы 56 мг/м² отмечено повышение в 2,5 раза AUC (948 нг·ч/мл) по сравнению с дозой 27 мг/м², а С_mах (2079 нг/мл) была ниже по сравнению с дозой 27 мг/м², вводимой в виде инфузии в течение от 2 до 10 минут.

Распределение

Средний объем распределения в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м² составлял 28 л.

В условиях in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Биотрансформация

Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Элиминация

После внутривенного введения в дозах ≥ 15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤ 1 часа в первый день первого цикла терапии.

Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Особые группы пациентов

Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба.

Печеночная недостаточность

В исследование фармакокинетики препарата было включено 33 пациента с рецидивирующими или прогрессирующими злокачественными новообразованиями (солидные опухоли: n = 31; гемобластозы: n = 2) с нормальной функцией печени (концентрация билирубина, равная или меньше верхней границы нормального диапазона; аспартатаминотрансфераза [ACT], равная или меньше верхней границы нормального диапазона, n = 10), с нарушением функции печени легкой степени тяжести (билирубин более чем в 1-1,5 раза выше верхней границы нормального диапазона или ACT выше верхней границы нормального диапазона, при этом билирубин, равный или меньше верхней границы нормального диапазона, n = 14) или нарушением функции печени средней степени тяжести (билирубин в 1,5-3 раза выше верхней границы нормального диапазона; любая активность ACT, n = 9). Параметры фармакокинетики карфилзомиба не оценивались у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (билирубин более чем в 3 раза выше верхней границы нормального диапазона при любой активности ACT).

Карфилзомиб в виде монотерапии вводился внутривенно в течение 30 минут в дозе 20 мг/м² в дни 1 и 2, и в дозе 27 мг/м² - в дни 8, 9, 15 и 16 первого цикла. Если пациенты хорошо переносили препарат, начиная со второго цикла он использовался в дозе 56 мг/м².

Исходная функция печени не оказывала значимого влияния на общее значение системной экспозиции (AUC_last) карфилзомиба после его однократного или многократного введения (отношение среднегеометрических значений AUC_last при использовании препарата в дозе 27 мг/м² в день 16 первого цикла терапии у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести по сравнению с пациентами, имевшими нормальные функциональные показатели, составило 144,4 и 126,1% соответственно; при введении в дозе 56 мг/м² в день 1 второго цикла - 144,7 и 121,1% соответственно). Однако у пациентов с наличием нарушения функции печени легкой или средней степени тяжести на момент исходной оценки (у всех из них были солидные опухоли) отмечалось повышение частоты патологических изменений функции печени, нежелательных явлений ≥ 3-й степени и серьезных нежелательных явлений по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени (см. раздел 4.2).

Почечная недостаточность

Фармакокинетика карфилзомиба изучалась в двух специализированных исследованиях у пациентов с нарушением функции почек.

В первое исследование было включено 50 пациентов с множественной миеломой и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) > 80 мл/мин; n = 12), с нарушением функции почек легкой степени (КК 50-80 мл/мин; n = 12), средней степени (КК 30­49 мл/мин; n = 10) и тяжелой степени (КК < 30 мл/мин; n = 8), а также пациентов, находящихся на хроническом диализе (n = 8). Карфилзомиб в виде монотерапии вводился внутривенно в течение от 2 до 10 минут в дозах до 20 мг/м².

Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 15 мг/м² во время первого цикла терапии и в дозе 20 мг/м² во время второго цикла терапии. Во второе исследование было включено 23 пациента с рецидивирующей множественной миеломой, имевших значения КК ≥ 75 мл/мин (n = 13), а также пациенты с терминальной стадией болезни почек (ТСПН), требовавшей диализа (n = 10). Результаты оценки параметров фармакокинетики были получены у пациентов после введения препарата в дозе 27 мг/м² (30-минутная инфузия) в день 16 первого цикла, а затем в дозе 56 мг/м² в день 1 второго цикла терапии.

Результаты обоих исследований показали, что функция почек не оказывала значимого влияния на значения экспозиции карфилзомиба после его однократного и многократного применения. Соотношения среднегеометрических значений AUC_last при введении препарата в дозе 15 мг/м² в день 1 первого цикла терапии у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью выраженности почечной недостаточности, а также находящихся на хроническом диализе по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек составили 124,36, 111,07, 84,73 и 121,72% соответственно.

Соотношения среднегеометрических значений AUC_last при введении препарата в дозе 27 мг/м² в день 16 первого цикла терапии, а также в дозе 56 мг/м² в день 1 второго цикла терапии у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек составили 139,72 и 132,75% соответственно. В первом исследовании значения экспозиции (AUC_last) метаболита М14 (пептидного фрагмента и наиболее распространенного циркулирующего метаболита) возрастали в 2-3 раза у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени выраженности соответственно и в 7 раз у пациентов, которым требовалось проведение диализа. Во втором исследовании значения экспозиции метаболита М14 были выше (приблизительно в 4 раза) у пациентов с ТСПН по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Данный метаболит не имеет известной биологической активности.

Серьезные нежелательные явления, связанные с ухудшением функции почек, чаще отмечались у пациентов, имевших нарушение данной функции на момент исходной оценки (см. раздел 4.2).

Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном показан для лечения множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии.

• Гиперчувствительность к карфилзомибу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1.
• Период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении карфилзомиба у беременных женщин отсутствуют.

Исследования на животных показали репродуктивную токсичность.

Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, карфилзомиб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности.

Препарат КАРФИЛЗА не должен применяться в период беременности. Если препарат КАРФИЛЗА используется в период беременности или при наступлении беременности у пациентки на фоне терапии данным препаратом, данная пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода.

Леналидомид структурно подобен талидомиду, который является известным тератогеном для человека и способен вызывать тяжелые, угрожающие жизни дефекты развития у плода. При использовании леналидомида в период беременности следует ожидать тератогенного эффекта данного препарата. Необходимо соблюдать требования Программы по профилактике беременности у пациенток, получающих леналидомид, во всех случаях, за исключением ситуаций, когда имеется надежная информация о том, что данная пациентка не обладает репродуктивным потенциалом (см. действующую общую характеристику лекарственного препарата для леналидомида).

Лактация

Сведения о возможности карфилзомиба или его метаболитов проникать в грудное молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата, невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следовательно, в качестве превентивной меры, грудное вскармливание противопоказано в течение курса терапии препаратом КАРФИЛЗА и минимум 2 дней после ее завершения.

Женщины с детородным потенциалом (контрацепция у мужчин и женщин)

Пациентки, обладающие репродуктивным потенциалом и получающие препарат КАРФИЛЗА (и/или их половые партнеры), должны использовать эффективные контрацептивы в процессе терапии и в течение 1 месяца после ее завершения.

Невозможно исключить снижение эффективности пероральных контрацептивов на фоне терапии карфилзомибом (см. раздел 4.5). Кроме того, учитывая повышение риска венозных тромбоэмболий на фоне терапии карфилзомибом, во время терапии карфилзомибом женщины должны избегать использования гормональных контрацептивов, которые сами по себе ассоциируются с повышением риска тромбозов (см. разделы 4.4 и 4.8).

Если пациентка в настоящее время получает пероральные или другие гормональные контрацептивы, ассоциированные с повышением риска тромбоза, данная пациентка должна быть переведена на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение всего периода терапии и в течение 3 месяцев после ее завершения, если их половые партнеры женского пола беременны либо обладают репродуктивным потенциалом и не используют эффективные контрацептивы.

Фертильность

Исследования влияния на фертильность у животных не проводились.

Терапия препаратом КАРФИЛЗА должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов.

Режим дозирования

Доза препарата рассчитывается на основе площади поверхности тела пациента (ПИТ). Пациенты, у которых ПИТ составляет более 2,2 м², должны получать препарат в дозе, рассчитанной для ПИТ, равной 2,2 м². При изменении массы тела на ≤ 20% модификации дозы не требуется.

Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

При применении в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном препарат КАРФИЛЗА вводится в виде внутривенной (в/в) инфузии в течение 10 минут на протяжении двух последовательных дней каждую неделю в течение 3 недель (1, 2, 8, 9, 15 и 16-й день) с последующим перерывом 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 1. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат КАРФИЛЗА вводится в начальной дозе 20 мг/м² (максимальная доза - 44 мг) во время первого цикла (в 1-й и 2-й дни). При хорошей переносимости необходимо повышение дозы на 8-й день первого цикла до 27 мг/м² (максимальная доза - 60 мг).

Начиная с 13-го цикла, инфузии препарата КАРФИЛЗА в 8-й и 9-й дни пропускается. Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Проведение терапии препаратом КАРФИЛЗА в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном в течение более 18 циклов должно быть основано на индивидуальной оценке соотношения пользы и риска, поскольку данные о переносимости и токсичности карфилзомиба после 18 циклов терапии ограниченны.

При применении в комбинации с препаратом КАРФИЛЗА леналидомид вводится в дозе 25 мг перорально в дни 1-21, а дексаметазон - в дозе 40 мг перорально или внутривенно в 1,8, 15 и 22-й дни цикла длительностью 28 дней.

Снижение начальной дозы леналидомида должно осуществляться в соответствии с рекомендациями, приведенными в инструкции по применению, например, у пациентов при наличии исходной почечной недостаточности.

Дексаметазон должен быть принят за 30 минут - 4 часа до введения препарата КАРФИЛЗА.

Таблица 1. Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с леналидомидом и дексаметазоном

^а Длительность инфузии составляет 10 минут и не изменяется в течение всего курса терапии.

Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с дексаметазоном

При применении в комбинации с дексаметазоном препарат КАРФИЛЗА вводится внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9,15, и 16) с последующим перерывом 12 дней (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 2. Каждый период продолжительностью 28 дней расценивается как один цикл терапии.

Препарат КАРФИЛЗА вводится начиная с дозы 20 мг/м2 (максимальная доза 44 мг) во время цикла 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости доза должна быть увеличена начиная с дня 8 цикла 1 до 56 мг/м2 (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Если препарат КАРФИЛЗА применяют в комбинации только с дексаметазоном, то последний принимается перорально в дозе 20 мг или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23 каждого 28-дневного цикла. Дексаметазон должен вводиться за 30 минут - 4 часа до введения препарата КАРФИЛЗА.

Таблица 2. Препарат КАРФИЛЗА в комбинации только с дексаметазоном

^а Инфузия длится 30 минут на протяжении всего режима.

Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном

При применении в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном препарат КАРФИЛЗА вводят внутривенно в виде 30-минутной инфузии на протяжении двух последовательных дней каждую неделю в течение 3 недель (дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16) с последующим 12-дневным перерывом (с дня 17 до дня 28), как указано в таблице 3. Каждый 28-дневный период расценивается как один цикл терапии.

Препарат КАРФИЛЗА вводится, начиная с дозы 20 мг/м² (максимальная доза 44 мг) в цикле 1 в дни 1 и 2. При хорошей переносимости доза должна быть повышена с дня 8 цикла 1 до 56 мг/м² (максимальная доза 123 мг).

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Дексаметазон применяется перорально или внутривенно в дозе 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 и в дозе 40 мг в день 22 каждого 28-дневного цикла. Пациентам старше 75 лет дексаметазон необходимо применять перорально или внутривенно в дозе 20 мг один раз в неделю начиная со второй недели. Дексаметазон следует применять за 30 минут - 4 часа до применения препарата КАРФИЛЗА.

Даратумумаб может применяться внутривенно или подкожно.

При внутривенном применении даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг фактической массы тела дробно, по 8 мг/кг в дни 1 и 2 цикла 1. Далее даратумумаб вводят в дозе 16 мг/кг один раз в неделю в дни 8, 15 и 22 цикла 1 и дни 1,8, 15 и 22 цикла 2, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3-6) и потом каждые 4 недели в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания.

Альтернативно даратумумаб может вводиться подкожно в дозе 1800 мг в дни 1, 8, 15 и 22 цикла 1 и дни 1,8, 15 и 22 цикла 2, затем каждые 2 недели в течение 4 циклов (циклы 3-6) и потом каждые 4 недели в течение оставшихся циклов или до прогрессирования заболевания. Дополнительную информацию по применению лекарственной формы для подкожного введения см. в инструкции по медицинскому применению даратумумаба.

В дни, когда применяется более одного из этих лекарственных средств, рекомендуется придерживаться следующей последовательности: дексаметазон, лекарственные средства, применяемые перед инфузией даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты» ниже), карфилзомиб, даратумумаб и лекарственные средства, применяемые после инфузии даратумумаба (см. подраздел «Одновременно используемые препараты» ниже).

Дополнительную информацию по применению см. в общей характеристике лекарственного препарата для даратумумаба и дексаметазона.

Таблица 3. Препарат КАРФИЛЗА в комбинации с дексаметазоном и даратумумабом