Кабазитаксел (Kabazitaxel)

Действующее вещество: кабазитаксел.

Каждый мл концентрата содержит 40 мг кабазитаксела.

Каждый флакон 1,5 мл содержит 60 мг кабазитаксела.

Вспомогательные вещества, наличие которых надо учитывать в составе лекарственного препарата: этанол.

Перечень вспомогательных веществ

Этанол дегидратированный Лимонная кислота

Полисорбат 80.

Бесцветная или от желтоватого или коричневатого до желтого или коричневато-желтого цвета прозрачная маслянистая жидкость.

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Клиническая эффективность и безопасность

Взрослые пациенты

Эффективность и безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном или преднизоном были оценены в рандомизированном открытом международном многоцентровом исследовании III фазы (исследование EFC6193) у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших режимы химиотерапии, включавших доцетаксел.

Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ).

Вторичные конечные точки включали выживаемость без прогрессирования (ВВП), определяемую как время от рандомизации до прогрессирования опухоли, биохимического прогрессирования (по уровню простат-специфического антигена [ПСА]), прогрессии боли или смерти по любой причине, в зависимости от того, что произойдет раньше, частоту ответа опухоли по критериям RECIST (Tumor Response Rate based on Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), прогрессию по уровню ПСА (определяемую как > 25% увеличение или > 50% увеличение уровня ПСА у пациентов, не отвечающих и отвечающих на терапию, соответственно), ответ по уровню ПСА (снижение концентрации ПСА в сыворотке крови как минимум на 50%), прогрессию боли (оценивалась с помощью шкалы интенсивности боли (Present Pain Intensity [PPI]) из опросника McGill-Melzack и анальгетической шкалы (Analgesic Score [AS]) и ответ в отношении интенсивности боли (определяемый как снижение в 2 раза по сравнению с базовой медианой значения PPI при отсутствии возрастания баллов по AS, или уменьшением > 50 % в использовании анальгетиков по сравнению с исходным средним значением по шкале AS без одновременного усиления интенсивности боли).

В общей сложности 755 пациентов были рандомизированы для получения терапии кабазитакселом в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела внутривенно каждые 3 недели в течение максимум 10 циклов в комбинации с преднизолоном или преднизоном в дозе 10 мг/сутки ежедневно (количество пациентов 378) или митоксантроном в дозе 12 мг/м² внутривенно каждые 3 недели с преднизолоном или преднизоном в дозе 10 мг внутрь ежедневно (количество пациентов 377).

В это исследование включались пациенты старше 18 лет с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы с измеряемыми очагами по критериям RECIST или с неизмеряемыми очагами, но с возрастающим уровнем ПСА или с появлением новых очагов, и с состоянием функциональной активности пациента по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group - Западная Кооперативная Онкологическая группа) от 0 до 2. В исследование включались только пациенты с количеством нейтрофилов > 1500/мм³, тромбоцитов > 100000/мм³, концентрациями гемоглобина > 10 г/дл, креатинина < 1,5 х ВГН (верхняя граница нормы), общего билирубина < 1 х ВГН, АСТ/ГОТС < 1,5 ВГН и АЛТ/ГПТС < 1,5 ВГН.

Пациенты с указаниями в анамнезе на застойную сердечную недостаточность или инфаркт миокарда в течение последних 6-ти месяцев или пациенты с неконтролируемыми нарушениями сердечного ритма, стенокардией и/или артериальной гипертензией в исследование не включались.

Демографические характеристики, включая расовую принадлежность, и состояние функциональной активности по шкале ECOG (0 - 2) были сбалансированы между группами лечения. В группе препарата Кабазитаксел средний возраст пациентов составил 68 лет (46-92 года), а распределение по расовой принадлежности было: 83,9 % - европеоиды, 6,9 % - монголоиды, 5,3 % - негроиды и 4 % - другие расы.

Медиана числа циклов составляла 6 циклов в группе кабазитаксела и 4 цикла - в группе митоксантрона. Количество пациентов, получивших запланированные 10 циклов терапии составило 29,4 % в группе кабазитаксела и 13,5 % - в группе митоксантрона. Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела, риск смерти снизился на 30% в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона [отношение рисков = 0,70, 95 % ДИ (0,59-0,83)] (см. Таблица 1 и Рисунок 1).

Таблица 1. Эффективность кабазитаксела в исследовании EFC6193 при лечении пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы

'ОР оценивалось с использованием Сох-модели; отношение рисков менее чем 1 свидетельствует в пользу кабазитаксела

Численность

Выживаемость без прогрессирования в группе кабазитаксела по сравнению с группой митоксантрона составила 2,8 (2,4-3,0) месяца против 1,4 (1,4-1,7), соответственно, ОР (95

% ДИ) 0,74 (0,64 - 0,86), р < 0,0001.

Частота ответа опухоли в группе кабазитаксела была достоверно выше и составила 14,4 % (95 % ДИ: 9,6-19,3) против 4,4 % (95 %ДИ: 1,6-7,2) в группе пациентов, получавших терапию митоксантроном, р=0,0005.

Преимущество кабазитаксела было продемонстрировано в отношении вторичных конечных точек, оцененных по изменению уровня ПСА. Медиана прогрессирования по уровню ПСА составила 6,4 месяцев (95 % ДИ: 5,1-7,3) для пациентов в группе кабазитаксела по сравнению с 3,1 месяцами ((95 % ДИ: 2,2-4,4) в группе митоксантрона, ОР 0,75 месяцев (95 % ДИ 0,63-0,90), р=0,0010. Ответ в отношении уровня ПСА был отмечен у 39,2 % пациентов в группе кабазитаксела (95 % ДИ): 33,9-44,5) против 17,8 % у пациентов в группе митоксантрона (95 % ДИ: 13,7-22,0), р=0,0002.

Митоксантрон показан для терапии пациентов с гормонорезистентым раком предстательной железы с болевым синдромом. Не было отмечено статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессии боли или частоты ответа в отношении уровня боли.

В многоцентровом многонациональном рандомизированном открытом исследовании дизайна «non-inferiority» III фазы (исследование EFC11785) 1200 пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию, содержащую доцетаксел, были рандомизированы на 2 группы: терапия кабазитакселом в дозе 25 мг/м² (п=602) или в дозе 20 мг/м² (п=598). Первичной конечной точкой исследования была общая выживаемость (ОВ).

Исследование достигло первичной конечной точки, продемонстрировав не меньшую эффективность кабазитаксела в дозе 20 мг/м2 по сравнению с дозой 25 мг/м2 (см. Таблицу 2). Частота ответа по ПСА была статистически достоверно выше в группе кабазитаксела 25 мг/м² (42,9 %) по сравнению с группой 20 мг/м² (29,5 %), р<0,001. В группе кабазитаксела 20 мг/м² риск прогрессирования по ПСА был статистически достоверно выше, чем в группе пациентов с дозой 25 мг/м² (ОР 1,195; 95 % ДИ: 1,025­1,393). Статистически достоверного различия между группам сравнения в отношении других вторичных конечных точек отмечено не было (выживаемость без прогрессирования, ответ опухоли и ответ в отношении боли, прогрессия опухоли и боли, 4 подкатегории функциональной оценки противоопухолевой терапии предстательной железы (FACT-P)).

Таблица 2. Общая выживаемость в исследовании EFC11785 в группе кабазитаксела 25 мг/м² по сравнению с группой кабазитаксела 20 мг/м².

Кабази20 = кабазитаксел 20 мг/м², Кабази 25 = кабазитаксел 25 мг/м², П = прсднизолон/ преднизон, ДИ = доверительный интервал, LCI = нижняя граница доверительного интервала, UCI = верхняя граница доверительного интервала, ОВ - общая выживаемость. ^а - Отношение рисков оценивалось с использованием Сох Propotional Hazard model.

Соотношение < 1 указывает на меньший риск в группе кабазитаксела в дозе 20 мг/м² по сравнению с дозой 25 мг/м².

Исследование EFC 11785 показало лучший профиль безопасности у кабазитаксела в дозе 20 мг/м². Профиль безопасности кабазитаксела 25 мг/м², наблюдавшийся в этом исследовании, был количественно и качественно схож с профилем безопасности, наблюдавшемся в исследовании EFC6193. Медиана количества курсов терапии кабазитакселом пациентов в группе 20 мг/м² составила 6 курсов (медиана длительности терапии - 18 недель), в то время как медиана терапии в группе 25 мг/м² - 7 циклов (медиана длительности терапии - 21 неделя). В группе кабазитаксела 25 мг/м² у 128 пациентов (21,5 %) доза лекарственного препарата была снижена с 25 до 20 мг/м², у 19 пациентов (3,2 %) доза кабазитаксела снижена с 20 до 15 мг/м² и у 1 пациента (0,2 %) доза лекарственного препарата была снижена с 15 до 12 мг/м². В группе кабазитаксела 20 мг/м² у 58 пациентов (10,0 %) доза была снижена с 20 до 15 мг/м² и у 9 пациентов (1,6 %) с 15 до 12 мг/м². Все нежелательные реакции любой степени тяжести с частотой более 10 % отмечались чаще у пациентов, получавших 25 мг/м², чем у пациентов, получавших 20 мг/м²: диарея (39,8 % против 30,7 %), тошнота (32,1 % против 24,5 %), слабость (27,1 % против 24,7 %), гематурия (20,8 % против 14,1 %), астения (19,7 % против 15,3 %), пониженный аппетит (18,5 % против 13,1 %), рвота (18,2 % против 14,5 %), запор (18,0 % против 17,6 %), боль в спине (13,9 % против 11,0 %), клиническая нейтропения (10,9 % против 3,1 %), инфекция мочевыводящих путей (10,8 % против 6,9 %), периферическая сенсорная нейропатия (10,6 % против 6,6 %) и дисгевзия (10,6 % против 7,1 %). Нежелательные реакции со степенью тяжести ≥ 3 с частотой больше 5 % наблюдались только у пациентов, получавших дозу 25 мг/м²: клиническая нейтропения (9,6 % при 25 мг/м² против 2,4 % при 20 мг/м²) и фебрильная нейтропения (9,2 % при 25 мг/м² против 2,1 % при 20 мг/м²). Согласно лабораторным данным меньшее количество нарушений гематологических показателей отмечалось у пациентов, получавших кабазитаксел 20 мг/м², по сравнению с пациентами, получавших 25 мг/м²: 73,3 % при 25 мг/м² против 41,8 % при 20 мг/м² для нейтропении > 3 степени тяжести, 13,7 % против 9,9 % соответственно для анемии > 3 степени тяжести, 4,2 % против 2,6 % соответственно для тромбоцитопении ≥ 3 степени тяжести.

Дети

Кабазитаксел оценивался в многоцентровом открытом исследовании, проводимом в двух фазах (n=39). В 1 фазе была подобрана максимально переносимая доза (MTD) кабазитаксела у детей (в возрасте 4-18 лет) с рецидивирующими или рефрактерными солидными опухолями на основании дозолимитирующей токсичности (DLTs). Во 2 фазе исследования была оценена активность и безопасность применения кабазитаксела в максимально переносимой дозе у детей (в возрасте 3-16 лет) с рецидивирующей или рефрактерной глиомой высокой степени злокачественности или с диффузной глиомой моста головного мозга. Первичными конечными точками 2 фазы исследования являлись определение частоты объективных ответов и длительности ответа.

Все пациенты получали профилактику Г-КСФ. В 1 фазе исследования 23 пациента получили кабазитаксел в дозах от 20 мг/м² до 35 мг/м². Максимально переносимая доза составила 30 мг/м².

Во 2 фазе исследования 16 пациентов получили кабазитаксел в дозе 30 мг/м². Эффективность терапии была оценена у 11 пациентов. У пациентов с диффузной глиомой моста головного мозга и глиомой высокой степени злокачественности не было отмечено объективных ответов на терапию.

Самыми частыми нежелательными реакциями любой степени тяжести, возникающими на фоне лечения (≥ 25 %) были слабость (39,1 %), головная боль, диарея, тошнота (в целом 34,8 %), рвота (30,4 %) и запор (26,1 %) в 1 фазе исследования; диарея (43,8 %), дисфагия (37,5 %), тошнота (31,3 %), рвота и головная боль (обе у 25,0 %) у пациентов во 2 фазе исследования.

Серьезные нежелательные реакции, отмечавшиеся более чем у 2 пациентов в любой фазе исследования, включали в себя: в 1 -й фазе - фебрильная нейтропения у 5 пациентов (21,7 %) и во 2-й фазе - фебрильная нейтропения, анафилактическая реакция и прогрессирование заболевания у 3 пациентов (18,8 %).

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у пациентов с местно-распространенными солидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали кабазитаксел в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела еженедельно или каждые 3 недели.

Абсорбция

После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация (Cmax) кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии (Тmax), среднее значение Cmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) составляло 991 нг • ч/мл.

У пациентов с местно-распространенными солидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10-30 мг/м² площади поверхности тела.

Распределение

Объем распределения в равновесном состоянии (V_ss) составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м²).

In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89-92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Cmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82,0 %) и липопротеинами (87,9 % для липопротеинов высокой плотности; 69,8 % для липопротеинов низкой плотности и 55,8 % для липопротеинов очень низкой плотности). In vitro в человеческой крови соотношение концентрации в крови и концентрации в плазме крови находится в диапазоне 0,90 - 0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования, проведенные на животных, показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел также проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95 %), главным образом, с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80 - 90 %). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него, в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из этих метаболитов составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся с мочой и калом.

По данным исследований in vitro потенциальный риск ингибирования кабазитакселом печеночного метаболизма в клинически значимых концентрациях возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако отсугствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (CYP1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 и CYP2D6). Также in vitro кабазитаксел не индуцирует изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP1А и CYP3A.

Исследования по взаимодействию, проведенные у человека, показали, что кабазитаксел (вводимый в виде одночасовой внутривенной инфузии в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела) не изменял плазменных концентраций мидазолама, эталонного субстрата изоферментов подсемейства CYP3A. Таким образом, in vivo кабазитаксел не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A.

Сильные индукторы или ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, так как кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Преднизолон, принимаемый в дозе 10 мг/сутки, не изменяет фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2) или транспортер органических катионов (ОСТ1). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gp) (дигоксин, винбластин), белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (метотрексат) и полипептидов, транспортирующих органические анионы (ОАТР1ВЗ) (холецистокинин - ССК8), в концентрациях, как минимум, в 15 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях, а также ингибирует транспорт ОАТР1В1 (эстрадиол-17р-глюкуронид) в концентрациях, только в 5 раз превышающих наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела риск взаимодействия кабазитаксела in vivo с субстратами MRP, OCTI, Р-gp, BCRP и ОАТР1ВЗ маловероятен. Риск взаимодействия кабазитаксела с транспортером ОАТР1В1 возможен, в особенности, во время проведения внутривенной инфузии (1 ч) и до 20 мин после окончания инфузии.

Выведение

После одночасовой внутривенной инфузии [¹⁴С]-кабазитаксела (меченого радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у онкологических пациентов приблизительно 80 % введенной дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введенной дозы (2,3 % введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м² площади поверхности тела у пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м²), и длительный период полувыведения, составляющий 95 ч.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Печеночная недостаточность

Кабазитаксел выводится из организма в основном путем печеночного метаболизма.

Печеночная недостаточность легкой (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤ 1,5 х ВГН или ACT [аспартатаминотрансфераза] сыворотки крови >1,5 х ВГН) и средней (общий билирубин > 1,5 и ≤ 3,0 х ВГН) степени тяжести не оказывала влияния на фармакокинетику кабазитаксела у пациентов в специальном исследовании. У пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин > 3,0 х ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39 %, что указывает на влияние тяжелой степени печеночной недостаточности на фармакокинетику препарата.

Почечная недостаточность

Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3 % от дозы).

Популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела. Это было подтверждено сравнительным исследованием фармакокинетики у пациентов с солидными опухолями с нормальной функцией почек (8 пациентов), пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (8 пациентов) и пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (9 пациентов), которые получали лечение кабазитакселом в виде внутривенной инфузии в дозе до 25 мг/м² площади поверхности тела. В исследовании было два пациента с клиренсом креатинина < 15 мл/мин/1,73 м² (8 мл/мин/1,73 м² и 14 мл/мин/1,73 м²). Следовательно, имеются ограниченные данные о применении кабазитаксела у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности. Результаты исследования фармакокинетики и безопасности кабазитаксела на 8 пациентах показали, что тяжелая почечная недостаточность не оказывала значительного влияния на фармакокинетику и безопасность кабазитаксела.

Фармакокинетическое взаимодействие с другими лекарственными средствами

Кабазитаксел, главным образом, метаболизируется с помощью изоферментов подсемейства CYP3A.

Курсовой прием кетоконазола (400 мг два раза в сутки), сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к уменьшению клиренса кабазитаксела на 20 % с соответствующим увеличением его AUC на 25 %. Одновременное применение апрепитанта, умеренного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A, не оказывало эффекта на клиренс и системную экспозицию кабазитаксела.

Курсовой прием рифампина (600 мг один раз в сутки), сильного индуктора изоферментов подсемейства CYP3A, приводил к увеличению клиренса на 21 % и соответствующему уменьшению AUC на 17 %.

Кабазитаксел показан к применению у взрослых для терапии метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном).

• Гиперчувствительность к кабазитакселу или другим таксанам, или к любому из вспомогательных веществ.
• Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³.
• Печеночная недостаточность тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови > 3 х ВГН).
• Одновременное применение с вакциной против желтой лихорадки, а также с другими живыми ослабленными вакцинами.

Контрацепция у мужчин и женщин

В связи с потенциальным воздействием через семенную жидкость мужчинам, у которых есть партнерши с детородным потенциалом, следует использовать надежные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 4 месяцев после приема последней дозы препарата Кабазитаксел.

В связи с потенциальным поступлением кабазитаксела в Семенную жидкость, мужчины, получающие лечение кабазитакселом, во время лечения должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека, включая беременных и кормящих грудью женщин.

Беременность и лактация

Данные о применении кабазитаксела у беременных женщин отсутствуют.

Было показано, что кабазитаксел обладает генотоксичностью по анеугенному механизму. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах было показано, что кабазитаксел проявляет эмбриотоксичность, фетотоксичность и оказывает абортивное действие при воздействии значительно меньшем, чем ожидалось при рекомендуемом уровне дозы для человека. Кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Препарат Кабазитаксел не следует применять при беременности.

Лактация

Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных указывают на экскрецию кабазитаксела и его метаболитов с молоком.

Препарат Кабазитаксел не следует применять во время грудного вскармливания.

Данные о влиянии кабазитаксела на фертильность человека неизвестны.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак.

Применение препарата Кабазитаксел должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по проведению противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение артериального давления (АД) и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Кабазитаксел проводится премедикация следующими вводимыми внутривенно лекарственными препаратами:

• антигистаминные препараты (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или, при необходимости, внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Кабазитаксел составляет 25 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путем одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приемом внутрь преднизолона 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Кабазитаксел.

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Кабазитаксел

Если у пациента при введении препарата в дозе 20 мг/м² площади поверхности тела продолжают возникать любые из указанных выше реакций, то рекомендуется снизить дозу препарата Кабазитаксел до 15 мг/м² площади поверхности тела или рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Кабазитаксел. Данные о применении препарата в дозе менее 20 мг/м² площади поверхности тела ограничены.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Кабазитаксел у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Препарат Кабазитаксел, в основном, метаболизируется печенью.

У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и ≤1,5 х ВГН (верхней границы нормы) или ACT сыворотки крови > 1,5 х ВГН) дозу кабазитаксела следует снизить до 20 мг/м² площади поверхности тела, при этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг нежелательных реакций (HP).

У пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (общий билирубин >1,5 и ≤ 3 х ВГН) максимальная переносимая доза кабазитаксела составляет 15 мг/м² площади поверхности тела. Если предусмотрено лечение пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести доза кабазитаксела не должна превышать 15 мг/м² площади поверхности тела. Однако имеются ограниченные данные об эффективности этой дозы.

Препарат Кабазитаксел противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин сыворотки крови >3 х ВГН).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабазитаксел выводится почками в минимальной степени.

Не требуется коррекции режима дозирования у пациентов с почечной недостаточностью без проведения гемодиализа. Однако у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин/1,73 м²), в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения.

Одновременное применение кабазитаксела с индукторами и ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A

Следует избегать одновременного применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами изоферментов подсемейства CYP3A или сильными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A. Однако, если пациенту необходимо одновременное применение кабазитаксела и сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы кабазитаксела на 25 %.

Дети

Безопасность и эффективность препарата Кабазитаксел у детей в возрасте от 0 до 18 лет на данный момент не установлены. Имеющиеся на сегодняшний день данные приведены в разделе 5.1, однако невозможно дать рекомендации по режиму дозирования.

Способ применения

Внутривенная инфузия.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при обращении с ним

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом Кабазитаксел и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор препарата Кабазитаксел на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть место контакта водой с мылом. При попадании препарата на слизистые оболочки следует немедленно и тщательно промыть их водой.

Работать с препаратом Кабазитаксел должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Внимательно прочитайте ВСЮ нижеследующую информацию по подготовке препарата для внутривенного введения перед его смешиванием и разведением.

Каждый флакон с концентратом содержит 60 мг препарата Кабазитаксел в 1,5 мл (номинальный объем) (при объеме наполнения флакона 1,73 мл, содержащем 69 мг кабазитаксела).

Примечание

Этот объем наполнения был установлены во время разработки. Таким образом, флакон концентрата Кабазитаксел содержит избыточное количество препарата, чтобы компенсировать потери жидкости в процессе приготовления раствора. Это избыточное количество действующего вещества (см. этап 1) гарантирует, что после разведения концентрата препарата Кабазитаксел необходимым объемом растворителя, премикс будет содержать раствор препарата Кабазитаксел с концентрацией 10 мг/мл.

Концентрат препарата Кабазитаксел нуждается в ДВУХ разведениях перед введением. Следуйте инструкциям по приготовлению раствора, представленным ниже.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение препарата Кабазитаксел водой для инъекций

Осмотрите флакон концентрата Кабазитаксел. Раствор концентрата должен быть прозрачным.

Добавьте во флакон с концентратом 5,2 мл воды для инъекций с помощью градуированного шприца (вводите иглу шприца в середину пробки флакона). Для максимального уменьшения пенообразования при введении растворителя через иглу во флакон с концентратом направляйте иглу на внутреннюю стенку флакона и вводите растворитель медленно.

Удалите шприц и иглу и перемешивайте содержимое флакона приблизительно в течение 45 секунд, осторожно несколько раз переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора.

Оставьте постоять полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 минут) и затем проверьте раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.

Получившаяся в результате смесь (премикс) имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Для получения раствора для инфузий премикс должен быть немедленно (в течение 10 минут) разведен (см. этап 2).

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий

Извлеките необходимое количество первоначально разведенного препарата Кабазитаксел (раствор с концентрацией 10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводите иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и введите его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из поливинилхлорида (ПВХ)) (5 % раствор декстрозы или 0,9 % раствор натрия хлорида). Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,10 мг/мл до 0,26 мг/мл.

Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора.

Извлеките шприц и перемешайте содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением.

Инфузионный раствор кабазитаксела должен вводиться сразу же после приготовления. Однако при специальных условиях время его хранения может быть более продолжительным.

Во время внутривенного введения инфузионного раствора Кабазитаксел необходимо использовать вставленный в систему для внутривенных инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм.

Препарат Кабазитаксел содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из ПВХ. В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения внутривенных инфузий ил полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Резюме профиля безопасности

Безопасность кабазитаксела в комбинации с преднизолоном/преднизоном оценивалась у 371 пациента с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Медиана полученных пациентами циклов кабазитаксела составляла 6 циклов. Очень часто встречающимися (≥ 10 %) HP всех степеней тяжести были анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), лихорадка, одышка, дисгевзия, кашель, алопеция.

Часто встречающимися (≥ 5 %) HP ≥ 3 степени тяжести при применении препарата Кабазитаксел были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, повышенная утомляемость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития HP имело место у 68 (18,3%) пациентов, получавших лечение кабазитакселом. Наиболее часто встречающимися HP, приводящими к прекращению лечения кабазитакселом, были нейтропения и почечная недостаточность. Наиболее частыми HP, приводящими к смерти у пациентов, получавших лечение кабазитакселом, были инфекции. Большинство HP в виде развития фатальных инфекций возникало после однократного введения кабазитаксела.

Резюме нежелательных реакций

Ниже представлены HP, разделенные по системно-органным классам согласно классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Тяжесть HP классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для HP (СТСАЕ 4.0) (степень тяжести ≥ 3 = G ≥ 3).

Использовалась классификация частоты возникновения HP Всемирной Организации Здравоохранения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, но < 1/10); нечасто (≥1/1000, но < 1/100); редко (≥ 1/10000, но <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным).

В пределах каждой группы по частоте встречаемости HP, последние даны в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии

Часто: септический шок (все случаи ≥ 3 степени тяжести); сепсис (все случаи ≥ 3 степени тяжести); воспаление подкожно-жировой клетчатки, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; инфекции, вызванные Varicella zoster (герпес зостер); кандидоз.

Нечасто: воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥ 3 степени тяжести, цистит ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями ≥ 3 степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения.

Часто: фебрильная нейтропения, все случаи ≥ 3 степени тяжести, тромбоцитопения ≥ 3 степени тяжести.

Нейтропенические осложнения включали нейтропеническую инфекцию, нейтропенический сепсис и септический шок, которые в некоторых случаях приводили к летальному исходу.

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нарушения со стороны иммунной системы

Часто: реакции гиперчувствительности, в том числе и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: анорексия.

Часто: обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия.

Нечасто: анорексия ≥ 3 степени тяжести, гипергликемия ≥ 3 степени тяжести, гипокалиемия ≥ 3 степени тяжести.

Психические нарушения

Часто: беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: дисгевзия (извращение вкуса).

Часто: периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас.

Нечасто: периферическая нейропатия ≥ 3 степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия ≥ 3 степени тяжести, летаргия ≥ 3 степени тяжести, ишиас ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Часто: звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца

Часто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия (ни одного случая тахикардии ≥ 3 степени тяжести), аритмии > 3 степени тяжести.

Нечасто: мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) ≥ 3 степени тяжести.

При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались летальные фибрилляция желудочков у 1 пациента и остановка сердца у 2 пациентов. Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с применением кабазитаксела.

Нарушения со стороны сосудов

Часто: снижение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, повышение АД, ортостатическая гипотония, "приливы" крови к коже лица с чувством жара, гиперемия (покраснение кожи).

Нечасто: снижение АД ≥ 3 степени тяжести, повышение АД ≥ 3 степени тяжести, ортостатическая гипотония ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто: одышка, кашель.

Часто: одышка ≥ 3 степени тяжести, боль в ротовой полости и глотке, пневмония всех степеней тяжести.

Отмечались случаи развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли.

Часто: диарея ≥ 3 степени тяжести, тошнота ≥ 3 степени тяжести, рвота ≥ 3 степени тяжести, запор ≥ 3 степени тяжести, абдоминальные боли ≥ 3 степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота. Нечасто: кровотечение из прямой кишки ≥ 3 степени тяжести, сухость слизистой оболочки полости рта ≥ 3 степени тяжести, вздутие живота ≥ 3 степени тяжести.

Частота неизвестна: сообщалось о развитии колита, энтероколита, гастрита, нейтропенического энтероколита, желудочно-кишечного кровотечения и перфорации желудочно-кишечного тракта, кишечной непроходимости и кишечной обструкции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто: алопеция.

Часто: сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Очень часто: боли в спине, артралгия.

Часто: боли в спине ≥ 3 степени тяжести, артралгия ≥ 3 степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища.

Нечасто: миалгия ≥ 3 степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥ 3 степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Очень часто: гематурия всех степеней тяжести (в 2/3 случаев определялись отягощающие факторы, такие как прогрессирование заболевания, инструментальные вмешательства, сопутствующие инфекции, одновременный прием антикоагулянтов, нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты).

Часто: острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная

недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия ≥ 3 степени тяжести; поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести.

Нечасто: почечная колика ≥ 3 степени тяжести, поллакиурия ≥ 3 степени тяжести, гидронефроз ≥ 3 степени тяжести, задержка мочи ≥ 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: боли в области малого таза.

Нечасто: боли в области малого таза ≥ 3 степени тяжести.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Очень часто: повышенная утомляемость, астения, пирексия.

Часто: повышенная утомляемость ≥ 3 степени тяжести; астения ≥> 3 степени тяжести; пирексия ≥ 3 степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание.

Нечасто: периферические отеки ≥ 3 степени тяжести, воспаление слизистых оболочек ≥ 3 степени тяжести, боли в грудной клетке ≥ 3 степени тяжести, отеки ≥ 3 степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные

Часто: снижение массы тела, увеличение активности АЛТ в сыворотке крови.

Нечасто: увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности ACT в сыворотке крови.

Пострегистрационные данные

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области.

Прочие особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Из 371 пациента, получавших лечение препаратом Кабазитаксел в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов - старше 75-летнего возраста. Следующие HP встречались на ≥ 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: повышенная утомляемость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание. Частота следующих HP ≥ 3 степени тяжести была выше у пациентов ≥ 65 летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Из 595 пациентов, получавших лечение препаратом Кабазитаксел в исследовании EFC11785 по лечению рака предстательной железы, 420 пациентов были в возрасте 65 лет и старше. Следующие HP встречались на ≥ 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше, по сравнению с пациентами более молодого возраста: диарея, повышенная утомляемость, астения, запор, нейтропения с клиническими проявлениями, фебрильная нейтропения, одышка.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения "польза - риск" лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств - членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения (Росздравнадзор) Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1 Телефон "горячая линия" Росздравнадзора: +7 800 550 99 03

Электронная почта:

для держателей регистрационных удостоверений и производителей лекарственных препаратов: pharm@roszdravnadzor.gov.ru

для медицинских организаций: npr@roszdravnadzor.gov.ru Интернет-сайт: https://roszdravnadzor.gov.ru/

Республика Армения

АОЗТ "Научный центр экспертизы лекарств и медицинских технологий им. Академика Э. Габриеляна"

Адрес: 0051, г. Ереван, пр. Комитаса, 49/4

Телефон: (+374 10) 231682, 230896, 234732, 232091

Факс: (+374 10) 232118, 232942

Телефон горячей линии отдела мониторинга безопасности лекарственных средств: (+374 10) 200505, (+374 96) 220505

Электронная почта: admin@pharm.am, vigilance@pharm.am

Интернет-сайт: http://www.pharm.am

Республика Беларусь

УП "Центр экспертиз и испытаний в здравоохранении"

Адрес: 220037, г. Минск, Товарищеский пер., 2а

Телефон: +375 (17) 299 55 14

Факс: +375 (17) 299 53 58

Телефон отдела фармаконадзора: + 375 (17) 242 00 29

Электронная почта: rcpl@rceth.by

Интернет-сайт: http://www.rceth.by

Республика Казахстан

РГП на ПХВ "Национальный центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий" Комитета медицинского и фармацевтического контроля Министерства здравоохранения Республики Казахстан

Адрес: 010000, г. Астана, район Байконыр, ул. А. Иманова, 1 3

Телефон: +7 (7172) 78 99 11

Электронная почта: farm@dari.kz

Интернет-сайт: http://www.ndda.kz

Кыргызская Республика

Департамент лекарственных средств и медицинских изделий при Министерстве Здравоохранения Кыргызской Республики

Адрес: 720044, г. Бишкек, ул. 3-я Линия, 25

Телефон: +996 (312) 21 92 78

Электронная почта: dlomt@pharm.kg

Интернет-сайт: http://www.pharm.kg/.

Симптомы

Ожидаемые симптомы передозировки: усиление дозозависимых HP, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно­кишечного тракта.

Лечение

Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны, как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол).

Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения кабазитаксела и сильного ингибитора изоферментов подсемейства CYP3A необходимо рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал).

Следует избегать одновременного применения сильных индукторов изоферментов подсемейства CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела.

Зверобой продырявленный

Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя продырявленного (так как он также является индуктором изофермента CYP3A4).

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (QATP1B1)

In vitro кабазитаксел также продемонстрировал способность ингибировать ОАТР1В1. Риск взаимодействия с субстратами ОАТР1В1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА- редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после ее окончания, и в это время возможно увеличение системной экспозиции субстратов ОАТР1В1. Рекомендуется соблюдение следующих временных интервалов при одновременном применении субстратов ОАТР1В: принимать их за 12 часов до введения кабазитаксела и через, как минимум, 3 часа после введения кабазитаксела.

Преднизолон

Преднизолон/преднизон, принимаемый по 10 мг ежедневно, не оказывает влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7- гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинация

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно, однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Угнетение костномозгового кроветворения

При применении кабазитаксела угнетение костномозгового кроветворения проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении, или возможно развитие панцитопении (см. ниже дополнительную информацию в подразделах "Нейтропения" и "Анемия").

Нейтропения

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие лечение препаратом Кабазитаксел, могут с профилактической целью получать Г-КСФ. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с высокими факторами риска возникновения нейтропении, которые увеличивают вероятность развития осложнений от продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание или другие серьезные сопутствующие заболевания).

Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нейтропения является наиболее часто встречающейся HP при применении препарата Кабазитаксел. Требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (полный общий анализ крови) во время первого цикла (цикл 1) лечения и затем перед каждым следующим циклом лечения для того, чтобы при необходимости уменьшить дозу препарата в следующем цикле.

При развитии фебрильной нейтропении или продолжительной нейтропении, несмотря на проводимое соответствующее лечение, лечение кабазитакселом может быть продолжено только после повышения количества нейтрофилов в периферической крови до ≥ 1500/мм³ (см. раздел 4.3).

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением препарата Кабазитаксел должны получать премедикацию.

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй внутривенной инфузии кабазитаксела. Реакции гиперчувствительности могут развиться в течение первых нескольких минут после начала внутривенной инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь всё необходимое оборудование и лекарственные препараты для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение внутривенной инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Кабазитаксел.

Риск развития тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания

Если у пациентов после введения препарата Кабазитаксел развивается диарея, им следует проводить лечение обычно применяемыми противодиарейными препаратами. Следует принимать соответствующие меры по восстановлению потерь жидкости, определению и коррекции электролитного состава сыворотки крови, особенно концентрации ионов калия. Диарея чаще может развиваться у пациентов, которым ранее была проведена лучевая терапия абдоминально-тазовой области. Обезвоживание чаще развивается у пациентов 65 лет и старше. При развитии диареи ≥ 3 степени тяжести может потребоваться отсрочка следующего цикла лечения или уменьшение дозы. При возникновении у пациента тошноты и рвоты, возможно применение противорвотных средств.

Риск развития серьезных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о развитии желудочно-кишечных кровотечений и перфорации, кишечной непроходимости, колита, в том числе и с летальным исходом у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Следует соблюдать осторожность у пациентов с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений, а именно у пациентов с нейтропенией, пожилого возраста, одновременно принимающих НПВП, получающих антиагрегантную терапию или антикоагулянты, а также у пациентов с ранее проведенной лучевой терапией органов малого таза, заболеваниями желудочно-кишечного тракта, такими как язвенные поражения желудочно-кишечного тракта и желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе.

Ранними проявлениями серьезной желудочно-кишечной токсичности могут быть такие симптомы, как абдоминальные боли и болезненность в области живота, лихорадка, упорный запор, диарея с нейтропенией или без нейтропении. Следует регулярно мониторировать состояние пациента на наличие этих симптомов, и в случае их обнаружения немедленно проводить их лечение. Может потребоваться отсрочка или прекращение лечения кабазитакселом.

Периферическая нейропатия

У пациентов, получавших лечение кабазитакселом, наблюдались случаи периферической нейропатии, включая периферическую сенсорную нейропатию (парестезия, дизестезия) и периферическую моторную нейропатию. Пациентам, получающим лечение кабазитакселом, следует рекомендовать перед продолжением лечения информировать своего лечащего врача о развившихся у них симптомах нейропатии, таких как боль, чувство жжения, покалывание, онемение или повышенная утомляемость. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения. Введение кабазитаксела должно быть отложено до уменьшения симптомов. При персистирующей периферической нейропатии ≥ 2 степени тяжести доза кабазитаксела должна быть снижена с 25 мг/м² до 20 мг/м² площади поверхности тела.

Риск развития почечной недостаточности

Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжелым обезвоживанием вследствие диареи, рвоты и обструктивной уропатией. Наблюдалось развитие почечной недостаточности, включая случаи с летальным исходом. Следует принимать соответствующие меры для выявления причины развития почечной недостаточности и проводить интенсивную терапию пациентов с развивающейся почечной недостаточностью. Следует мониторировать функцию почек.

При лечении кабазитакселом следует проводить адекватную гидратацию пациента. Пациенту следует рекомендовать немедленно сообщать о любых изменениях в объеме выделяемой за сутки мочи. Следует определять содержание креатинина в сыворотке крови перед лечением, при каждом исследовании общего анализа крови и в случае сообщения пациента об изменении выделения мочи. В случае развития почечной недостаточности ≥ 3 степени тяжести лечение кабазитакселом должно быть прекращено.

Препарат следует применять с осторожностью у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина < 15 мл/мин) (в связи с их состоянием и ограниченными данными, лечение следует проводить с осторожностью и при тщательном медицинском контроле во время лечения).

Риск развития цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции

У пациентов, получавших ранее лучевую терапию в области таза, и схему лечения, содержащую доцетаксел, сообщалось о развитии цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облученной области. Поэтому при развитии данной нежелательной реакции должны быть приняты соответствующие меры. Может возникнуть необходимость прерывания или отмены терапии кабазитакселом.

Риск развития нарушений ритма сердца

Сообщалось о развитии нарушений ритма сердца, наиболее часто тахикардии и мерцательной аритмии.

Риск развития нарушений со стороны дыхательной системы

Сообщалось о случаях развития интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни легких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом.

При развитии новых симптомов со стороны дыхательной системы или ухудшении имеющихся симптомов необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациентов, оперативно обследовать их и проводить соответствующее лечение. Рекомендуется прервать терапию кабазитакселом до подтверждения диагноза. Раннее применение поддерживающей терапии способствует улучшению состояния пациента. Польза от возобновления терапии кабазитакселом должна быть тщательно оценена.

Пациенты пожилого возраста

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет) могут быть более предрасположены к некоторым HP, включая нейтропению или фебрильную нейтропению.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени. Препарат Кабазитаксел противопоказан у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (общий билирубин > 3 х ВГН). У пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин сыворотки крови >1 и <1,5 х ВГН или ACT > 1,5 х ВГН) и средней степени тяжести (общий билирубин >1,5 до ≤ 3 х ВГН) следует уменьшить дозу кабазитаксела. При этом требуется соблюдать осторожность, тщательно контролировать состояние пациентов и проводить мониторинг HP.

Анемия

У пациентов, получающих лечение кабазитакселом, сообщалось о развитии анемии (см. раздел 4.8). Показатели гемоглобина и гематокрита должны быть проверены до начала терапии кабазитакселом, а также, если у пациентов отмечаются симптомы или признаки анемии или кровопотери. Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл. Следует проводить соответствующие лечебные мероприятия, направленные на повышение содержания гемоглобина в периферической крови.

Лекарственное взаимодействие

Следует избегать одновременного применение сильных ингибиторов и индукторов изоферментов подсемейства CYP3A с кабазитакселом, так как они могут, соответственно, увеличивать или уменьшать концентрацию кабазитаксела в плазме крови.

Вспомогательные вещества

В состав препарата входит 496,5 мг этанола дегидратированного, что необходимо учитывать при применении препарата у пациентов с алкоголизмом, а также у пациентов группы высокого риска (пациентов с заболеваниями печени и эпилепсией).

Данные доклинической безопасности

Общая токсичность

Влияние на печень

Гиперплазия желчных протоков, артериальный/периартериальный некроз и/или гепатоцеллюлярный некроз наблюдались у собак после однократного введения дозы (0,25 мг/кг [5 мг/м²]), 5-дневного введении (0,2 мг/кг [4 мг/м²]) и еженедельного введения

(0,325 мг/кг [6,5 мг/м²]). У крыс наблюдалась пигментация клеток Купффера и дегенерация/регенерация желчных протоков в печени при воздействии кабазитаксела в наивысшей летальной дозе, составляющей 10 мг/кг (60 мг/м²), в исследовании на крысах продолжительностью 10 циклов терапии.

Нейротоксичность

У мышей через 10 или 20 недель после однократного введения наблюдалась необратимая периферическая нейротоксичность, гистологически характеризующаяся дегенерацией седалищных нервов и корешков пояснично-крестцовых нервов. Доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOEL), составляла 15 мг/кг (45 мг/м²) после однократного внутривенного введения в течение 1 часа.

У мышей отмечалась центральная нейротоксичность, гистопатологически характеризующаяся некрозом и/или вакуолизацией нейронов в головном мозге, аксональным отеком и дегенерацией шейного отдела спинного мозга, после однократной одночасовой внутривенной инфузии в дозе 15 мг/кг (45 мг/м²), считающейся достаточной для превышения максимальной экспозиции препарата у человека. Доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOEL), составляла 10 мг/кг (30 мг/м²) (приблизительно 7-кратное превышение AUC у пациентов с раком при использовании в рекомендованной у человека дозе) после однократного внутривенного введения в течение 1 часа.

Нарушения со стороны глаз

Субкапсульный отек/дегенерация волокон хрусталика наблюдался у крыс в течение 10­циклового исследования по токсичности в дозах 10-20 мг/кг (60-120 мг/м²) (приблизительно 2-кратное превышение AUC у пациентов с раком при использовании препарата в рекомендованных у человека дозах). Доза, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов (NOEL) на хрусталик, составляла 5 мг/кг (30 мг/м²) (приблизительно AUC у пациентов с раком в рекомендованных у человека дозах). Эти эффекты были необратимыми через 8 недель.

Оценка риска для окружающей среды

Результаты оценки риска на окружающую среду показали, что Кабазитаксел не обладает каким-либо значимым воздействием на окружающую среду.

Канцерогенность

Длительные исследования на животных для оценки канцерогенного потенциала кабазитаксела не проводились.

Мутагенность

Бактериальный тест обратимой мутагенности (тест Эймса) для кабазитаксела отрицательный.

Генотоксичность

Для кабазитаксела не отмечено кластогенности в in vitro тесте с лимфоцитами человека (кабазитаксел не индуцировал структурных хромосомных аберраций, но увеличивал количество полиплоидных клеток) и индуцировал увеличение микроядер in vivo у крыс в дозах ≥ 0,5 мг/кг. Однако, эти данные по генотоксичности (анеугенный механизм) присущи фармакологической активности соединения (ингибирования деполимеризации тубулина).

Тератогенность

Доклинические исследования на крысах и кроликах показали, что кабазитаксел обладает эмбриотоксическим, фетотоксическим и абортирующим действием. Когда самкам крыс с 6 по 17 день гестации внутривенно вводили кабазитаксел 1 раз в сутки, наблюдалась эмбриофетальная токсичность при меньшей системной экспозиции, чем наблюдаемой у людей, получавших клинически значимые дозы кабазитаксела, и проявлялась в виде гибели плода и снижении среднего веса эмбрионов, связанного с задержкой оссификации скелета. Кабазитаксел не вызывал аномалии развития плода у крыс и кроликов. Кабазитаксел проникал через плацентарный барьер у крыс.

После однократного внутривенного введения [¹⁴С]-кабазитаксела в дозе 0,08 мг/ кг самкам крыс в период лактации в материнском молоке в течение 24 часов обнаруживалось менее 1,5 % введенной дозы.

Нарушения фертильности

Кабазитаксел не влияет на способность к спариванию или фертильность получавших его в дозах 0,05, 0,1 и 0,2 мг/кг/сутки самцов крыс. Однако во многоцикловых исследованиях на крысах, получавших внутривенно кабазитаксел в дозе 5 мг/кг, наблюдались дегенерация семенных пузырьков и атрофия семенных канальцев, а у собак, получавших кабазитаксел в дозе 0,5 мг/кг - минимальная тестикулярная дегенерация (минимальный некроз одиночных эпителиальных клеток в эпидидимисе). Системная экспозиция у животных была подобной или более низкой, чем таковая, наблюдавшаяся у человека, при применении клинически значимых доз кабазитаксела.

Несовместимость

Данный лекарственный препарат не следует смешивать с другими лекарственными препаратами.

He использовать инфузионные контейнеры из поливинилхлорида (ПВХ) или инфузионные наборы из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора.

Исходя из профиля безопасности кабазитаксела, препарат может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или пользоваться другими механизмами, так как может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. При появлении подобных нежелательных реакций во время лечения пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

По 1,5 мл препарата во флаконы из бесцветного стекла I гидролитического класса, герметично укупоренные пробками из бромбутиловой резины и колпачками алюминиево­пластиковыми. На флакон наклеивают этикетку. По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению (листком-вкладышем) помещают в картонную пачку.

Хранить при температуре не выше 25 °C в картонной пачке.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата водой для инъекций во флаконе

После первоначального разведения препарата Кабазитаксел водой для инъекций получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель (премикс) остается химически и физически стабильной в течение 10 минут при хранении при температуре 25 °C). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости

После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 часов при температуре 25 °C (включая 1-часовую внутривенную инфузию) и в течение 48 часов при температуре 2 °C - 8 °C.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 часов при температуре 2° C - 8 °C, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Весь оставшийся лекарственный препарат и расходные материалы следует уничтожить в соответствии с установленным национальным законодательством требованиями.

Так как инфузионный раствор является перенасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае раствор вводиться не должен и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

2 года.