Левофлоксацин (Levofloxacin)

Центральная нервная система. Левофлоксацин, как и другие фторхинолоны, может снижать порог судорожной активности головного мозга при совместном применении с препаратами, снижающими этот порог (теофиллин, НПВП). В экспериментальных и постмаркетинговых данных зарегистрированы нейровозбуждающие эффекты: галлюцинации, тремор, судороги, нарушения психики. Механизм связан с ингибирующим влиянием на рецепторы ГАМК. Нейромышечная блокирующая активность левофлоксацина может усиливать мышечную слабость у пациентов с псевдопаралитической миастенией.

Сердечно-сосудистая система. Левофлоксацин удлиняет интервал QT на ЭКГ (в клинических исследованиях с дозами, превышающими терапевтические, а также в редких постмаркетинговых случаях). Механизм связан с блокадой калиевых каналов кардиомиоцитов. Степень удлинения интервала QT зависит от дозы. В постмаркетинговом периоде зарегистрированы желудочковые аритмии, включая желудочковую тахикардию типа «пируэт», потенциально приводящие к остановке сердца. При внутривенном введении возможна транзиторная гипотония вследствие быстрого снижения периферического сосудистого сопротивления; описан сосудистый коллапс.

Костно-мышечная система и соединительная ткань. Левофлоксацин нарушает синтез матриксных металлопротеаз и коллагена в ткани сухожилий, что предрасполагает к тендиниту и разрыву сухожилий. Данный механизм объясняет противопоказание к применению у детей до 18 лет (неполная оссификация): нельзя исключить риск поражения хрящевых зон роста костей.

Нарушения углеводного обмена. При применении левофлоксацина наблюдались случаи гипогликемии и гипергликемии. Механизм гипогликемии предположительно связан с повышением секреции инсулина поджелудочной железой; риск особенно высок при совместном применении с пероральными гипогликемическими препаратами или инсулином у пациентов с сахарным диабетом.

Орган зрения (при местном применении) [5]. Глазные капли 5 мг/мл обеспечивают бактерицидную концентрацию левофлоксацина в тканях переднего отрезка глаза, достаточную для подавления чувствительных микроорганизмов.

Фотосенсибилизирующий эффект. Левофлоксацин крайне редко вызывает реакции фотосенсибилизации (повышенная чувствительность к ультрафиолетовому излучению).

Примечание: систематизация по органам и системам выполнена редакционно на основании сведений, содержащихся в инструкциях

Всасывание. Левофлоксацин быстро и практически полностью всасывается после приёма внутрь; приём пищи мало влияет на абсорбцию. Абсолютная биодоступность при пероральном приёме составляет 99–100 %. После однократного приёма 500 мг внутрь Cmax достигается через 1–2 ч и составляет 5,2±1,2 мкг/мл. Фармакокинетика линейна в диапазоне доз 50–1000 мг. Равновесное состояние при приёме 500 мг 1 или 2 раза в сутки достигается в течение 48 ч. На 10-й день лечения 500 мг 1 раз в сутки: Cmax = 5,7±1,4 мкг/мл, Cmin = 0,5±0,2 мкг/мл; при 500 мг 2 раза в сутки: Cmax = 7,8±1,1 мкг/мл, Cmin = 3,0±0,9 мкг/мл.

После внутривенной 60-минутной инфузии 500 мг Cmax составляет в среднем 6,2 мкг/мл (6,4±0,8 мкг/мл на 10-й день при введении 1 раз в сутки) [4]. Отсутствие существенных различий в фармакокинетике при внутривенном введении и приёме внутрь подтверждает взаимозаменяемость этих путей.

Распределение. Связывание с белками сыворотки крови — 30–40 %. Объём распределения после однократного и повторного введения 500 мг составляет в среднем 100 л, что свидетельствует о хорошем проникновении в органы и ткани. Левофлоксацин хорошо проникает:

• в слизистую оболочку бронхов (Cmax 8,3 мкг/г, коэффициент пенетрации 1,1–1,8);
• в жидкость эпителиальной выстилки (Cmax 10,8 мкг/мл, коэффициент пенетрации 0,8–3,0);
• в альвеолярные макрофаги (после 5 дней лечения 500 мг — 97,9 мкг/мл);
• в лёгочную ткань (Cmax ≈11,3 мкг/г, коэффициент пенетрации 2,0–5,0);
• в альвеолярную жидкость (коэффициент пенетрации 1,0; при 500 мг 1 раз в сутки Cmax = 4,0 мкг/мл, при 500 мг 2 раза в сутки Cmax = 6,7 мкг/мл);
• в кортикальную и губчатую костную ткань (коэффициент пенетрации 0,1–3,0; Cmax в губчатой кости ≈15,1 мкг/г);
• в ткань предстательной железы (средняя концентрация 8,7 мкг/г, соотношение простата/плазма = 1,84).

Плохо проникает в спинномозговую жидкость.

Средние концентрации в моче через 8–12 ч после приёма 150, 300 и 600 мг составляли 44, 91 и 162 мкг/мл соответственно.

Биотрансформация. Левофлоксацин метаболизируется в незначительной степени (≈5% принятой дозы). Метаболиты — десметиллевофлоксацин (у источников [1, 3]: «диметиллевофлоксацин») и N-оксид левофлоксацин, которые выводятся почками. Левофлоксацин стереохимически стабилен и не подвергается хиральным превращениям. Метаболизм в печени минимален — коррекция дозы при печёночной недостаточности не требуется.

Элиминация. После приёма внутрь T₁/₂ = 6–8 ч; выводится преимущественно почками (>85% принятой дозы). Общий клиренс после однократного приёма 500 мг — 175±29,2 мл/мин. Левофлоксацин не выводится при диализе (гемодиализ, перитонеальный диализ, ПАПД).

Особые группы пациентов. Пол: фармакокинетика у мужчин и женщин не различается. Пожилые: фармакокинетика не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением изменений, связанных с клиренсом креатинина (КК). Почечная недостаточность:

Примечание: источники [1], [3], [4], [6] не включают госпитальную пневмонию в показания. Источник [2] (Левофлоксацин 750 мг) дополнительно включает госпитальную пневмонию и не указывает хронический простатит, комплексную терапию туберкулёза, сибирскую язву и обострение хронического бронхита. Во всех источниках рекомендуется учитывать официальные национальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных препаратов и локальные данные по чувствительности микроорганизмов.

• Гиперчувствительность к левофлоксацину.
• Эпилепсия.
• Поражение сухожилий при приёме фторхинолонов в анамнезе.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (в связи с незавершённостью роста скелета, так как нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей).
• Беременность (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у плода).
• Период грудного вскармливания (нельзя полностью исключить риск поражения хрящевых зон роста костей у ребёнка).
• Псевдопаралитическая миастения (myasthenia gravis) [2, 4].

Примечание: источники [1] (Левофлоксацин-Тева) и [3] (Таваник) не включают псевдопаралитическую миастению в перечень противопоказаний (указывают лишь в разделе «С осторожностью» / «Особые указания»), тогда как источники [2] (Левофлоксацин 750 мг) и [4] (Левофлоксацин-КРКА) прямо перечисляют её в разделе «Противопоказания».

• Пациенты, предрасположенные к развитию судорог (предшествующие поражения ЦНС — инсульт, тяжёлая ЧМТ; одновременный приём теофиллина, фенбуфена или других НПВП, снижающих порог судорожной активности).
• Пациенты с латентным или манифестированным дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (повышенный риск гемолитических реакций).
• Пациенты с нарушением функции почек (обязательный контроль функции почек, коррекция дозы).
• Пациенты с известными факторами риска удлинения интервала QT: пожилой возраст, женский пол, нескорректированные электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия), синдром врождённого удлинения интервала QT, заболевания сердца (сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, брадикардия), одновременный приём препаратов, удлиняющих интервал QT (антиаритмические класса IA и III, трициклические антидепрессанты, макролиды, нейролептики).
• Пациенты с сахарным диабетом, получающие пероральные гипогликемические препараты (например, глибенкламид) или инсулин (возрастает риск гипогликемии).
• Пациенты с тяжёлыми нежелательными реакциями на другие фторхинолоны в анамнезе.
• Пациенты с психозами или психическими заболеваниями в анамнезе.
• Пациенты пожилого возраста, пациенты после трансплантации органов, а также при сопутствующем применении глюкокортикостероидов (повышенный риск тендинитов и разрыва сухожилий).
• Пациенты с порфирией (риск обострения).
• Пациенты с панкреатитом в анамнезе.
• Пациенты с аневризмой аорты, врождённым пороком клапана сердца в семейном анамнезе, диагностированной аневризмой и/или расслоением аорты, заболеваниями клапанов сердца или факторами риска (синдром Марфана, синдром Элерса-Данлоса, синдром Тернера, болезнь Бехчета, артериальная гипертензия, ревматоидный артрит, артериит Такаясу, гигантоклеточный артериит, атеросклероз, синдром Шегрена, инфекционный эндокардит).

Беременность. Применение всех препаратов левофлоксацина при беременности противопоказано во всех источниках. Данных о применении у беременных женщин недостаточно; у животных выявлено поражение суставного хряща.

Лактация. Применение всех препаратов левофлоксацина в период кормления грудью противопоказано. Неизвестно, выделяется ли левофлоксацин с грудным молоком, однако риск для ребёнка (хрящевые зоны роста) не может быть исключён.

Фертильность. В источниках конкретные данные о влиянии левофлоксацина на фертильность у человека не приводятся.

Таблетки (250 мг, 500 мг) / Капсулы [1, 3, 6]

Принимают внутрь 1 или 2 раза в сутки, не разжёвывая, запивая достаточным количеством жидкости (0,5–1 стакан). Можно принимать до или после еды. Следует принимать не менее чем за 2 ч до или через 2 ч после приёма антацидов (магний, алюминий), солей железа, цинка, сукральфата.

Таблетки 750 мг [2]

Раствор для инфузий 5 мг/мл[4]

Вводят путём медленной внутривенной капельной инфузии. Продолжительность инфузии 100 мл (500 мг) — не менее 60 мин; 50 мл (250 мг) — не менее 30 мин. Раствор совместим с 0,9% NaCl, 5% декстрозой, 2,5% раствором Рингера с декстрозой, комбинированными растворами для парентерального питания. Нельзя смешивать с гепарином или растворами щелочной реакции (раствором бикарбоната натрия). В зависимости от состояния пациента возможен переход на пероральный приём в той же дозе (биодоступность 99–100 %).

Глазные капли 5 мг/мл [5]

Взрослые: день 1–2 — закапывать по 1–2 капли каждые 2 часа в конъюнктивальный мешок поражённого глаза (максимально 8 раз в сутки) во время бодрствования; день 3–5 — по 1–2 капли 4 раза в сутки во время бодрствования. При необходимости предварительного соблюдения более длительного лечения обратитесь к специализированному источнику. Продолжительность курса — 5 дней.

Дети (с рождения до 1 года): применение противопоказано; старше 1 года: по 1 капле 4 раза в сутки.

Коррекция дозы при нарушении функции почек (таблетки/инфузии) [1, 2, 3, 4, 6]

Примечание: источник [2] (750 мг) указывает упрощённый режим: 750 мг каждые 48 ч при КК ≤50 мл/мин. После гемодиализа или ПАПД дополнительных доз не требуется.

Нарушение функции печени: коррекция дозы не требуется (метаболизм в печени минимальный).

Пожилые пациенты: коррекция не требуется, за исключением снижения КК.

Дети до 18 лет: применение противопоказано для системных форм; глазные капли — разрешены с 1 года [5].

Классификация частот ВОЗ: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1000, <1/100; редко ≥1/10000, <1/1000; очень редко <1/10000; частота неизвестна — невозможно оценить по имеющимся данным.

В очень редких случаях при применении хинолонов и фторхинолонов, иногда независимо от исходных факторов риска, были зарегистрированы длительно сохраняющиеся (до нескольких месяцев или лет), инвалидизирующие и потенциально необратимые серьёзные нежелательные реакции, затрагивающие несколько классов систем органов одновременно (тендинит, разрыв сухожилия, артралгия, нейропатия, депрессия, нарушение памяти и сна, нарушения слуха, зрения, вкуса и обоняния).

У пациентов, получавших фторхинолоны, отмечались случаи аневризмы и расслоения аорты (иногда с летальным исходом), а также регургитации/недостаточности клапанов сердца.

Симптомы. На основании токсикологических исследований на животных важнейшие ожидаемые симптомы острой передозировки — нарушения со стороны ЦНС: нарушение сознания (включая спутанность сознания), головокружение, судороги. При постмаркетинговом применении в случае передозировки наблюдались: спутанность сознания, судороги, галлюцинации, тремор, миоклонус [3]. Возможно развитие тошноты и эрозий слизистой оболочки ЖКТ. В клинических исследованиях с дозами, превышающими терапевтические, наблюдалось удлинение интервала QT.

Лечение. Требуется тщательное наблюдение за пациентом с мониторированием ЭКГ. Лечение симптоматическое. При острой передозировке — промывание желудка и введение антацидов для защиты слизистой ЖКТ. Левофлоксацин не выводится посредством диализа (гемодиализ, перитонеальный диализ, ПАПД). Специфического антидота не существует.

Взаимодействия, требующие соблюдения осторожности

Прочие взаимодействия

Клинико-фармакологические исследования подтвердили, что при совместном применении с дигоксином, глибенкламидом, ранитидином и варфарином фармакокинетика левофлоксацина не изменяется клинически значимо. Источник [2] дополнительно указывает на кальция карбонат — его совместное применение не изменяет фармакокинетику левофлоксацина значимо.

Несовместимость (раствор для инфузий) [4]

Нельзя смешивать с гепарином и растворами с щелочной реакцией (раствором бикарбоната натрия).

Госпитальные инфекции, вызванные Pseudomonas aeruginosa. Могут потребовать комбинированного лечения.

Риск развития резистентности. Распространённость приобретённой резистентности может изменяться по географическому региону и со временем. Для тяжёлых инфекций или при неэффективности лечения необходимо установить микробиологический диагноз с определением чувствительности возбудителя. MRSA (метициллин-резистентный S. aureus) с высокой вероятностью будет резистентным к фторхинолонам.

Потеря трудоспособности и необратимые НР фторхинолонов. Применение фторхинолонов связано с развитием инвалидизирующих и потенциально необратимых НР (тендиниты, разрывы сухожилий, артралгия, миалгия, периферическая нейропатия, нарушения со стороны ЦНС), которые могут развиться одновременно у одного пациента в течение нескольких часов или недель после начала лечения. При первых признаках серьёзных НР следует немедленно прекратить приём левофлоксацина.

Тендинит и разрыв сухожилий. Тендинит может привести к разрыву, включая ахиллово сухожилие; может быть двусторонним. Может возникнуть в течение 48 ч после начала лечения или спустя месяцы после его завершения. Группы риска: пожилые, пациенты на ГКС, после трансплантации, с почечной недостаточностью. При подозрении на тендинит — немедленно прекратить лечение и обеспечить иммобилизацию.

Реакции гиперчувствительности. Могут возникнуть (включая анафилактический шок) даже после первой дозы — немедленно прекратить лечение.

Тяжёлые кожные реакции (синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона, DRESS-синдром, острый генерализованный экзантематозный пустулёз [3]) — жизнеугрожающие/летальные. При появлении симптомов — немедленно прекратить лечение; не возобновлять.

Нарушения функции печени и желчевыводящих путей. Описан некроз печени, включая случаи с летальным исходом, преимущественно у пациентов с тяжёлыми основными заболеваниями (сепсис).

Дисгликемия. Гипо- и гипергликемия; особый риск у пациентов пожилого возраста и больных СД, принимающих пероральные гипогликемические препараты или инсулин. При гипогликемии — немедленно прекратить лечение, при возможности перейти на препарат другой группы.

Периферическая нейропатия. Сенсорная и сенсорно-моторная; начало может быть быстрым. При появлении симптомов — немедленно прекратить лечение. Не назначать пациентам с периферической нейропатией в анамнезе.

Миастения gravis. Применение не рекомендуется.

Псевдомембранозный колит. Диарея во время или после лечения, особенно тяжёлая/с примесью крови, может быть симптомом псевдомембранозного колита (Clostridioides difficile). Немедленно прекратить лечение и назначить специфическую антибиотикотерапию (ванкомицин, тейкопланин или метронидазол внутрь). Препараты, тормозящие перистальтику, противопоказаны.

Удлинение интервала QT. Очень редкие случаи. Соблюдать осторожность при наличии факторов риска.

Предупреждение фотосенсибилизации. Избегать сильного солнечного и искусственного УФ-облучения в период лечения и в течение 48 ч после его окончания.

Психотические реакции (включая суицидальные мысли/попытки) — иногда после разовой дозы. Немедленно прекратить лечение; при возможности перейти на другой антибиотик. Осторожность у пациентов с психозами и психическими заболеваниями в анамнезе.

Аневризма аорты и расслоение аорты; регургитация/недостаточность клапана сердца. Применять только после тщательной оценки соотношения польза/риск у пациентов с соответствующими факторами риска. При внезапной боли в животе, груди или спине, острой одышке или учащённом сердцебиении — немедленно обратиться за медицинской помощью.

Острый панкреатит. При подозрении — прекратить применение и не возобновлять. Осторожность у пациентов с панкреатитом в анамнезе.

Нарушения зрения. При любых нарушениях — немедленная консультация офтальмолога.

Дефицит Г-6-ФДГ. Предрасположенность к гемолитическим реакциям.

Миоклонус. При появлении — немедленно отменить; риск выше у пожилых и при почечной недостаточности без коррекции дозы [3].

Мозжечковый синдром и синдром Гийена-Барре (дисдиадохокинезия, атаксия, дизартрия, нистагм; двигательная слабость, полирадикулоневрит) [3]. При появлении симптомов — прекратить лечение.

Нарушения со стороны крови. Контроль показателей крови при подозрении на нарушения кроветворения [3].

Влияние на лабораторные тесты. Применение левофлоксацина может приводить к ложноположительным результатам при определении опиатов в моче — требует подтверждения специфическими методами. Может ингибировать рост Mycobacterium tuberculosis и давать ложноотрицательные результаты бактериологической диагностики туберкулёза.

Пожилые пациенты. Фармакокинетика не отличается от таковой у молодых пациентов, за исключением изменений, связанных с клиренсом креатинина. Коррекция дозы не требуется при сохранённой функции почек; при КК ≤50 мл/мин — коррекция обязательна. Пожилые более предрасположены к тендиниту, QT-удлинению и дисгликемии.

Пациенты с нарушением функции почек. Обязательна коррекция дозы.

Пациенты с нарушением функции печени. Коррекция дозы не требуется.

Дети и подростки до 18 лет. Системные формы противопоказаны. Глазные капли разрешены с 1 года.

Нежелательные реакции — головокружение/вертиго, сонливость, расстройства зрения — могут снижать скорость психомоторных реакций и способность к концентрации внимания. В период лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами, обслуживании механизмов и занятии деятельностью, требующей быстроты психомоторных реакций, а также при выполнении работ в неустойчивом положении.