Иксабепилон Фармасинтез (Ixabepilone Pharmasyntez)

Абсорбция

При назначении иксабепилона в виде монотерапии в дозе 40 мг/м² значение Сmах (максимальная концентрация иксабепилона в плазме) было 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56 %) и значение AUC (площадь под кривой «концентрация-время») – 2143 нг×ч/мл (CV 48 %). Обычно указанная величина Сmах достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение

Объем распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывания иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67–77 %; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Биотрансформация

Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro – при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом. Исследования in vitro цитотоксичности метаболитов иксабепилона, образованных в микросомах печени человека, показало, что они не обладали цитотоксической активностью против клеточных линий опухолей человека.

Элиминация

Период полувыведения иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86 % введенной дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65 % дозы) и почками (21 % дозы), в том числе в неизмененном виде примерно 1,6 % и 5,6 % соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Контролируемых фармакокинетических исследований иксабепилона не проводилось у пациентов с почечной недостаточностью.

Фармакокинетика иксабепилона при его назначении в комбинации с капецитабином не оценивалась у пациентов с рассчитанным клиренсом креатинина менее 50 мл/мин.

Фармакокинетика иксабепилона в виде монотерапии не изучалась у пациентов с уровнем креатинина, 1,5 превышающем верхнюю границу нормы. В популяционном фармакокинетическом исследовании иксабепилона в режиме монотерапии у пациентов с почечной недостаточностью легкой и умеренной степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено.

Печеночная недостаточность

Показатель площади под кривой концентрация-время увеличивался на 22 % у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы не более чем в 1–1,5 раза и у пациентов с повышенным уровнем ACT и с сывороточной концентрацией билирубина, превышающей верхнюю границу нормы менее чем в 1,5 раза, на 30 % у пациентов с сывороточной концентрацией билирубина, превышающим верхнюю границу нормы от 1,5 до 3 раз, и на 81 % – при сывороточной концентрации билирубина, троекратно превышающей верхнюю границу нормы.

Лица пожилого возраста

Различий фармакокинетических параметров у пациентов пожилого и молодого возраста не выявлено.

Дети

Фармакокинетика у пациентов младше 18 лет изучалась в рамках открытого клинического исследования, фазы I, с целью определения дозы и изучения безопасности иксабепилона у 19 детей с распространенными или рефрактерными солидными опухолями и у двух педиатрических пациентов с острыми лейкозами. В данном исследовании иксабепилон назначался в виде внутривенной инфузии в течение 1 часа в течение 1–5 дней 21-дневного цикла в одной из 5 доз от 3 до 10 мг/м². Возраст 12 из 21 пациента составил 2–12 лет, а девяти из 21 пациента – от 13 до 18 лет. Максимальная переносимая доза составила 8 мг/м² при в/в введении ежедневно в течение 5 последовательных дней в начале каждого 21-дневного цикла. Фармакокинетика иксабепилона была охарактеризована с помощью популяционного фармакокинетического анализа данных, полученных у 16 пациентов со средним возрастом 12 лет (2–18 лет).

Фармакокинетические параметры иксабепилона, собранные у этой группы педиатрических больных, сравнивали с соответствующими данными 130 взрослых пациентов, участвующих в клиническом исследовании иксабепилона, назначаемой в аналогичном режиме дозирования. Медиана клиренса иксабепилона, нормализованного по площади поверхности тела, у детей и подростков (17 л/ч/м²) не отличался от медианы клиренса у взрослых пациентов (20 л/ч/м²).

Чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии препарата Иксабепилон Фармасинтез следует провести адекватную премедикацию с использованием:

• блокатора Н1 – гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и

• блокатора Н2 – гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150–300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент).

При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно к премедикации блокаторами Н1- и Н2- гистаминовых рецепторов требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии препарата Иксабепилон Фармасинтез или внутрь за 60 минут до инфузии препарата Иксабепилон Фармасинтез).

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Иксабепилон Фармасинтез, при его сочетании с капецитабином, составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1 000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еды) в течение 2 недель, с последующим 7-дневным перерывом.

При монотерапии рекомендуемая доза препарата Иксабепилон Фармасинтез составляет 40 мг/м² внутривенно, в виде 3-х часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу препарата Иксабепилон Фармасинтез при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Рекомендации по корректировке дозы препарата

Для оценки возможных токсических реакций периодически следует проводить обследование пациентов и лабораторные исследования, в том числе развернутый клинический анализ крови и определение показателей функции печени. При выявлении значимых токсических реакций лечение следует отложить до их уменьшения или купирования. Коррекцию дозы следует проводить в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови (см. таблицу 1). Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл, при этом негематологические признаки токсичности должны уменьшиться.

Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу еще на 20 %.

Таблица 1: Коррекция дозы препарата Иксабепилон Фармасинтез при токсических реакциях

Одновременно проводимая терапия

Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, нефазодон, саквинавир, ритонавир, ампренавир, индинавир, нелфинавир, делавирдин, вориконазол), начальная доза иксабепилона составляет 20 мг/м².

Особые группы пациентов

Лица пожилого возраста

Клинически значимых отличий в фармакокинетике у пожилых пациентов не выявлено. Изменение дозы препарата при назначении пожилым пациентам не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью

Коррекции дозы при снижении функции почек не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью

При признаках поражения печени риск развития токсических реакций повышается. Дозу при первом курсе лечения следует скорректировать в соответствии со степенью нарушения функции печени (таблицы 2 и 3). Следует соблюдать осторожность при активности сывороточных ACT или АЛТ, в 5 раз превышающей верхнюю границу нормы (ВГН), поскольку данных касательно терапии у таких пациентов недостаточно.

Таблица 2: Рекомендуемые дозы препарата Иксабепилон Фармасинтез при его сочетании с капецитабином на фоне нарушения функции печени

а Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Таблица 3: Рекомендуемые дозы препарата Иксабепилон Фармасинтез при монотерапии на фоне нарушения функции печени

a Рекомендации по дозам предназначены для первого курса лечения; дальнейшее снижение дозы при последующих курсах следует проводить в зависимости от индивидуальной переносимости.

b За исключением пациентов, у которых сывороточная концентрация общего билирубина повышена при болезни Жильбера.

Способ применения

Внутривенно инфузионно.

Раствор для инфузии должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора.

Меры предосторожности, принимаемые перед применением препарата или при работе с ним

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами следует соблюдать осторожность при приготовлении и введении раствора иксабепилона!

Указанные действия должны проводиться специально обученным персоналом с использованием защитных перчаток в специально отведенном для этих целей помещении в асептических условиях!

Инструкции по приготовлению и введению препарата

Растворение препарата

Флаконы с лиофилизатом и растворителем вынимают из холодильника и выдерживают при комнатной температуре (20 – 25°С) около 30 мин. Вначале во флаконе с растворителем может наблюдаться выпадение осадка, который растворяется при достижении комнатной температуры.

В асептических условиях с помощью шприца соответствующего размера медленно вводят растворитель во флакон с лиофилизатом.

Содержимое флакона с дозировкой 15 мг восстанавливают с помощью 8 мл растворителя. Осторожно взбалтывают флакон до полного растворения содержимого флакона. После растворения концентрация иксабепилона в растворе составляет 2 мг/мл.

Восстановленный раствор стабилен в течение 1 часа при хранении во флаконе (не в шприце) при комнатной температуре и комнатном освещении.

Приготовление раствора для инфузий

Перед введением пациенту восстановленный раствор должен быть разведен соответствующим инфузионным раствором. Для этой цели разрешено использовать следующие инфузионные растворы, которые должны иметь pH от 6,0 до 9,0:

• Раствор Рингера лактата;
• Раствор Рингера ацетата;
• 0,9 % раствор натрия хлорида для инъекций (при использовании 0,9 % раствора натрия хлорида для инъекций его pH следует довести до pH 6,0 – 9,0, добавив раствора натрия гидрокарбоната для инъекций из расчета 2 мл 8,4% раствора или 4 мл 4,2 % раствора натрия гидрокарбоната на 250 мл 0,9 % раствора натрия хлорида, и только затем добавить раствор иксабепилона).

При приготовлении раствора для инфузий следует применять емкости, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат].

Итоговая концентрация раствора для инфузий препарата Иксабепилон Фармасинтез должна составлять от 0,2 мг/мл до 0,6 мг/мл.

Для расчета итоговой концентрации раствора для инфузий используйте следующие формулы:

• Общий объем инфузии = мл восстановленного раствора препарата + мл инфузионного раствора;
• Итоговая концентрация раствора для инфузий = доза иксабепилона (мг) / общий объем инфузии (мл).

Необходимое количество восстановленного раствора с концентрацией 2 мг/мл извлекают из флакона с помощью шприца, переносят во флакон с соответствующим количеством инфузионного раствора и тщательно перемешивают, вращая емкость. Для введения следует использовать инфузионные системы, не содержащие ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми (у более 20 % пациентов) нежелательными явлениями при монотерапии иксабепилоном были: периферическая сенсорная нейропатия, утомляемость/астения, миалгия/артралгия, алопеция, тошнота, рвота, стоматит/мукозит, диарея, скелетно-мышечные боли.

У более 20 % пациентов, получавших комбинированную терапию, дополнительно развивались следующие реакции: ладонно-подошвенная эритродизэстезия, анорексия, боли в животе, поражения ногтей, запор.

Лекарственно индуцированные нарушения системы крови наблюдались у 40 % пациентов и включали нейтропению, лейкопению, анемию и тромбоцитопению.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции при применении препарата Иксабепилон Фармасинтез представлены по частоте их регистрации:

очень часто (≥1/10);

часто (≥1/100, но <1/10);

нечасто (≥1/1 000, но <1/100);

редко (≥1/10 000, но <1/1 000);

очень редко (<1/10 000);

частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

* Пострегистрационный опыт применения

Описание отдельных нежелательных реакций

Влияние иксабепилона на QT/QTc интервал

Как часть неконтролируемого открытого исследования однократной дозы у пациентов с раком на поздних стадиях была проведена оценка потенциала иксабепилона удлинять интервал QT. Четырнадцать пациентов получали однократную дозу иксабепилона 40 мг/м² внутривенно в течение 3 часов и в течение 24 часов собирали серийные ЭКГ. Максимальное среднее ΔQTcF наблюдалось через 1 час после окончания инфузии и составляло 8 мсек (верхний 95 % ДИ: 12 мс). После введения иксабепилона ни один из пациентов не имел интервал QTcF > 450 мс или ΔQTcF > 30 мс.

Однако из-за ограничений, накладываемых дизайном исследования, небольшое увеличение интервала QTc при использовании иксабепилона исключить нельзя.

Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях

Важно сообщить о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения «польза – риск» лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях лекарственного препарата через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях государств – членов Евразийского экономического союза.

Российская Федерация

Федеральная служба по надзору в сфере здравоохранения

Адрес: 109012, г. Москва, Славянская площадь, д. 4, стр. 1

Телефон: +7 800 550 99 03

Электронная почта: pharm@roszdravnadzor.gov.ru или npr@roszdravnadzor.gov.ru

Сайт в информационно-телекоммуникационной сети «Интернет»: https://www.roszdravnadzor.gov.ru/

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения Сmах и AUC иксабепилона снижались на 19 % и 6 %, капецитабина - на 27 % и 5 %, фторурацила - увеличивались на 1 % и 14 %, соответственно, по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Препараты, которые могут повышать концентрацию иксабепилона в плазме крови

Ингибиторы изофермента Р450 (CYP) 3А4, могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата Иксабепилон Фармасинтез с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать. Грейпфрутовый сок также может повышать концентрацию иксабепилона в плазме и следует его избегать. Фармакокинетические исследования показали, что при необходимости назначения иксабепилона с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, дозу иксабепилона следует снизить до 20 мг/м², что позволит поддержать показатели AUC иксабепилона в границах, наблюдаемых при назначении иксабепилона без сопутствующей терапии ингибиторами CYP3A4. Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось. Поэтому следует соблюдать осторожность при совместном приеме этих препаратов и препарата Иксабепилон Фармасинтез, а также по возможности назначать альтернативные препараты, не являющиеся ингибиторами изофермента CYP3A4.

При совместной терапии ингибиторами изофермента CYP3A4 и препаратом Иксабепилон Фармасинтез следует более тщательно контролировать развитие острых токсических реакций (например, регулярный контроль формулы крови в промежутках между курсами лечения).

Препараты, которые могут снижать концентрацию иксабепилона в плазме

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного) могут ускорять метаболизм иксабепилона и, тем самым, снижать его концентрацию в плазме крови до субтерапевтических значений. Следовательно, необходимо рассмотреть возможность назначения одновременно с иксабепилоном препаратов, слабо индуцирующих этот изофермент.

По результатам исследования лекарственного взаимодействия иксабепилона и рифампицина можно предложить следующие рекомендации для назначения иксабепилона пациентам, которым также необходима сопутствующая терапия препаратами, обладающими мощным потенциалом индукции CYP3A4: доза иксабепилона может быть поэтапно увеличена с 40 мг/м² до 60 мг/м² в зависимости от переносимости препарата. В случае увеличения дозы до 60 мг/м² длительность внутривенной инфузии также следует увеличить до 4 часов. Введение иксабепилона в дозе 60 мг/м² в течение 4 часов позволит поддержать показатели AUC иксабепилона в границах, наблюдаемых при назначении иксабепилона без сопутствующей терапии индукторами CYP3A4. Однако, клинических данных по применению увеличенной дозы иксабепилона в сочетании с препаратами, обладающими мощным потенциалом индукции CYP3A4, по указанной рекомендации нет.

Пациенты, которым доза иксабепилона увеличена до > 40 мг/м², требуют более тщательного наблюдения с целью выявления признаков токсичности препарата. При отмене сопутствующей терапии индукторами CYP3A4, доза иксабепилона должна быть снижена до стандартной дозы.

Лечение препаратом Иксабепилон Фармасинтез должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Реакции гиперчувствительности

Пациентам с гиперчувствительностью в анамнезе к маслу касторовому полиоксиэтилированному (макроголу глицерилрицинолеату) противопоказано лечение препаратом Иксабепилон Фармасинтез. Всем пациентам до инфузии препаратом Иксабепилон Фармасинтез следует провести премедикацию блокаторами Н1- и Н2 - гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (например, гиперемии, высыпаний, одышки, бронхоспазма, снижения артериального давления). В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности, например, требующих лечения, вливание препарата следует немедленно прекратить и начать соответствующую симптоматическую терапию (например, эпинефрином, глюкокортикостероидами). Из 1323 пациентов, пролеченных иксабепилоном в рамках клинических исследований, только у 9 (1 %) развилась тяжелая реакция гиперчувствительности (включая анафилактическую реакцию). Трем из 9 пациентов было возобновлено лечение иксабепилоном. При развитии реакций гиперчувствительности в рамках одного цикла при последующих циклах следует провести премедикацию, помимо блокаторов Н1- и Н2 - гистаминовых рецепторов, глюкокортикостероидами, и рассмотреть возможность увеличения времени инфузии.

Миелосупрессия

Миелосупрессия зависит от дозы и в первую очередь проявляется в виде нейтропении. В клинических исследованиях нейтропения 4 степени (< 500 клеток/мм^З) наблюдалась у 36 % пациентов, получавших лечение иксабепилоном в комбинации с капецитабином, и у 23 % пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном.

Фебрильная нейтропения и нейтропения с инфекцией сообщались у 5 % и 6 % пациентов, получавших лечение иксабепилоном в комбинации с капецитабином, соответственно, и у 3 % и 5 % пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном, соответственно. Смерть, связанная с нейтропенией, наступила у 1,9 % из 414 пациентов с нормальной функцией печени или умеренным ее нарушением, получавших лечение иксабепилоном в комбинации с капецитабином. Смерть, связанная с нейтропенией, наступила у 0,4 % из 240 пациентов, получавших монотерапию иксабепилоном. Препарат Иксабепилон Фармасинтез нельзя вводить пациентам с уровнем нейтрофилов < 1500 клеток/мм^З. Для контроля миелосупрессии всем пациентам, получающим препарат Иксабепилон Фармасинтез, рекомендуется проводить частый подсчет количества клеток в периферической крови. Пациентам с тяжелой нейтропенией или тромбоцитопенией в анамнезе следует уменьшить их дозу.

Периферическая нейропатия

Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная нейропатия, развивается часто, и обычно бывает легкой и умеренной. При лечении препаратом Иксабепилон Фармасинтез следует проводить наблюдение за развитием симптомов нейропатии, такими, как ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль.

Нейропатия развивается на ранних этапах лечения препаратом иксабепилон. В 75 % случаев впервые возникала или усугублялась уже наблюдаемая периферическая нейропатия уже в течение первых 3 циклов терапии. При впервые возникшей или усугубляющейся периферической нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс лечения, либо отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжелой нейропатии повышен. При лечении таких пациентов следует соблюдать осторожность.

Предшествующая терапия нейротоксичными химиотерапевтическими препаратами фактором риска не является.

Поражение печени

В исследованиях при раке молочной железы при активности сывороточных ACT или АЛТ выше 2,5 × ВГН или билирубина выше 1,5 × ВГН токсичность иксабепилона в дозе 40 мг/м² в качестве монотерапии или в сочетании с капецитабином оказывалась более выраженной, чем при активности сывороточных ACT или АЛТ ≤ 2,5 × ВГН или билирубина ≤ 1,5 ВГН. При монотерапии чаще развивались нейтропения 4 степени, фебрильная нейтропения, другие серьезные нежелательные явления (тромбоцитопения, запор, желудочно-кишечные боли, нарушение опорожнения желудка, стоматит, гипертермия, гипербилирубинемия, обморок). При комбинированной терапии с капецитабином общая частота развития нежелательных явлений 3-4 степени (анемия, лейкопения, тромбоцитопения, диссеминированное внутрисосудистое свертывание, нейтропения, остановка дыхания и сердечной деятельности, абдоминальные боли, диарея, тошнота, эзофагит, рвота, астения, усталость, воспаление слизистых оболочек, инфекции, вызванные нейтропенией, пневмония, инфекции дыхательных путей, сепсис, септический шок, дегидратация, анорексия, гиповолемия, метаболический ацидоз, нарушение функции почек, нарушение функции дыхательной системы), фебрильной нейтропении, серьезных нежелательных явлений (нарушение функции костного мозга, стенокардия, трепетание предсердий, кардиомиопатия, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, желудочковая дисфункция, колит, запор, диспепсия, гастрит, кишечная непроходимость, желудочно-кишечное кровотечение, стоматит, боли в груди, озноб, боли в груди не сердечно-сосудистого происхождения, гипертермия, острое нарушение функции печени, гиперчувствительность, реакции гиперчувствительности IV типа, бактериальные инфекции, цистит, инфекционный энтероколит, инфекции, ларингит, затруднение доступа к сосудам при внутривенном введении, снижение количества гранулоцитов, гемоглобина, нейтрофилов, эритроцитов, лейкоцитов в крови, гипокалиемия, гипонатриемия, боли в костях, мышечные спазмы, костно-мышечная боль в груди, миалгия, тризм, нарушение координации, гипестезия, летаргия, невралгия, периферическая нейропатия, парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, обморок, спутанность сознания, острый отек легких, дисфония, диспноэ, фаринголарингеальные боли, многоформная эритема, ладонно-подошвенная эритродизэстезия, сыпь, снижение артериального давления, гиповолемический шок, тромбоз, васкулит) и случаев смерти, связанных с токсичностью иксабепилона, увеличивалась.