Карфилзомиб (Carfilzomib)

Механизм действия. Карфилзомиб представляет собой тетрапептидэпоксикетонный ингибитор протеасом, селективно и необратимо связывающийся с N-терминальным треонином активных центров основной протеолитической субъединицы 20S, входящей в состав протеасомы 26S, и не оказывает либо оказывает незначительное влияние на протеазы других классов. Карфилзомиб показал антипролиферативный и проапоптотический эффекты в доклинических моделях гемобластозов. У животных карфилзомиб ингибировал активность протеасомы в крови и тканях и замедлял опухолевый рост в моделях множественной миеломы. В экспериментах in vitro было показано, что карфилзомиб характеризуется минимальной нейротоксичностью и минимальной реактивностью в отношении непротеасомных протеаз.

Фармакодинамические эффекты. Внутривенное введение карфилзомиба приводило к подавлению химотрипсиноподобной (CT-L) активности протеасомы, измеряемой в крови через 1 час после введения первой дозы препарата. Введение препарата в дозах ≥15 мг/м² вызывало устойчивое (≥80%) ингибирование CT-L активности протеасомы. Дополнительно введение карфилзомиба в дозе 20 мг/м² приводило к ингибированию латентного мембранного белка 2-го типа (LMP2) и субъединиц мультикаталитического эндопептидазоподобного комплекса 1 (MECL1) иммунопротеасом в диапазоне от 26 до 32% и от 41 до 49% соответственно. Ингибирование протеасомы сохранялось 48 часов и более после введения первой дозы карфилзомиба при его введении каждую неделю. Комбинированное назначение препарата с леналидомидом и дексаметазоном не оказывало влияния на выраженность ингибирования протеасомы. При применении более высокой дозы, составляющей 56 мг/м², отмечалось не только более выраженное ингибирование субъединиц CT-L (≥90%) по сравнению с дозами 15–20 мг/м², но также и более выраженное ингибирование других субъединиц протеасом (LMP7, MECL1 и LMP2). Ингибирование субъединиц LMP7, MECL1 и LMP2 при применении препарата в дозе 56 мг/м² увеличилось примерно на 8, 23 и 34% соответственно по сравнению с дозами 15–20 мг/м². Уровень ингибирования протеасом был эквивалентным при режиме введения в виде 2–10-минутной инфузии и 30-минутной инфузии для обоих исследованных уровней дозы (20 и 36 мг/м²).

Всасывание. После 2–10-минутного внутривенного введения карфилзомиба в дозе 27 мг/м² C_max и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) составляли 4232 нг/мл и 379 нг×ч/мл соответственно. При многократном введении карфилзомиба в дозах 15 и 20 мг/м² значения системной экспозиции (AUC) и периода полувыведения в 1-й и 15-й или 16-й дни первого цикла терапии были аналогичны, что свидетельствует об отсутствии системной кумуляции карфилзомиба. При применении препарата в дозах от 20 до 56 мг/м² отмечалось дозозависимое повышение экспозиции. При 30-минутной инфузии достигались сходные параметры периода полувыведения и AUC, однако отмечено 2–3-кратное снижение C_max по сравнению с C_max, достигнутой при 2–10-минутной инфузии той же дозы.

Распределение. Средний объем распределения в равновесном состоянии при дозировании 20 мг/м² составлял 28 л. В условиях in vitro связывание карфилзомиба с белками плазмы крови человека составляло в среднем 97% в диапазоне концентраций от 0,4 до 4 мкмоль.

Биотрансформация. Карфилзомиб быстро и интенсивно метаболизируется. Основными метаболитами, присутствовавшими в плазме крови и моче человека в определяемых количествах и образуемыми человеческими гепатоцитами в условиях in vitro, были фрагменты пептида и диол карфилзомиба, что указывает на то, что главными путями метаболизма карфилзомиба являются расщепление под действием пептидазы и гидролиз эпоксидных групп. Механизмы, опосредованные системой цитохрома Р450, играют незначительную роль в общем метаболизме карфилзомиба. Метаболиты препарата не обладают известной биологической активностью.

Элиминация. После внутривенного введения в дозах ≥15 мг/м² карфилзомиб быстро выводится из системной циркуляции со значениями периода полувыведения ≤1 часа в первый день первого цикла терапии. Системный клиренс препарата варьировал от 151 до 263 л/ч и превышал печеночный кровоток, что свидетельствовало о том, что карфилзомиб преимущественно элиминировался непеченочными путями. Карфилзомиб подвергается интенсивному метаболизму с последующим выведением почками.

Особые группы. Результаты популяционных фармакокинетических анализов свидетельствуют об отсутствии влияния возраста, пола или расы на фармакокинетику карфилзомиба. Исходная функция печени не оказывала значимого влияния на общее значение системной экспозиции (AUC) карфилзомиба после его однократного или многократного введения; параметры фармакокинетики у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не оценивались. Функция почек не оказывала значимого влияния на значения экспозиции карфилзомиба; при этом экспозиция метаболита M14 (пептидного фрагмента) возрастала в 2–7 раз у пациентов с нарушением функции почек средней и тяжелой степени и у пациентов, находящихся на диализе (метаболит не обладает известной биологической активностью).

• Лечение множественной миеломы у взрослых пациентов, получивших минимум одну линию предшествующей противоопухолевой терапии — в комбинации с даратумумабом и дексаметазоном, с леналидомидом и дексаметазоном либо только с дексаметазоном (Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к карфилзомибу.
• Период грудного вскармливания.

• Пациенты с сердечной недостаточностью или из группы высокого риска ее развития; пациенты пожилого возраста (≥75 лет); пациенты азиатского происхождения (повышенный риск сердечной недостаточности).
• Пациенты с признаками или симптомами сердечной недостаточности III или IV функционального класса по NYHA, недавно перенесшие инфаркт миокарда (в течение последних 4 месяцев), с неконтролируемой стенокардией или аритмией.
• Пациенты с известными факторами риска тромбоэмболии, в том числе с тромбозом в анамнезе.
• Пациенты с нарушением функции печени (легкой или средней степени) и с нарушением функции почек, особенно с низким исходным клиренсом креатинина.
• Пациенты с положительным результатом серологического исследования на вирус гепатита В.
• При одновременном применении субстратов P-gp (например, дигоксин, колхицин) и субстратов CYP3A4/5 (включая пероральные контрацептивы).

Беременность. Данные о применении карфилзомиба у беременных женщин отсутствуют. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая механизм действия и результаты исследований на животных, карфилзомиб может вызывать повреждение плода при применении в период беременности. Препарат не должен применяться в период беременности. Если препарат используется в период беременности или при наступлении беременности на фоне терапии, пациентка должна быть проинформирована о потенциальном риске для плода. Женщины с репродуктивным потенциалом (и/или их половые партнеры) должны использовать эффективные контрацептивы в процессе терапии и в течение 1 месяца после ее завершения; во время терапии следует избегать гормональных контрацептивов, ассоциированных с повышением риска тромбозов. Пациенты мужского пола должны использовать эффективные контрацептивы в течение всего периода терапии и 3 месяцев после ее завершения.

Лактация. Сведения о возможности проникновения карфилзомиба или его метаболитов в грудное молоко у человека отсутствуют. Учитывая фармакологические характеристики препарата, невозможно исключить риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. В качестве превентивной меры грудное вскармливание противопоказано в течение курса терапии и минимум 2 дней после ее завершения.

Исследования влияния карфилзомиба на фертильность у животных не проводились.

Терапия должна проводиться под контролем врача, имеющего опыт использования противоопухолевых препаратов. Препарат вводится внутривенно в виде инфузии; внутривенное струйное или болюсное введение не допускается. Доза рассчитывается на основе площади поверхности тела (ППТ); пациенты с ППТ более 2,2 м² должны получать дозу, рассчитанную для ППТ 2,2 м². При изменении массы тела на ≤20% коррекция дозы не требуется. Дексаметазон применяется за 30 минут – 4 часа до введения карфилзомиба.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий — комбинация с леналидомидом и дексаметазоном: карфилзомиб вводится в виде 10-минутной в/в инфузии в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 каждого 28-дневного цикла. Начальная доза — 20 мг/м² (максимально 44 мг) в дни 1 и 2 цикла 1; при хорошей переносимости с 8-го дня цикла 1 — повышение до 27 мг/м² (максимально 60 мг). Начиная с 13-го цикла инфузии в 8-й и 9-й дни пропускаются. Леналидомид — 25 мг перорально в дни 1–21; дексаметазон — 40 мг перорально или внутривенно в дни 1, 8, 15 и 22.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий — комбинация только с дексаметазоном: карфилзомиб вводится в виде 30-минутной в/в инфузии в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 каждого 28-дневного цикла. Начальная доза — 20 мг/м² (максимально 44 мг) в дни 1 и 2 цикла 1; при хорошей переносимости с 8-го дня цикла 1 — повышение до 56 мг/м² (максимально 123 мг). Дексаметазон — 20 мг перорально или внутривенно в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 и 23.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий — комбинация с даратумумабом и дексаметазоном: карфилзомиб вводится в виде 30-минутной в/в инфузии в дни 1, 2, 8, 9, 15 и 16 каждого 28-дневного цикла. Начальная доза — 20 мг/м² (максимально 44 мг) в дни 1 и 2 цикла 1; при хорошей переносимости с 8-го дня цикла 1 — повышение до 56 мг/м² (максимально 123 мг). Дексаметазон — 20 мг в дни 1, 2, 8, 9, 15, 16 и 40 мг в день 22 (пациентам старше 75 лет — 20 мг один раз в неделю начиная со второй недели). Даратумумаб применяется внутривенно (16 мг/кг, дробно в цикле 1) или подкожно (1800 мг) по соответствующей схеме.

Лечение может продолжаться до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности. Перед началом цикла 1 необходима адекватная гидратация. Модификация дозы (снижение на 1 уровень или отмена) проводится при гематологической и негематологической токсичности согласно инструкции.

Инфекции и инвазии

Пневмония, инфекция дыхательных путей — Очень часто

Сепсис, инфекция легких, вирусная инфекция, опоясывающий герпес, инфекция мочевыводящих путей, бронхит, гастроэнтерит, назофарингит, ринит — Часто

Колит, ассоциированный с Clostridium difficile, цитомегаловирусная инфекция, реактивация HBV — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Тромбоцитопения, нейтропения, анемия, лимфопения, лейкопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения — Часто

Гемолитико-уремический синдром, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура — Нечасто

Тромботическая микроангиопатия — Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность к лекарственному препарату — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Гипокалиемия, снижение аппетита — Очень часто

Дегидратация, гиперкалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперкальциемия, гипокальциемия, гипофосфатемия, гиперурикемия, гипоальбуминемия, гипергликемия — Часто

Синдром лизиса опухоли — Нечасто

Психические нарушения

Бессонница — Часто

Тревожность, спутанность сознания — Нечасто

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение, периферическая нейропатия, головная боль — Часто

Парестезия, гипестезия — Нечасто

Внутричерепное кровоизлияние, нарушение мозгового кровообращения, СЗОЭ — Редко

Нарушения со стороны органа зрения

Катаракта, снижение четкости зрения — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах — Часто

Нарушения со стороны сердца

Сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, тахикардия, снижение фракции выброса, сердцебиение — Часто

Остановка сердца, кардиомиопатия, ишемия миокарда, перикардит, выпот в полость перикарда, желудочковая тахикардия — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Артериальная гипертензия — Очень часто

Тромбоз глубоких вен, гипотензия, гиперемия — Часто

Гипертонический криз, кровотечение — Нечасто

Осложненный гипертонический криз — Редко

Нарушения со стороны органов дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Диспноэ, кашель — Очень часто

Тромбоэмболия легочной артерии, отек легких, носовое кровотечение, боль в ротоглотке, дисфония, свистящее дыхание, легочная гипертензия — Часто

Острый респираторный дистресс-синдром, острая дыхательная недостаточность, легочное кровотечение, интерстициальная болезнь легких, пневмонит — Редко

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Рвота, диарея, запор, боль в животе, тошнота — Очень часто

Желудочно-кишечное кровотечение, диспепсия, зубная боль — Часто

Перфорация желудочно-кишечного тракта, острый панкреатит — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Повышение активности аланинаминотрансферазы, повышение активности аспартатаминотрансферазы, повышение активности гамма-глутамилтранспептидазы, гипербилирубинемия — Часто

Печеночная недостаточность, холестаз — Нечасто

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Кожные высыпания, кожный зуд, эритема, гипергидроз — Часто

Ангионевротический отек — Нечасто

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани

Боль в спине, артралгия, боли в конечности, мышечные спазмы — Очень часто

Скелетно-мышечная боль, скелетно-мышечная боль в грудной клетке, боль в костях, миалгия, мышечная слабость — Часто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Повышение концентрации креатинина в крови — Часто

Острое повреждение почек, почечная недостаточность, нарушение функции почек, снижение почечного клиренса креатинина — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Пирексия, периферические отеки, астения, утомляемость, озноб — Очень часто

Боль в грудной клетке, боль, реакции в месте инфузии, гриппоподобный синдром, недомогание — Часто

Полиорганная недостаточность — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение концентрации С-реактивного белка, повышение концентрации мочевой кислоты в крови — Часто

Травмы, интоксикации и осложнения процедур

Реакция, связанная с инфузией — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. В настоящее время отсутствует достаточная информация для того, чтобы сделать заключение о безопасности использования препарата в дозах, превышающих дозы, используемые в рамках клинических исследований. При ошибочном введении карфилзомиба в дозе 200 мг сообщалось об остром развитии озноба, понижении артериального давления, почечной недостаточности, тромбоцитопении и лимфопении.

Лечение. Специфический антидот для карфилзомиба в случае передозировки неизвестен. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением, особенно на предмет развития нежелательных лекарственных реакций на карфилзомиб. Проводится симптоматическая и поддерживающая терапия.

Ингибиторы и индукторы цитохрома P450

Карфилзомиб преимущественно метаболизируется пептидазой и эпоксидгидролазой, и, как следствие, не ожидается влияния при одновременном введении ингибиторов и индукторов цитохрома P450 на фармакокинетический профиль карфилзомиба. Карфилзомиб, как ожидается, не будет ингибировать метаболизм субстратов CYP3A4/5 и не является индуктором CYP3A4 у человека.

Субстраты CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2B6 (включая пероральные контрацептивы)

Неизвестно, является ли карфилзомиб индуктором CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 и 2B6 в терапевтических концентрациях. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с препаратами, являющимися субстратами этих изоферментов, в частности пероральными контрацептивами. Карфилзомиб может снижать эффективность пероральных контрацептивов; пациентам, использующим пероральные контрацептивы, необходимо перейти на альтернативный эффективный метод контрацепции.

Субстраты P-гликопротеина (P-gp)

Карфилзомиб является субстратом P-gp, но не является субстратом BCRP. В исследованиях in vitro карфилзомиб ингибировал эффлюкс дигоксина (субстрата P-gp) на 25%. Следует соблюдать осторожность при комбинировании карфилзомиба с субстратами P-gp (например, дигоксином, колхицином).

Препараты, повышающие риск тромбоза

Следует с осторожностью подходить к сочетанному применению других препаратов, которые могут повысить риск тромбоза (например, средства для стимуляции эритропоэза или препараты гормонозаместительной терапии), учитывая повышенный риск венозных тромбоэмболических осложнений на фоне терапии карфилзомибом.

Поскольку препарат применяется в комбинации с другими лекарственными препаратами, перед началом лечения необходимо изучить также общие характеристики данных лекарственных препаратов.

Нарушения со стороны сердца. Отмечали развитие или прогрессирование сердечной недостаточности, ишемию и инфаркт миокарда, в том числе с летальным исходом (остановка сердца в течение суток после введения). Необходим мониторинг на предмет гиперволемии, особенно у пациентов с риском сердечной недостаточности. Перед началом лечения рекомендуется тщательная оценка факторов сердечно-сосудистого риска. При развитии нежелательных явлений со стороны сердца 3-й или 4-й степени препарат отменяют до разрешения явлений.

Изменения на электрокардиограмме. Зарегистрированы случаи удлинения интервала QT и желудочковой тахикардии.

Легочная токсичность. Зарегистрированы случаи острого респираторного дистресс-синдрома, острой дыхательной недостаточности, пневмонита и интерстициального заболевания легких, некоторые с летальным исходом.

Легочная гипертензия и диспноэ. При подозрении на легочную гипертензию показано обследование; при одышке 3–4-й степени применение прекращают до купирования.

Артериальная гипертензия. Зарегистрированы случаи артериальной гипертензии, включая гипертонический криз, в том числе с летальным исходом. Рекомендуется достигнуть контроля АД до начала лечения и контролировать его в процессе терапии.

Острая почечная недостаточность. Функцию почек необходимо контролировать не реже одного раза в месяц, особенно у пациентов с низким исходным клиренсом креатинина.

Синдром лизиса опухоли. Необходима адекватная гидратация; у пациентов высокого риска — средства, снижающие концентрацию мочевой кислоты; мониторинг электролитов.

Инфузионные реакции. Возможны жизнеугрожающие инфузионные реакции; для премедикации применяется дексаметазон.

Кровотечение и тромбоцитопения. Необходим частый мониторинг количества тромбоцитов (надир на 8-й и 15-й день каждого цикла).

Венозные тромбоэмболические осложнения. Показан тщательный мониторинг; следует минимизировать модифицируемые факторы риска; рассмотреть профилактику тромбоза.

Гепатотоксичность. Мониторинг активности печеночных ферментов и билирубина в начале лечения и ежемесячно.

Тромботическая микроангиопатия (ТТП/ГУС), СЗОЭ. При подозрении применение прекращают; безопасность повторного назначения не установлена.

Реактивация вируса гепатита В. Все пациенты должны быть обследованы на HBV до начала терапии; при положительном результате рассмотреть противовирусную профилактику.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ). При подозрении терапию приостанавливают до исключения ПМЛ специалистом.

Карфилзомиб оказывает незначительное влияние на способность к управлению автомобилем и работе с механизмами. В клинических исследованиях отмечались случаи утомляемости, головокружения, обмороков, помутнения зрения, сонливости и/или снижения артериального давления. Пациентам, получающим терапию, необходимо рекомендовать воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами, если у них отмечаются данные симптомы.