Кабазитаксел (Cabazitaxel)

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путём разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином и способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки. Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Всасывание. После одночасовой внутривенной инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м² площади поверхности тела у пациентов с метастатическим раком предстательной железы максимальная концентрация (Cmax) кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии (tmax), среднее значение Cmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (AUC) составляло 991 нг×ч/мл. Не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10–30 мг/м².

Распределение. Объём распределения в равновесном состоянии (Vss) составлял 4870 л (2640 л/м² для пациентов с медианой площади поверхности тела 1,84 м²). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89–92 % и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл. Кабазитаксел главным образом связывается с сывороточным альбумином (82,0 %) и липопротеинами. Соотношение концентрации в крови и в плазме крови — 0,90–0,99.

Биотрансформация. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени (≥95 %), главным образом с помощью изоферментов подсемейства CYP3A (80–90 %). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови; помимо него идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных метаболита, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация главного из метаболитов составляет 5 % от концентрации неизменённого кабазитаксела. По данным исследований in vitro кабазитаксел не индуцирует изофермент CYP2C9 и изоферменты подсемейства CYP1A и CYP3A; in vivo не ингибирует изоферменты подсемейства CYP3A. Кабазитаксел ингибирует транспорт OATP1B1 в концентрациях, в 5 раз превышающих наблюдаемые в клинических условиях.

Элиминация. После одночасовой внутривенной инфузии [14C]-кабазитаксела в дозе 25 мг/м² приблизительно 80 % введённой дозы выводится в течение двух недель. Кабазитаксел главным образом выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76 % дозы); почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4 % от введённой дозы (2,3 % выводится с мочой в неизменённом виде). Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс — 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м²) и длительный период полувыведения — 95 ч.

Особые группы. Почечная недостаточность лёгкой и средней степени тяжести не оказывает существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела (выводится почками в минимальной степени — 2,3 % дозы). У пациентов с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести влияния на фармакокинетику не отмечалось; при тяжёлой печёночной недостаточности (общий билирубин >3,0×ВГН) наблюдалось снижение клиренса кабазитаксела на 39 %. У пациентов в возрасте 65 лет и старше влияния возраста на фармакокинетику не наблюдалось.

• Терапия метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы у взрослых пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном) (Концентрат для приготовления раствора для инфузий [1, 2])

• Гиперчувствительность к кабазитакселу, другим таксанам, полисорбату-80.
• Количество нейтрофилов в периферической крови менее 1500/мм³.
• Печёночная недостаточность тяжёлой степени (общий билирубин сыворотки крови >3×ВГН).
• Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки, а также с другими живыми ослабленными вакцинами.

• Пациенты с угнетением костномозгового кроветворения (нейтропения, анемия, тромбоцитопения).
• Пациенты пожилого возраста (≥65 лет) — повышенная предрасположенность к нейтропении, фебрильной нейтропении, обезвоживанию.
• Пациенты с печёночной недостаточностью лёгкой и средней степени тяжести (требуется снижение дозы).
• Пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности (клиренс креатинина <15 мл/мин/1,73 м²).
• Пациенты с содержанием гемоглобина в периферической крови <10 г/дл.
• Пациенты с высоким риском развития желудочно-кишечных осложнений (нейтропения, пожилой возраст, одновременный приём НПВП, антиагрегантов или антикоагулянтов, ранее проведённая лучевая терапия органов малого таза, язвенные поражения ЖКТ).
• Пациенты с алкоголизмом, заболеваниями печени и эпилепсией (с учётом содержания этанола во вспомогательных веществах).
• Одновременное применение с умеренными ингибиторами изоферментов подсемейства CYP3A.

Беременность. Данные о применении кабазитаксела у беременных женщин отсутствуют. Кабазитаксел обладает генотоксичностью по анеугенному механизму. В доклинических исследованиях на крысах и кроликах показано, что кабазитаксел проявляет эмбриотоксичность, фетотоксичность и оказывает абортивное действие при воздействии значительно меньшем, чем ожидалось при рекомендуемом уровне дозы для человека. Кабазитаксел проникает через плацентарный барьер. Препарат не следует применять при беременности.

Лактация. Имеющиеся данные по фармакокинетике у животных указывают на экскрецию кабазитаксела и его метаболитов с молоком. Препарат не следует применять во время грудного вскармливания.

Контрацепция. В связи с потенциальным воздействием через семенную жидкость мужчинам, у которых есть партнёрши с детородным потенциалом, следует использовать надёжные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения и в течение 4 месяцев после приёма последней дозы препарата. Мужчины должны предотвращать контакт эякулята с тканями другого человека, включая беременных и кормящих грудью женщин.

Данные о влиянии кабазитаксела на фертильность человека неизвестны. Исследования на животных показали, что кабазитаксел влияет на репродуктивную систему у самцов крыс и собак (дегенерация семенных пузырьков, атрофия семенных канальцев, тестикулярная дегенерация). Мужчинам, получающим лечение кабазитакселом, рекомендуется проконсультироваться по вопросам консервации спермы до начала лечения.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий (взрослые) [1, 2]: Рекомендованная доза кабазитаксела составляет 25 мг/м² площади поверхности тела, которая вводится путём одночасовой внутривенной инфузии каждые 3 недели в комбинации с приёмом внутрь преднизолона 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения. Способ применения — внутривенная инфузия.

Премедикация: для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением проводится премедикация внутривенно вводимыми препаратами: антигистаминные (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг или аналогичный препарат в эквивалентных дозах); глюкокортикостероиды (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы); блокаторы H₂-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат). Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств.

Коррекция дозы: при длительной (более 1 недели) нейтропении ≥3 степени, фебрильной нейтропении или нейтропенической инфекции, диарее ≥3 степени, периферической нейропатии ≥2 степени — отсрочка следующего цикла до восстановления и снижение дозы с 25 мг/м² до 20 мг/м². При повторном возникновении реакций на дозе 20 мг/м² — снижение до 15 мг/м² или прекращение лечения.

Особые группы: пациентам пожилого возраста коррекция не требуется. При печёночной недостаточности лёгкой степени дозу снижают до 20 мг/м²; при средней степени максимальная переносимая доза — 15 мг/м²; при тяжёлой степени препарат противопоказан. При почечной недостаточности без гемодиализа коррекция не требуется; при терминальной стадии — лечение с осторожностью. При одновременном применении сильных ингибиторов CYP3A — рассмотреть снижение дозы на 25 %.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей, грипп, цистит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции, вызванные Varicella zoster (герпес зостер), кандидоз, воспаление подкожно-жировой клетчатки, септический шок, сепсис — Часто

Воспаление подкожно-жировой клетчатки ≥3 степени, цистит ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения, анемия, лейкопения, тромбоцитопения — Очень часто

Фебрильная нейтропения, тромбоцитопения ≥3 степени — Часто

Нарушения со стороны иммунной системы

Реакции гиперчувствительности (генерализованная сыпь/эритема, снижение АД, бронхоспазм) — Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия — Очень часто

Обезвоживание, гипергликемия, гипокалиемия — Часто

Анорексия ≥3 степени, гипергликемия ≥3 степени, гипокалиемия ≥3 степени — Нечасто

Психические нарушения

Беспокойство, спутанность сознания — Часто

Нарушения со стороны нервной системы

Дисгевзия (извращение вкуса) — Очень часто

Периферическая нейропатия (сенсорная и моторная), головокружение, головная боль, летаргия, ишиас — Часто

Периферическая нейропатия ≥3 степени, летаргия ≥3 степени, ишиас ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны органа зрения

Конъюнктивит, усиленное слезоотделение — Часто

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринта

Звон в ушах, вертиго — Часто

Нарушения со стороны сердца

Аритмии, мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия — Часто

Мерцательная аритмия ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны сосудов

Снижение АД, тромбоз глубоких вен, повышение АД, ортостатическая гипотония, «приливы» крови к коже лица, гиперемия — Часто

Снижение АД ≥3 степени, повышение АД ≥3 степени, ортостатическая гипотония ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка, кашель — Очень часто

Одышка ≥3 степени, боль в ротовой полости и глотке, пневмония — Часто

Желудочно-кишечные нарушения

Диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли — Очень часто

Диарея ≥3 степени, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость слизистой оболочки полости рта, вздутие живота — Часто

Кровотечение из прямой кишки ≥3 степени, сухость слизистой оболочки полости рта ≥3 степени, вздутие живота ≥3 степени — Нечасто

Колит, энтероколит, гастрит, нейтропенический энтероколит, желудочно-кишечное кровотечение и перфорация ЖКТ, кишечная непроходимость и обструкция — Частота неизвестна

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция — Очень часто

Сухость кожи, эритема — Часто

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Боли в спине, артралгия — Очень часто

Боли в спине ≥3 степени, артралгия ≥3 степени, боли в конечностях, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища — Часто

Миалгия ≥3 степени, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки ≥3 степени, боли по боковым поверхностям туловища ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Гематурия — Очень часто

Острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, дизурия, почечная колика, поллакиурия, гидронефроз, задержка мочи, недержание мочи, обструкция мочеточников — Часто

Почечная колика ≥3 степени, поллакиурия ≥3 степени, гидронефроз ≥3 степени, задержка мочи ≥3 степени — Нечасто

Цистит, развившийся вследствие феномена возврата лучевой реакции в ранее облучённой области — Частота неизвестна

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желёз

Боли в области малого таза — Часто

Боли в области малого таза ≥3 степени — Нечасто

Общие нарушения и реакции в месте введения

Повышенная утомляемость, астения, пирексия — Очень часто

Повышенная утомляемость ≥3 степени, астения ≥3 степени, пирексия ≥3 степени, периферические отёки, воспаление слизистых оболочек, боли, боли в грудной клетке, отёки, озноб, недомогание — Часто

Периферические отёки ≥3 степени, воспаление слизистых оболочек ≥3 степени, боли в грудной клетке ≥3 степени, отёки ≥3 степени — Нечасто

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Увеличение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови — Часто

Увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АСТ в сыворотке крови — Нечасто

Лабораторные и инструментальные данные

Снижение массы тела — Часто

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Ожидаемые симптомы передозировки: усиление дозозависимых НР, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Лечение. Отсутствует известный антидот кабазитаксела. В случае передозировки пациент должен быть помещён в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны как можно скорее начать получать гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные ингибиторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол). Следует избегать одновременного применения сильных ингибиторов CYP3A. Если нельзя избежать одновременного применения, необходимо рассмотреть вопрос о тщательном наблюдении за пациентом и снижении дозы кабазитаксела. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении умеренных ингибиторов изоферментов подсемейства CYP3A.

Индукторы изоферментов подсемейства CYP3A

Метаболизм кабазитаксела изменяется при одновременном применении веществ, известных как сильные индукторы изоферментов подсемейства CYP3A (например, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Следует избегать одновременного применения сильных индукторов CYP3A, так как они могут уменьшить системную экспозицию кабазитаксела.

Субстраты транспортного полипептида органических анионов (OATP1B1)

In vitro кабазитаксел продемонстрировал способность ингибировать OATP1B1. Риск взаимодействия с субстратами OATP1B1 (например, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы [статинами], валсартаном, репаглинидом) является возможным во время проведения внутривенной инфузии (1 час) и до 20 минут после её окончания, при этом возможно увеличение системной экспозиции субстратов OATP1B1. Рекомендуется принимать субстраты OATP1B1 за 12 часов до введения кабазитаксела и не менее чем через 3 часа после введения.

Живые ослабленные вакцины (включая вакцину против жёлтой лихорадки)

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьёзных или летальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно, однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной. Одновременное применение с вакциной против жёлтой лихорадки противопоказано.

Препараты травы зверобоя продырявленного

Пациенты, получающие лечение кабазитакселом, должны воздерживаться от приёма препаратов травы зверобоя продырявленного, так как он также является индуктором изофермента CYP3A4 и может уменьшать системную экспозицию кабазитаксела.

Угнетение костномозгового кроветворения. При применении кабазитаксела угнетение костномозгового кроветворения проявляется в виде нейтропении, анемии, тромбоцитопении или возможно развитие панцитопении. Нейтропения является наиболее часто встречающейся НР. Требуется еженедельный контроль количества форменных элементов крови (полный общий анализ крови) во время первого цикла лечения и затем перед каждым следующим циклом. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов с высокими факторами риска (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, недостаточное питание).

Реакции гиперчувствительности. Все пациенты перед введением должны получать премедикацию. Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первой и второй инфузии. При развитии тяжёлых реакций требуется немедленное прекращение инфузии. Пациентам, имевшим тяжёлую реакцию гиперчувствительности в анамнезе, нельзя проводить повторное введение препарата.

Риск развития тошноты, рвоты, диареи и обезвоживания. При развитии диареи следует проводить лечение противодиарейными препаратами, восстанавливать потери жидкости и корректировать электролитный состав сыворотки крови (особенно концентрацию ионов калия). Диарея чаще развивается у пациентов после лучевой терапии абдоминально-тазовой области; обезвоживание — у пациентов 65 лет и старше.

Риск развития серьёзных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Сообщалось о желудочно-кишечных кровотечениях и перфорации, кишечной непроходимости, колите, в том числе с летальным исходом. Следует регулярно мониторировать состояние пациента и немедленно проводить лечение при появлении симптомов.

Периферическая нейропатия. Наблюдались случаи периферической сенсорной и моторной нейропатии. Врач должен оценивать наличие или усиление симптомов нейропатии перед каждым циклом лечения.

Риск развития почечной недостаточности. Сообщалось о нарушениях функции почек в сочетании с сепсисом, тяжёлым обезвоживанием и обструктивной уропатией, включая случаи с летальным исходом. Следует мониторировать функцию почек, проводить адекватную гидратацию пациента. В случае почечной недостаточности ≥3 степени лечение должно быть прекращено.

Риск развития цистита вследствие феномена возврата лучевой реакции. У пациентов, получавших ранее лучевую терапию в области таза и схему с доцетакселом, сообщалось о развитии цистита в ранее облучённой области.

Риск развития нарушений ритма сердца. Сообщалось о нарушениях ритма сердца, наиболее часто тахикардии и мерцательной аритмии.

Риск развития нарушений со стороны дыхательной системы. Сообщалось о случаях интерстициальной пневмонии/пневмонита, интерстициальной болезни лёгких, острого респираторного дистресс-синдрома, в том числе с летальным исходом. При развитии новых симптомов рекомендуется прервать терапию до подтверждения диагноза.

Анемия. Показатели гемоглобина и гематокрита должны быть проверены до начала терапии. Рекомендуется с осторожностью применять кабазитаксел у пациентов с содержанием гемоглобина <10 г/дл.

Исходя из профиля безопасности, кабазитаксел может оказывать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами или пользоваться другими механизмами, так как может вызывать повышенную утомляемость и головокружение. При появлении подобных НР во время лечения пациентам следует рекомендовать воздержаться от управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.