Кайсэйр® (Kaiseir)

Действующее вещество: левофлоксацин.

Каждая тюбик-капельница объемом 2,4 мл содержит 240 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Каждый мл раствора для ингаляций содержит 100 мг левофлоксацина (в виде гемигидрата).

Перечень вспомогательных веществ

Магния хлорид гексагидрат

Вода для инъекций.

Прозрачный, светло-желтый или желто-зеленый раствор.

Механизм действия левофлоксацина и других фторхинолоновых противомикробных препаратов заключается в ингибировании бактериальных ферментов ДНК-гиразы и топоизомеразы IV.

Клиническая эффективность и безопасность

Клиническая эффективность была продемонстрирована в двух плацебо-контролируемых исследованиях и одном исследовании с использованием препарата-компаратора у 448 пациентов, рандомизированных для применения ингаляционного левофлоксацина в дозе 240 мг два раза в день.

Были проведены два рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследования с одним периодом (исследования 204 и 207) у пациентов с муковисцидозом, хронически инфицированных P. aeruginosa. В исследование были включены взрослые и подростки (в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 30 кг) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) от 25% до 85%. Все пациенты также получили минимум 3 курса ингаляционной антимикробной терапии против P. aeruginosa в течение 12 месяцев (исследование № 204) или 18 месяцев (исследование № 207) до включения в исследование, но ни один из них не получал курс в течение 28 дней. Помимо исследуемого препарата, пациенты оставались на стандартном лечении хронической легочной инфекции. В общей сложности 259 пациентов были рандомизированы в группу применения ингаляционного левофлоксацина в дозе 240 мг два раза в день в течение 28 дней (≥ 18 лет, n=226; ≥ 12 до < 18 лет, n=33), а 147 пациентов были рандомизированы в группу применения плацебо (≥ 18 лет, n = 127; ≥ 12 до < 18 лет, n=20). Эти два плацебо-контролируемых исследования показали, что 28 дней применения ингаляционного левофлоксацина в дозе 240 мг два раза в день привели к значительному улучшению относительного изменения ОФВ1 по сравнению с плацебо (см. таблицу 3).

Таблица 3: Относительное изменение ОФВ1 (% от нормы) до 28 дня в плацебо-контролируемых исследованиях эффективности и безопасности ингаляционного левофлоксацина у пациентов с муковисцидозом.

Исследование № 209 (основная фаза) было рандомизированным, открытым, с параллельными группами, контролируемым альтернативной терапией, сравнивало ингаляционный левофлоксацин с ингаляционным раствором тобрамицина (TIS) в течение 3 циклов лечения. Каждый цикл лечения включал 28 дней лечения ингаляционным левофлоксацином 240 мг два раза в день или TIS 300 мг два раза в день, за которыми следовали 28 дней без ингаляционных антибиотиков. Были включены взрослые и подростки (≥ 12 до < 18 лет и весом ≥ 30 кг) пациенты с ОФВ1 в диапазоне от 25% до 85%. Все пациенты также получили по меньшей мере 3 курса TIS в течение 12 месяцев до включения в исследование, но ни один в течение 28 дней, непосредственно предшествовавших включению в исследование. В дополнение к исследуемому препарату, пациенты оставались на стандартном лечении хронической легочной инфекции. В общей сложности 189 пациентов были рандомизированы в группу ингаляционного левофлоксацина 240 мг два раза в день (≥ 18 лет, n=170; ≥ 12 до < 18 лет, n=19), а 93 пациента были рандомизированы в группу TIS (> 18 лет, n = 84; ≥ 12 до < 18 лет, n=9). Результаты, полученные по первичной и ключевым вторичным конечным точкам, представлены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты по первичным и ключевым вторичным конечным точкам исследования, контролируемого альтернативной терапией, эффективности и безопасности ингаляционной формы левофлоксацина у пациентов с муковисцидозом

Пациенты, завершившие исследование № 209 (основная фаза), могли продолжить лечение в дополнительной фазе расширения в течение 3 дополнительных циклов (т.е. 28 дней терапии ингаляционным левофлоксацином в дозе 240 мг два раза в день с последующим 28-дневным перерывом). В общей сложности 88 пациентов получили как минимум 1 дозу ингаляционного левофлоксацина в исследовании 209 (расширенная фаза), 32 из них получали TIS, а 56 из них получали ингаляционного левофлоксацина в основной фазе. В течение дополнительной фазы среднеквадратичное изменение ОФВ1 составило от 4,83 % до 1,46 % в течение 3 дополнительных циклов лечения. Для подгруппы пациентов, получавших TIS в основной фазе и перешедших на ингаляционный левофлоксацин в дополнительной фазе, улучшение ОФВ1 было более выражено при использовании ингаляционного левофлоксацина, чем при использовании TIS (изменение ОФВ1, при использовании TIS, по методу наименьших квадратов составило от 0,97% до 3,60% в циклах 1-3 и от 4,00% до 6,91% в циклах 4-6 при использовании ингаляционного левофлоксацина). Для подгруппы пациентов, получавших ингаляционный левофлоксацин в основной и дополнительной фазах (т.е. в циклах 1-6), изменение ОФВ1, по методу наименьших квадратов, составило от 3,6% до 4,6%, за исключением цикла 6, где оно было близко к исходному уровню (-0,15%). Доля пациентов, получавших ингаляционный левофлоксацин на протяжении основной и расширенной фаз исследования 209 (с наивысшей МПК левофлоксацина для изолята P. aeruginosa , превышающей 1 мкг/мл), была одинаковой в конце лечения во время циклов 1 и 3 основной фазы (76,6-83,3%) и в конце лечения во время циклов 4-6 расширенной фазы (77,8-87,5%).

В описанных выше клинических исследованиях для введения ингаляционного левофлоксацина использовалась небулайзерная система Zirela.

Резистентность

Устойчивость к левофлоксацину чаще всего приобретается поэтапно, путём мутаций в целевых участках ДНК-гиразы и топоизомеразы IV. Снижение восприимчивости к левофлоксацину также может быть обусловлено приобретением плазмид, кодирующих белки, защищающие эти мишени от ингибирования. Снижение бактериальной проницаемости (обычное для P. aeruginosa) и механизмов оттока также могут способствовать развитию резистентности или способствовать её развитию.

Наблюдается перекрестная резистентность между левофлоксацином и другими фторхинолонами.

Дети

В исследованиях № 204, № 207 и № 209 относительное изменение ОФВ1, от исходного значения к концу лечения в цикле 1, было сопоставимо по величине у 51 подростков с муковисцидозом (в возрасте от 12 до 18 лет и массой тела > 30 кг), получавших ингаляционный левофлоксацин в дозе 240 мг два раза в сутки, с таковым у взрослых. Оценка эффективности не проводилась у 14 детей с муковисцидозом (в возрасте от 6 до 12 лет) и 13 подростков с муковисцидозом (в возрасте от 12 до 17 лет), участвовавших в исследовании 206.

Абсорбция

Максимальная концентрация левофлоксацина в плазме (Cmax) после ингаляционного введения достигается примерно через 0,5-1 час после применения дозы.

Многократное ингаляционное применение левофлоксацина по 240 мг два раза в сутки приводит к системной экспозиции примерно на 50% ниже, чем при системном приеме сопоставимых доз (см. таблицу 5). Однако наблюдается вариабельность наблюдаемой системной экспозиции, что означает, что сывороточные уровни левофлоксацина после ингаляционного применения левофлоксацина иногда могут находиться в диапазоне концентраций, наблюдаемых после системного приема сопоставимых доз.

Таблица 5: Сравнение средних значений (SD) фармакокинетических параметров левофлоксацина после многократного ингаляционного введения левофлоксацина пациентам с муковисцидозом и после перорального/внутривенного введения левофлоксацина здоровым добровольцам.

Высокие концентрации левофлоксацина наблюдались после применения ингаляционного левофлоксацина в дозе 240 мг два раза в сутки у пациентов с муковисцидозом в мокроте. Средние концентрации составляли приблизительно 500-1900 мкг/мл и были примерно в 400­1700 раз выше в мокроте, чем в сыворотке крови.

Распределение

Примерно 30-40% левофлоксацина связывается с белками сыворотки крови. Средний кажущийся объём распределения левофлоксацина в сыворотке составляет около 250 л после ингаляции левофлоксацином в дозе 240 мг два раза в сутки.

Биотрансформация

Левофлоксацин метаболизируется в очень незначительной степени, образуя десметил-левофлоксацин и N-оксид левофлоксацина. Эти метаболиты составляют < 5% дозы после системного введения и выводятся с мочой. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается хиральным изменениям.

Элиминация

После ингаляции левофлоксацин абсорбируется системно и выводится аналогично левофлоксацину после системного введения. После перорального и внутривенного введения левофлоксацин выводится из плазмы относительно медленно (t/: от 6 до 8 часов). Период полувыведения левофлоксацина после ингаляции составляет приблизительно от 5 до 7 часов. Выведение осуществляется в основном почками (> 85% дозы после перорального или внутривенного введения). Средний кажущийся общий клиренс левофлоксацина из организма после системного введения однократной дозы 500 мг составил 175 ± 29,2 мл/мин. Кажущийся клиренс (CL/F) левофлоксацина после ингаляции 240 мг два раза в день составляет 31,8 ± 22,4 л/час.

Линейность(нелинейность)

После системного введения левофлоксацин характеризуется линейной фармакокинетикой в диапазоне от 50 до 1000 мг.

Фармакокинетическая-фармакодинамическая зависимость

Параметрами, связанными с антибактериальным действием левофлоксацина, являются соотношения Cmax/МПК и AUC/МПК (Cmax - максимальная концентрация в месте инфекции, AUC - площадь под кривой и МПК - минимальная подавляющая концентрация).

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику левофлоксацина. вводимого ингаляционно. не изучалось. Однако в клинических исследованиях ингаляционного левофлоксацина коррекция дозы не проводилась, что позволило включить пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью (расчётный клиренс креатинина (КК) ≥ 20 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта у взрослых пациентов и ≥ 20 мл/мин/1,73 м² по формуле Шварца у пациентов младше 18 лет). Исследования с системным применением левофлоксацина показывают. что почечная недостаточность влияет на фармакокинетику левофлоксацина; при снижении функции почек (расчётный КК < 50 мл/мин) почечная элиминация и клиренс снижаются. а период полувыведения увеличивается.

Таким образом, коррекция дозы ингаляционного левофлоксацина у пациентов с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью не требуется. Однако его не рекомендуется применять у пациентов с тяжёлой почечной недостаточностью (КК < 20 мл/мин).

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования ингаляционного левофлоксацина у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились. В связи с ограниченной степенью метаболизма левофлоксацина в печени, печеночная недостаточность не должна влиять на фармакокинетику левофлоксацина.

Лица пожилого возраста

Фармакокинетика левофлоксацина при ингаляционном применении у пожилых пациентов не изучалась. После системного применения фармакокинетика левофлоксацина у молодых и пожилых пациентов не различалась. за исключением различий. связанных с возрастным снижением клиренса креатинина.

Пол

Результаты популяционного фармакокинетического анализа не выявили различий в системном воздействии левофлоксацина в зависимости от пола после введения ингаляционного левофлоксацина.

Раса

Влияние расы на фармакокинетику левофлоксацина, применяемого ингаляционно. не изучалось. После системного введения влияние расы на фармакокинетику левофлоксацина было изучено с помощью анализа, проведенного на основе данных 72 пациентов: 48 представителей европеоидной расы и 24 представителей других рас. Видимый общий клиренс и видимый объем распределения не зависели от расы пациентов.

Препарат Кайсэйр® показан к применению у взрослых с диагнозом муковисцидоз для лечения хронических легочных инфекций, вызванных Pseudomonas aeruginosa.

Из-за риска развития тяжелых, длительных, приводящих к инвалидности и потенциально необратимых нежелательных реакций данный препарат следует назначать только в случаях, когда другие антибиотики, обычно рекомендуемые для лечения данной инфекции, неприменимы.

Ситуации, когда другие антибиотики считаются неприменимыми:

• наличие устойчивости к другим антибиотикам первой линии, рекомендованным для лечения данной инфекции;
• противопоказания к применению других антибиотиков первой линии у конкретного пациента;
• развитие нежелательных реакций при применении других антибиотиков первой линии, требующих отмены лечения;
• неэффективность лечения другими антибиотиками первой линии.

• Гиперчувствительность к левофлоксацину или к другим хинолонам, или к любому из вспомогательных веществ;
• эпилепсия;
• поражения сухожилий при приеме фторхинолонов в анамнезе;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершенностью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей).
• беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода);
• период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребенка).

Беременность

Применение левофлоксацина противопоказано при беременности.

Существуют доклинические данные, демонстрирующие риск возникновения незавершенности роста скелета, поэтому нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей при приеме фторхинолонов.

Лактация

Применение левофлоксацина противопоказано во время грудного вскармливания.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза составляет 240 мг (одна тюбик-капельница) 2 раза в день (одна тюбик- капельница утром и одна вечером). Интервал между ингаляциями должен быть 12 часов.

Продолжительность курса терапии

Препарат Кайсэйр® применяется чередующимися циклами: 28 дней лечения и 28 дней перерыва. Циклическую терапию можно продолжать до тех пор, пока пациент получает клинический эффект.

Пропуск дозы

Если применение препарата пропущено, пациент должен применить препарат, как можно скорее, при условии, что перед ингаляцией следующей дозой пройдёт не менее 8 часов. Пациентам не следует вдыхать содержимое более одной тюбик-капельницы для компенсации пропущенной дозы.

Бронхоспазм

Если после применения препарата Кайсэйр® возникает острый симптоматический бронхоспазм, необходимо применить ингаляционный бронходилататор короткого действия за 15 минут - 4 часа перед применением последующих доз.

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Безопасность и эффективность препарата Кайсэйр® у пожилых пациентов с муковисцидозом не установлены.

Пациенты с почечной недостаточностью

Пациентам с лёгкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Препарат Кайсэйр® не рекомендуется применять пациентам с тяжёлой почечной недостаточностью.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Препарат Кайсэйр® противопоказан у детей в возрасте от 0 до 18 лет по всем показаниям.

Способ применения

Ингаляционно.

Тюбик-капельницу следует открывать непосредственно перед использованием.

Для пациентов, применяющих несколько ингаляционных препаратов, рекомендуемый порядок введения, следующий:

1. Бронходилататоры;
2. Дорназа альфа;
3. Методы очистки дыхательных путей;
4. Кайсэйр®;
5. Ингаляционные стероиды.

Препарат необходимо применять только с небулайзером Кайсэйр®.

Поскольку препарат не содержит консервантов, его следует использовать сразу после вскрытия стерильной тюбик-капельницы. Любое количество неиспользованного раствора сразу должно быть утилизировано и не должно сохраняться для последующего применения.

Инструкция по приготовлению лекарственного препарата перед применением

Содержимое одной тюбик-капельницы полностью переносят в небулайзер Кайсэйр®.

Препарат Кайсэйр® не следует смешивать с другими лекарственными препаратами в одном небулайзере Кайсэйр®.

Инструкция по использованию небулайзера

Далее проводят ингаляцию в соответствии с инструкцией по использованию небулайзера. Препарат Кайсэйр® необходимо применять только с небулайзером Кайсэйр®.

Резюме нежелательных реакций

Наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были кашель/продуктивный кашель (54%), дисгевзия (30%) и усталость/астения (25%).

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные лекарственные реакции приведены в соответствии с системно-органной классификацией ВОЗ и перечислены по частоте. Частота развития нежелательных реакций, перечисленных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Таблица 1. Табличное резюме нежелательных реакций, зарегистрированных при применении ингаляционной формы левофлоксацина.

Таблица 2. Табличное резюме нежелательных реакций, зарегистрированных при системном применении левофлоксацина.

Описание отдельных нежелательных реакций

Если после применения препарата Кайсэйр® возникает острая симптоматический бронхоспазм, перед последующими дозами следует применять ингаляционный бронходилататор короткого действия.

Дети

В клинических исследованиях 51 подросток с муковисцидозом (в возрасте от 12 до 18 лет) получали ингаляционную форму левофлоксацина в дозе 240 мг два раза в день, 6 подростков с муковисцидозом получали ингаляционную форму левофлоксацина в дозе 120 мг (n = 3) или 240 мг (n = 3) один раз в день. Кроме того, 14 детей с муковисцидозом (в возрасте от 6 до 12 лет) и 13 подростков с муковисцидозом (в возрасте от 12 до 18 лет) получали ингаляционную форму левофлоксацина в дозе 180 мг или 240 мг один раз в день в течение 14 дней.

Основываясь на этих ограниченных данных, не наблюдается клинически значимых различий в профиле безопасности ингаляционной формы левофлоксацина у указанных подгрупп педиатрической популяции по сравнению со взрослыми. Однако в клинических исследованиях ингаляционной формы левофлоксацина у детей были зарегистрированы два случая артралгии (боли в суставах), а долгосрочные данные по безопасности отсутствуют.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза - риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщений о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза:

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д.4 строение 1

Телефон.: + 7 (800) 550-99-03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.roszdravnadzor.ru

Республика Беларусь

РУП «Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении»

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер. 2а

Телефон: +375 17 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитета контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконур, ул. А. Иманова, д.13

Телефон: +7 (7172) 235-135;

Электронная почта: pdlc@dari.kz

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: г. Бишкек, 720044, ул. 3-я линия, д.25

Телефон: 0800 800 26 26;

Электронная почта: pharm@dlsmi.kg

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.dlsmi.kg

Республика Армения ГНКО «Центр экспертизы лекарств и медицинских технологий»

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса 49/5

Телефон: +374 10 20-05-05; +374 96 22-05-05

Электронная почта: vigilance@pharm.am

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: www.pharm.am

Симптомы

При передозировке левофлоксацина может возникать удлинение интервала QT.

Лечение

В случае передозировки требуется тщательное наблюдение за пациентом, включая мониторирование электрокардиограммы и уровня гидратации. Лечение симптоматическое. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализа, перитонеального диализа и постоянного амбулаторного перитонеального диализа). Специфического антидота не существует.

Левофлоксацин выводится преимущественно в неизмененном виде с мочой, метаболизм минимален. Таким образом, взаимодействие с ингибиторами или индукторами цитохрома P450 маловероятно.

Теофиллин, фенбуфен или аналогичные нестероидные противовоспалительные препараты, снижающие порог судорожной готовности головного мозга

Фармакокинетического взаимодействия левофлоксацина с теофиллином не выявлено. Однако при одновременном применении хинолонов с теофиллином, нестероидными противовоспалительными препаратами или другими препаратами, снижающими судорожный порог, может наблюдаться выраженное снижение порога судорожной готовности.

Концентрация левофлоксацина при одновременном применении с фенбуфеном повышается на 13 %.

Непрямые антикоагулянты (антагонисты витамина К)

У пациентов, принимавших левофлоксацин в комбинации с непрямыми антикоагулянтами (например, варфарином), наблюдалось повышение протромбинового времени/ международного нормализованного отношения и/или развитие кровотечения, в том числе, и тяжелого. Поэтому при одновременном применении непрямых антикоагулянтов и левофлоксацина необходим регулярный контроль показателей свертывания крови.

Пробенецид и циметидин

При одновременном применении лекарственных препаратов, нарушающих почечную канальцевую секрецию, таких как пробенецид и циметидин, и левофлоксацина следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов с почечной недостаточностью.

Выведение (почечный клиренс) левофлоксацина замедляется под действием циметидина на 24 % и пробенецида на 34 %.

Циклоспорин

Левофлоксацин увеличивал период полувыведения циклоспорина на 33 %. Так как это увеличение является клинически незначимым, коррекции дозы циклоспорина при его одновременном применении с левофлоксацином не требуется.

Глюкокортикостероиды

Одновременное применение глюкокортикостероидов повышает риск разрыва сухожилий.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, должен применяться с осторожностью у пациентов, применяющих препараты, удлиняющие интервал QT (например, антиаритмические средства IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).

Субстраты CYP1A2

В исследовании фармакокинетических взаимодействий левофлоксацин не влиял на фармакокинетику теофиллина (который является субстратом для CYP1A2), что указывает на отсутствие у левофлоксацина ингибирующей активности в отношении CYP1A2.

Субстраты CYP2C9

Исследование in vitro показало низкий потенциал взаимодействия между левофлоксацином и субстратами CYP2C9.

Взаимодействия, опосредованные влиянием на транспортеры

Исследования in vitro продемонстрировали низкое ингибирование ключевых транспортеров, участвующих в распределении лекарственных средств в почках (органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1), OATP1B3, органического анион­транспортера 1 (OAT1), OAT3 и органического катион-транспортера 2 (OCT2)), при концентрации, достигаемой после ингаляции 240 мг левофлоксацина два раза в день.

Клинические данные также не свидетельствуют о наличии взаимодействия с субстратами Р-гликопротеина (P-gp), например дигоксином.

Прочие

Исследования клинической фармакологии показали, что фармакокинетика левофлоксацина не изменялась в клинически значимой степени при одновременном применении левофлоксацина со следующими действующими веществами: карбонатом кальция, дигоксином, глибенкламидом и ранитидином.

Несовместимость

В связи с отсутствием исследований совместимости, данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

Следует избегать применения левофлоксацина у пациентов, в анамнезе которых наблюдались серьёзные нежелательные реакции на антибактериальные препараты, содержащие хинолоны или фторхинолоны. В таких случаях лечение левофлоксацином следует начинать только при отсутствии альтернативных вариантов и после тщательной оценки соотношения пользы и риска.

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой

Госпитальные инфекции, вызванные синегнойной палочкой (Pseudomonas aeruginosa), могут потребовать комбинированного лечения.

Риск развития резистентности

Распространенность приобретенной резистентности высеваемых штаммов микроорганизмов может изменяться в зависимости от географического региона и с течением времени. В связи с этим требуется информация о резистентности к препарату в конкретной стране. Для терапии тяжелых инфекций или при неэффективности лечения должен быть установлен микробиологический диагноз с выделением возбудителя и определением его чувствительности к левофлоксацину.

Метициллин-резистентный золотистый стафилококк (Staphylococcus aureus)

Имеется высокая вероятность того, что метициллин-резистентный золотистый стафилококк будет резистентным к фторхинолонам, включая левофлоксацин. Поэтому левофлоксацин не рекомендуется для лечения установленных или предполагаемых инфекций, вызываемых метициллин-резистентным золотистым стафилококком, в случае если лабораторные анализы не подтвердили чувствительности этого микроорганизма к левофлоксацину.

Потеря трудоспособности (инвалидизация) и потенциальные необратимые серьезные нежелательные реакции, обусловленные применением фторхинолонов

Применение фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, было связано с потерей трудоспособности и развитием необратимых серьезных нежелательных реакций со стороны различных систем организма, которые могут развиться одновременно у одного и того же пациента. Нежелательные реакции, вызванные фторхинолонами, включают тендиниты, разрыв сухожилий, артралгию, миалгию, периферическую нейропатию, а также нежелательные реакции со стороны нервной системы (галлюцинации, тревога, депрессия, бессонница, головные боли и спутанность сознания). Данные реакции могут развиться в период от нескольких часов до нескольких недель после начала терапии левофлоксацином. Развитие этих нежелательных реакций отмечалось у пациентов любого возраста и без наличия предшествующих факторов риска. При возникновении первых признаков или симптомов любых серьезных нежелательных реакций следует немедленно прекратить применение левофлоксацина. Следует избегать применения фторхинолонов, в том числе левофлоксацина, у пациентов, у которых отмечались любые из этих серьезных нежелательных реакций.

Пациенты, предрасположенные к развитию судорог

Как и другие хинолоны, левофлоксацин должен с большой осторожностью применяться у пациентов с предрасположенностью к судорогам. К таким пациентам относятся пациенты с предшествующими поражениями центральной нервной системы, такими как инсульт, тяжелая черепно-мозговая травма; пациенты, одновременно принимающие препараты, снижающие порог судорожной активности головного мозга (например, теофиллин; фенбуфен и другие нестероидные противовоспалительные препараты).

При развитии судорог лечение левофлоксацином следует прекратить.

Псевдомембранозный колит

Развившаяся во время или после лечения левофлоксацином диарея, особенно тяжелой степени, упорная и (или) с кровью, может являться симптомом псевдомембранозного колита, вызываемого Clostridium difficile. В случае подозрения на развитие псевдомембранозного колита лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и сразу же начать специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику кишечника, противопоказаны.

Тендинит и разрыв сухожилий

Тендинит, редко возникающий на фоне применения хинолонов, может иногда приводить к разрыву сухожилий, включая ахиллово сухожилие, и может быть двусторонним. Эта нежелательная реакция может развиться в течение 48 ч после начала лечения или через несколько месяцев после завершения терапии фторхинолонами.

Пациенты пожилого возраста более предрасположены к развитию тендинита; у пациентов, принимающих фторхинолоны, риск разрыва сухожилия может повышаться при одновременном применении глюкокортикостероидов. Кроме этого, у пациентов после трансплантации повышен риск развития тендинитов, поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при назначении фторхинолонов данной категории пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек суточную дозу следует скорректировать на основании клиренса креатинина.

Пациентам следует рекомендовать оставаться в покое при появлении первых признаков тендинитов или разрывов сухожилий и обратиться к лечащему врачу. При подозрении на развитие тендинита или разрыв сухожилия следует немедленно прекратить лечение препаратом Кайсэйр® и начать соответствующее лечение пораженного сухожилия, например, обеспечив ему достаточную иммобилизацию.

Реакции гиперчувствительности

Левофлоксацин может вызывать серьезные, потенциально летальные реакции гиперчувствительности (ангионевротический отек, анафилактический шок) даже при применении начальных доз. В случае их развития пациентам следует немедленно прекратить применение препарата и обратиться к врачу.

Тяжелые кожные нежелательные реакции

При применении левофлоксацина были зарегистрированы тяжелые кожные нежелательные реакции, включая токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона, лекарственную реакцию с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS - синдром) и острый генерализованный экзантематозный пустулез, которые могут быть жизнеугрожающими или летальными. При назначении препарата пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах тяжелых кожных нежелательных реакций и находиться под тщательным медицинским наблюдением. При появлении признаков и симптомов, свидетельствующих о развитии этих нежелательных реакций, следует немедленно прекратить лечение препаратом Кайсэйр® и рассмотреть возможность альтернативного лечения. Если при применении левофлоксацина у пациента развилась тяжелая нежелательная кожная реакция, такая как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, DRESS - синдром или острый генерализованный экзантематозный пустулез, возобновлять применение препарата у этого пациента не следует.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Сообщалось о случаях развития некроза печени, включая развитие печеночной недостаточности с летальным исходом, при применении левофлоксацина, главным образом, у пациентов с тяжелыми основными заболеваниями, например, с сепсисом . Пациенты должны быть предупреждены о необходимости прекращения лечения и срочного обращения к врачу в случае появления признаков и симптомов поражения печени, таких как анорексия, желтуха, потемнение мочи, кожный зуд и боли в животе.

Пациенты с нарушениями функции почек

Так как левофлоксацин экскретируется главным образом через почки, у пациентов с нарушениями функции почек требуется обязательный контроль функции почек, а также коррекция режима дозирования. При лечении пациентов пожилого возраста следует учитывать, что у пациентов этой группы часто отмечаются нарушения функции почек.

Предотвращение развития реакций фотосенсибилизации

Хотя фотосенсибилизация при применении левофлоксацина развивается очень редко, для предотвращения ее развития пациентам не рекомендуется во время лечения и в течение 48 ч после окончания лечения левофлоксацином подвергаться сильному солнечному или искусственному ультрафиолетовому облучению (например, посещать солярий).

Суперинфекция

Как и при применении других антибиотиков, применение левофлоксацина, особенно в течение длительного времени, может приводить к усиленному размножению резистентных к нему микроорганизмов (бактерий и грибов), что может вызывать изменения нормальной микрофлоры человека. В результате может развиться суперинфекция. Поэтому в ходе лечения обязательно проводить повторную оценку состояния пациента, и, в случае развития во время лечения суперинфекции, следует принимать соответствующие меры.

Удлинение интервала QT

Сообщалось об очень редких случаях удлинения интервала QT у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин.

При применении фторхинолонов, включая левофлоксацин, следует соблюдать осторожность у пациентов с известными факторами риска удлинения интервала QT: у пациентов с нескорректированными электролитными нарушениями (с гипокалиемией, гипомагниемией); с синдромом врожденного удлинения интервала QT; с заболеваниями сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия); при одновременном применении лекарственных препаратов, способных удлинять интервал QT, таких как антиаритмические средства класса IА и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики.

Пациенты пожилого возраста и пациенты женского пола могут быть более чувствительными к препаратам, удлиняющим интервал QT. Поэтому у них следует с осторожностью применять фторхинолоны, включая левофлоксацин.

Пациенты с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы

У пациентов с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы имеется предрасположенность к развитию гемолитических реакций при лечении хинолонами, что следует принимать во внимание при лечении левофлоксацином.

Дисгликемия (гипо- и гипергликемия)

Как и при применении других фторхинолонов, при применении левофлоксацина наблюдались случаи развития гипергликемии и гипогликемии. На фоне терапии левофлоксацином дисгликемия чаще развивалась у пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом, получающих сопутствующую терапию пероральными гипогликемическими препаратами (например, глибенкламидом) или инсулином. При применении левофлоксацина у таких пациентов возрастает риск развития гипогликемии, вплоть до гипогликемической комы. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии (спутанность сознания, головокружение, «волчий» аппетит, головная боль, нервозность, ощущение сердцебиения или учащение пульса, бледность кожных покровов, испарина, дрожь, слабость). Если у пациента развивается гипогликемия, необходимо немедленно прекратить лечение левофлоксацином и начать соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. При проведении лечения левофлоксацином у пациентов пожилого возраста и у пациентов с сахарным диабетом рекомендуется тщательный мониторинг концентрации глюкозы в крови.

Периферическая нейропатия

У пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, сообщалось о случаях развития сенсорной и сенсорно-моторной периферической нейропатии, начало которой может быть быстрым. Если у пациента развиваются симптомы нейропатии, применение левофлоксацина должно быть прекращено. Это минимизирует возможный риск развития необратимых изменений.

Пациенты должны быть информированы о необходимости сообщать своему лечащему врачу о появлении любых симптомов нейропатии. Фторхинолоны не следует назначать пациентам, имеющим в анамнезе указания на периферическую нейропатию.

Обострение псевдопаралитической миастении (myasthenia gravis)

Фторхинолоны, включая левофлоксацин, характеризуются блокирующей нервно-мышечное проведение активностью и могут усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией. В пострегистрационном периоде наблюдались нежелательные реакции, включая легочную недостаточность, потребовавшую проведение искусственной вентиляции легких, и летальный исход, которые ассоциировались с применением фторхинолонов у пациентов с псевдопаралитической миастенией. Применение левофлоксацина у пациента с установленным диагнозом псевдопаралитической миастении не рекомендуется.

Применение при воздушно-капельном пути заражения сибирской язвой

Применение левофлоксацина у человека по этому показанию основано на данных по чувствительности к нему Bacillus anthracis, полученных в исследованиях in vitro и в экспериментальных исследованиях, проведенных на животных, а также на ограниченных данных применения левофлоксацина у человека. Лечащие врачи должны обращаться к национальным и (или) международным документам, которые отражают выработанную общими усилиями точку зрения по лечению сибирской язвы при применении левофлоксацина в лекарственной форме таблетки, покрытые пленочной оболочкой, и раствор для инфузий.

Психотические реакции

Психотические реакции, включая суицидальные мысли/попытки, отмечались у пациентов, принимающих фторхинолоны, включая левофлоксацин, иногда после применения разовой дозы. В случае развития любых нежелательных реакций со стороны центральной нервной системы, включая нарушения психики, лечение левофлоксацином следует немедленно прекратить и назначить соответствующую терапию. В этих случаях рекомендуется перейти на терапию другим антибиотиком, отличным от фторхинолонов, если это возможно. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам с психозами или пациентам, имеющим в анамнезе психические заболевания.

Аневризма и расслоение аорты, регургитация/недостаточность клапана сердца

По данным эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития аневризмы аорты и расслоения аорты, особенно у пациентов пожилого возраста, а также регургитации аортального и митрального клапанов после применения фторхинолонов. У пациентов, получавших фторхинолоны, были отмечены случаи развития аневризмы и расслоения аорты, иногда осложненных разрывом (в том числе с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности любого из клапанов сердца.

В связи с этим фторхинолоны следует применять только после тщательной оценки соотношения «польза - риск» и рассмотрения других вариантов терапии у пациентов с аневризмой аорты или врожденным пороком клапана сердца в семейном анамнезе, или у пациентов с диагностированной аневризмой аорты и (или) расслоением аорты, или заболеванием клапана сердца, или при наличии других факторов риска или состояний, предрасполагающих к развитию:

• как аневризмы и расслоения аорты, так и регургитации/недостаточности клапана сердца (например, заболевания соединительной ткани, такие как синдром Марфана или синдром Элерса - Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит);

или дополнительно:

• аневризмы и расслоения аорты (например, сосудистые заболевания, такие как артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, подтвержденный атеросклероз, синдром Шегрена);
• регургитации/недостаточности клапана сердца (например, инфекционный эндокардит).

Риск развития аневризмы и расслоения аорты, а также их разрыва может быть повышен у пациентов, одновременно получающих системные глюкокортикостероиды.

В случае появления внезапной боли в животе, груди или спине пациентам следует немедленно обратиться к врачу в отделение неотложной помощи.

Пациентам следует рекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления острой одышки, впервые возникшего ощущения учащенного сердцебиения или развития отека живота или нижних конечностей.

Нарушения зрения

При развитии любых нарушений зрения необходима немедленная консультация офтальмолога.

Острый панкреатит

У пациентов, принимающих левофлоксацин, может развиться острый панкреатит. Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита. При появлении тошноты, недомогания, дискомфорта в животе, острой боли в животе или рвоты пациенту следует немедленно обратиться к врачу для медицинского обследования. При подозрении на острый панкреатит следует прекратить применение левофлоксацина и не возобновлять его применение. Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Миоклонус

У пациентов, принимавших левофлоксацин, наблюдались случаи развития миоклонуса. Риск развития миоклонуса возрастает у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек, если доза левофлоксацина не корректируется в соответствии с клиренсом креатинина. Левофлоксацин следует немедленно отменить при первом появлении миоклонуса и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны крови

Во время лечения левофлоксацином может развиться недостаточность костного мозга, включая лейкопению, нейтропению, панцитопению, гемолитическую анемию, тромбоцитопению, апластическую анемию или агранулоцитоз. При подозрении на какие-либо из этих заболеваний крови следует контролировать показатели крови. В случае получения отклоняющихся от нормы результатов следует рассмотреть прекращение лечения левофлоксацином.

Мозжечковый синдром

Применение левофлоксацина может быть связан с развитием мозжечкового синдрома. Симптомы включают дисдиадохокинезию, атаксию, дизартрию, дисметрию, нистагм и мышечную слабость. Лечение левофлоксацином следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы мозжечкового синдрома.

Синдром Гийена-Барре

Применение левофлоксацина может быть связано с развитием синдрома Гийена-Барре. Симптомы включают двигательную слабость, нарушения речи, полирадикулоневрит и симптомы, характерные для синдрома Миллера-Фишера (вариант синдрома Гийена-Барре), такие как офтальмоплегия. Пациенты с периферической нейропатией должны быть обследованы на предмет развития синдрома Гийена-Барре и получать соответствующее лечение. Лечение левофлоксацином следует прекратить, если у пациента наблюдаются симптомы синдрома Гийена-Барре.

Влияние на лабораторные тесты

У пациентов, принимающих левофлоксацин, определение опиатов в моче может приводить к ложноположительным результатам, которые следует подтверждать более специфическими методами.

Левофлоксацин может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и приводить в дальнейшем к ложноотрицательным результатам бактериологической диагностики туберкулеза.

Бронхоспазм

Бронхоспазм - осложнение, связанное с ингаляционной терапией, включая препарат Кайсэйр®. Если после лечения возникает острый симптоматический бронхоспазм, пациентам необходимо применение короткодействующего ингаляционного бронходилататора перед последующими дозами.

Кровохарканье

Применение ингаляционных лекарственных средств может вызвать кашлевой рефлекс. Применение препарата Кайсэйр® у пациентов с кровохарканьем следует проводить только в том случае, если польза от лечения перевешивает риск дальнейшего кровотечения.

Пациенты, получающие лечение антагонистами витамина К

В связи с возможным повышением лабораторных показателей коагуляции, таких как протромбиновое время (ПВ), международное нормализованное отношение (МНО) и/или кровотечением у пациентов, получающих лечение левофлоксацином в сочетании с антагонистом витамина К (например, варфарином), следует контролировать лабораторные показатели коагуляции при одновременном применении этих лекарственных веществ.

Такие нежелательные реакции как головокружение или вертиго, сонливость и расстройства зрения, могут снижать психомоторные реакции и способность к концентрации внимания. Это может представлять собой определенный риск в ситуациях, когда эти способности имеют особое значение (например, при управлении автомобилем, при обслуживании машин и механизмов, при выполнении работ в неустойчивом положении).

По 2,4 мл лекарственного препарата в тюбик-капельнице из полиэтилена низкой плотности. На каждую тюбик-капельницу наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 7 тюбик-капельниц помещают в саше-пакет. На каждый саше-пакет наклеивают этикетку самоклеящуюся. По 8 заполненных саше-пакетов вместе с листком-вкладышем помещают в пачку картонную.

На пачку картонную наносят этикетку контроля первого вскрытия.

Для комплекта с небулайзером: небулайзер Кайсэйр® вместе с руководством по эксплуатации помещают в картонную пачку. 1 пачку картонную с препаратом и 1 пачку картонную с небулайзером помещают в пачку картонную внешнюю.

На пачку картонную внешнюю наносят этикетку контроля первого вскрытия.

Упаковка «ин-балк» (на СП ООО «ФАРМЛЭНД», Республика Беларусь) для последующей вторичной упаковки на АО «АЛТЕГРА», Россия): по 1-200 саше-пакетов помещают в пачку картонную или гофроящик.

Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке (тюбик-капельница в саше-пакете) для защиты от света.

Весь оставшийся лекарственный препарат и отходы следует уничтожить (утилизировать) в соответствии с требованиями законодательства государств - членов Евразийского экономического союза.

2 года.