Иксабепилон (Ixabepilone)

Иксабепилон является представителем нового класса противоопухолевых препаратов - эпотилонов и их аналогов. Природные эпотилоны выделены из миксобактерии Sorangium cellulosum. Эпотилоны обладают способностью стабилизировать динамику микротрубочек, что приводит к блокаде митоза опухолевых клеток, и, в конечном счёте, к их апоптозу и гибели. Механизм связывания природных эпотилонов и их аналогов с тубулином отличается от такового у других веществ, стабилизирующих микротрубочки. Иксабепилон - полусинтетический аналог эпотилона В, 16-членного поликетидного макролида, в котором лактон заменён на химически модифицированный лактам, что позволило повысить его стабильность, степень связывания с белками и противоопухолевое действие. Иксабепилон обладает низкой чувствительностью ко многим факторам опухолевой устойчивости, в том числе к таким переносчикам, как протеин множественной лекарственной устойчивости (MRP-1) и Р-гликопротеин (P-gp), участвующим в формировании врождённой и приобретённой устойчивости к действию противоопухолевых средств. Связываясь с тубулином, иксабепилон активно ингибирует динамику микротрубочек различных изоформ β-тубулина, в том числе βIII-изоформ тубулина, избыточную экспрессию которого связывают с развитием устойчивости к таксанам. В условиях in vivo иксабепилон активен на различных моделях опухоли человека, включая устойчивые к действию противоопухолевых средств типы опухоли, вызывающие избыточную экспрессию P-gp, MRP-1, βIII-изоформ тубулина либо индуцируемые мутациями тубулина. Иксабепилон проявляет активность на моделях опухолей, устойчивых к действию различных препаратов, в том числе таксанов, антрациклинов и алкалоидов барвинка. В сочетании с капецитабином в условиях in vivo наблюдается синергизм противоопухолевой активности обоих препаратов. Помимо непосредственного противоопухолевого действия, иксабепилон обладает антиангиогенным эффектом.

Всасывание. При назначении иксабепилона в виде монотерапии в дозе 40 мг/м² значение C_max (максимальная концентрация иксабепилона в плазме) составляло 252 нг/мл (коэффициент вариации CV 56 %), значение AUC (площадь под кривой "концентрация - время") - 2143 нг·ч/мл (CV 48 %). Обычно указанная величина C_max достигалась по окончании 3-часовой внутривенной инфузии. При внутривенном введении препарата в диапазоне доз от 15 до 57 мг/м² фармакокинетика иксабепилона является линейной.

Распределение. Объём распределения превышает 1 000 л, что свидетельствует об активной абсорбции и связывании иксабепилона тканями. In vitro связывание иксабепилона с белками сыворотки человека составляет 67-77 %; соотношение концентраций в крови/плазме составляет 0,65/0,85 в диапазоне концентраций в крови от 50 до 5 000 нг/мл.

Биотрансформация. Интенсивно метаболизируется в печени, in vitro - при помощи изофермента CYP3A4 с образованием более 30 метаболитов, выводящихся с мочой и калом. Исследования in vitro цитотоксичности метаболитов иксабепилона, образованных в микросомах печени человека, показали, что они не обладают цитотоксической активностью против клеточных линий опухолей человека.

Элиминация. Период полувыведения иксабепилона при его введении в дозе 40 мг/м² в виде 3-часовой внутривенной инфузии составляет около 52 часов. Выводится преимущественно в виде метаболитов. Примерно 86 % введённой дозы выводится в течение 7 дней через кишечник (65 % дозы) и почками (21 % дозы), в том числе в неизменённом виде примерно 1,6 % и 5,6 % соответственно. При рекомендованном режиме дозирования (внутривенные инфузии каждые 3 недели) аккумулирования в плазме не ожидается.

Особые группы. У пациентов пожилого возраста различий фармакокинетических параметров по сравнению с молодыми пациентами не выявлено. У пациентов с почечной недостаточностью лёгкой и умеренной степени (клиренс креатинина более 30 мл/мин) изменений фармакокинетики иксабепилона не выявлено; фармакокинетика не изучалась при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин (в комбинации с капецитабином) и при уровне креатинина, превышающем верхнюю границу нормы более чем в 1,5 раза (при монотерапии). При печёночной недостаточности AUC увеличивается на 22 % у пациентов с концентрацией билирубина, превышающей ВГН не более чем в 1-1,5 раза, на 30 % - при превышении ВГН в 1,5-3 раза и на 81 % - при превышении ВГН более чем в 3 раза. У детей (медиана клиренса 17 л/ч/м²) фармакокинетика не отличалась от таковой у взрослых пациентов (20 л/ч/м²).

• Лечение местнораспространённого или метастазирующего рака молочной железы у взрослых при неэффективности предшествующей терапии - в комбинации с капецитабином при неэффективности предшествующей терапии таксанами и антрациклинами, при резистентности к таксанам или при отсутствии показаний к дальнейшей терапии антрациклинами (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)
• Лечение местнораспространённого или метастазирующего рака молочной железы у взрослых при неэффективности предшествующей терапии - в виде монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами (Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий)

• Гиперчувствительность к иксабепилону; выраженная (3–4 степень согласно общепринятым критериям токсичности (CTCAE)) гиперчувствительность в анамнезе к макрогола глицерилрицинолеату или его производным (например, полиоксиэтилированному касторовому маслу), или другим препаратам, содержащим макрогола глицерилрицинолеат или его производные;
• Абсолютное число нейтрофилов менее 1 500 клеток/мкл или тромбоцитов менее 100 000 клеток/мкл;
• В комбинации с капецитабином: при активности сывороточных аспартатаминотрансферазы (АСТ) и аланинаминотрансферазы (АЛТ), превышающей верхнюю границу нормы в 2,5 раза, или при сывороточной концентрации билирубина, превышающей верхнюю границу нормы.

• Пациенты с сахарным диабетом или уже имеющейся периферической нейропатией (повышен риск развития тяжёлой нейропатии);
• Пациенты с тяжёлой нейтропенией или тромбоцитопенией в анамнезе;
• Пациенты с заболеваниями сердца в анамнезе;
• Пациенты с нарушением функции печени (при монотерапии — снижение дозы согласно рекомендациям; следует соблюдать осторожность при активности сывороточных АСТ или АЛТ, в 5 раз превышающей ВГН);
• Пациенты с алкоголизмом, заболеваниями печени и эпилепсией, беременные и кормящие женщины (с учётом содержания этанола в растворителе);
• Пациенты пожилого возраста при комбинированной терапии с капецитабином (выше вероятность развития нежелательных реакций 3–4 степени).

Беременность. Данные адекватных и хорошо контролируемых исследований иксабепилона у беременных женщин отсутствуют. Согласно результатам доклинических исследований у животных, препарат обладает эмбриотоксическим действием. При применении препарата женщинам следует рекомендовать отказаться от зачатия. Если лекарство используют во время беременности или если беременность наступила в период лечения препаратом, пациентка должна быть извещена о потенциальном вреде для плода.

Лактация. Неизвестно, проникает ли иксабепилон в грудное молоко. На основании оценки соотношения пользы/риска для организма пациентки лечащий врач должен принять решение либо о прекращении терапии, либо о прекращении грудного вскармливания.

Согласно результатам доклинических исследований у животных, препарат обладает эмбриотоксическим действием. При применении препарата женщинам следует рекомендовать отказаться от зачатия.

Премедикация: чтобы минимизировать риск развития реакций гиперчувствительности, всем пациентам приблизительно за 1 час до инфузии следует провести адекватную премедикацию с использованием блокатора H₁-гистаминовых рецепторов (например, дифенгидрамин 50 мг внутрь или его эквивалент) и блокатора H₂-гистаминовых рецепторов (например, ранитидин 150-300 мг внутрь или 50 мг внутривенно, или его эквивалент). При наличии в анамнезе повышенной чувствительности к иксабепилону дополнительно требуется премедикация глюкокортикостероидами (например, дексаметазон 20 мг внутривенно за 30 мин до инфузии или внутрь за 60 мин до инфузии).

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (комбинация с капецитабином): рекомендуемая доза составляет 40 мг/м² внутривенно в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели; капецитабин принимают по 1 000 мг/м² 2 раза в день (через 30 мин после еды) в течение 2 недель с последующим 7-дневным перерывом.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий (монотерапия): рекомендуемая доза составляет 40 мг/м² внутривенно в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели.

Дозу при площади поверхности тела, превышающей 2,2 м², рассчитывают исходя из площади поверхности тела 2,2 м².

Коррекция дозы: проводится в начале каждого курса лечения по негематологическим признакам токсичности или по количеству форменных элементов крови. Новый курс лечения следует начинать при абсолютном количестве нейтрофилов не ниже 1 500 клеток/мкл, количестве тромбоцитов не ниже 100 000 клеток/мкл. При нейропатии 2 степени продолжительностью ≥ 7 дней, нейропатии 3 степени продолжительностью менее 7 дней, любой токсической реакции 3 степени (помимо нейропатии), нейтропении < 500 клеток/мкл в течение ≥ 7 дней, фебрильной нейтропении, количестве тромбоцитов < 25 000/мкл (или < 50 000/мкл с кровотечением) - снизить дозу на 20 %. При нейропатии 3 степени продолжительностью ≥ 7 дней или инвалидизирующей нейропатии, ладонно-подошвенной эритродизэстезии 3 степени, любой токсической реакции 4 степени - прекратить терапию. Если токсические реакции после начального снижения дозы рецидивируют, рекомендуется снизить дозу ещё на 20 %.

Особые группы пациентов: при нарушении функции почек коррекции дозы не требуется. При нарушении функции печени дозу первого курса корректируют в соответствии со степенью нарушения (при монотерапии - 40, 32 или 20-30 мг/м² в зависимости от уровня трансаминаз и билирубина; при сочетании с капецитабином - 40 мг/м² при билирубине ≤ 1 × ВГН и АСТ/АЛТ ≤ 2,5 × ВГН, противопоказано при билирубине > 1 × ВГН и АСТ/АЛТ > 2,5 × ВГН). У пожилых пациентов изменения дозы не требуется. Безопасность и эффективность у детей в возрасте от 0 до 18 лет не установлены. Для пациентов, одновременно получающих мощные ингибиторы CYP3A4, начальная доза составляет 20 мг/м².

Способ применения: раствор для инфузии должен вводиться в течение 3 часов; введение препарата должно быть завершено не позднее чем через 6 часов после приготовления инфузионного раствора. Препарат вводят с использованием инфузионных систем, не содержащих ДЭГФ [ди-(2-этилгексил) фталат], с фильтром, имеющим диаметр пор от 0,2 до 1,2 микрон.

Нежелательная реакция - Частота

Инфекции и инвазии

Инфекции верхних дыхательных путей - Часто

Сепсис - Нечасто

Инфекции на фоне нейтропении - Нечасто

Пневмония - Нечасто

Инфекции мочевыводящих путей - Нечасто

Инфекции - Нечасто

Инфекции нижних дыхательных путей - Редко

Энтероколит - Редко

Бактериальная инфекция - Редко

Ларингит - Редко

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Нейтропения - Очень часто

Тромбоцитопения - Очень часто

Анемия - Очень часто

Лейкопения - Очень часто

Фебрильная нейтропения - Часто

Коагулопатия - Редко

Лимфопения - Редко

Нарушения со стороны иммунной системы

Гиперчувствительность - Часто

Нарушения метаболизма и питания

Анорексия - Очень часто

Дегидратация - Часто

Гипонатриемия - Нечасто

Метаболический ацидоз - Нечасто

Гипокалиемия - Редко

Гиповолемия - Редко

Нарушения со стороны нервной системы

Периферическая сенсорная нейропатия - Очень часто

Головные боли - Очень часто

Периферическая двигательная нейропатия - Часто

Головокружение - Часто

Изменение вкуса - Часто

Бессонница - Часто

Обморок - Нечасто

Когнитивные нарушения - Нечасто

Геморрагический инсульт - Редко

Нарушения координации движений - Редко

Сонливость - Редко

Синкопальные состояния - Неизвестно

Нарушения со стороны сердца

Инфаркт миокарда - Нечасто

Дисфункция желудочков - Нечасто

Наджелудочковая аритмия - Нечасто

Ишемия миокарда - Редко

Стенокардия - Редко

Кардиомиопатия - Редко

Мерцательная аритмия - Редко

Нарушения со стороны сосудов

"Приливы" с ощущением жара - Часто

Снижение артериального давления - Часто

Тромбоз - Нечасто

Гиповолемический шок - Редко

Тромбоэмболия лёгочной артерии - Редко

Кровотечение - Редко

Васкулит - Редко

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Одышка - Часто

Кашель - Часто

Дыхательная недостаточность - Нечасто

Пневмонит - Нечасто

Гипоксия - Нечасто

Острый отёк лёгких - Редко

Дисфония - Редко

Боль в области гортани и глотки - Редко

Желудочно-кишечные нарушения

Стоматит/мукозит - Очень часто

Диарея - Очень часто

Рвота - Очень часто

Запор - Очень часто

Абдоминальные боли - Очень часто

Тошнота - Очень часто

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь - Часто

Кишечная непроходимость - Нечасто

Колит - Нечасто

Нарушение эвакуации содержимого желудка - Нечасто

Эзофагит - Нечасто

Желудочно-кишечное кровотечение - Редко

Дисфагия - Редко

Гастрит - Редко

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Острая печёночная недостаточность - Редко

Желтуха - Редко

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Алопеция - Очень часто

Синдром эритродизэстезии пальцев рук и ног - Часто

Кожные высыпания - Часто

Гиперпигментация кожи - Часто

Зуд - Часто

Шелушение кожи - Часто

Поражение ногтей - Часто

Мультиформная эритема - Редко

Нарушения со стороны мышечной, скелетной и соединительной ткани

Миалгия/артралгия - Очень часто

Боли скелетных мышц - Очень часто

Мышечная слабость - Нечасто

Мышечные спазмы - Редко

Тризм - Редко

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Почечная недостаточность - Редко

Нефролитиаз - Редко

Общие нарушения и реакции в месте введения

Усталость/астения - Очень часто

Лихорадка - Часто

Отёк - Часто

Боли в области грудины - Часто

Боли - Часто

Слезотечение - Часто

Снижение массы тела - Часто

Озноб - Редко

Местная воспалительная реакция в ранее облучённой зоне - Неизвестно

Лабораторные и инструментальные данные

Повышение активности трансаминаз - Нечасто

Повышение активности щелочной фосфатазы в крови - Редко

Повышение активности гамма-глутамилтрансферазы в сыворотке - Редко

Классификация частот: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, но <1/10); нечасто (≥1/1 000, но <1/100); редко (≥1/10 000, но <1/1 000); очень редко (<1/10 000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных оценить невозможно).

Симптомы. Описаны единичные случаи передозировки иксабепилоном. Наблюдаемые при этом побочные реакции включали периферическую нейропатию, усталость, костно-мышечные боли/миалгию и желудочно-кишечные симптомы (тошнота, анорексия, диарея, абдоминальные боли, стоматит).

Лечение. Антидота при передозировке препаратом нет. Лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с клиническими проявлениями и в тщательном наблюдении за пациентом.

Капецитабин

У онкологических больных, получавших иксабепилон в сочетании с капецитабином, значения C_max и AUC иксабепилона снижались на 19 % и 6 %, капецитабина - на 27 % и 5 %, фторурацила - увеличивались на 1 % и 14 % соответственно по сравнению с назначением иксабепилона или капецитабина по отдельности. Это влияние не признано клинически значимым.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

Ингибиторы изофермента CYP3A4 могут замедлять метаболизм иксабепилона и повышать его концентрацию в плазме. При назначении препарата с мощными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, ампренавиром, индинавиром, нелфинавиром, делавирдином, вориконазолом) его дозу следует снижать до 20 мг/м². Влияние слабых или умеренных ингибиторов (например, эритромицина, флуконазола, верапамила) на системную концентрацию иксабепилона не изучалось - следует соблюдать осторожность при их совместном применении.

Индукторы изофермента CYP3A4

Препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 (например, дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифабутин, рифампицин, фенобарбитал, препараты зверобоя продырявленного), могут ускорять метаболизм иксабепилона и снижать его концентрацию в плазме до субтерапевтических значений. При сопутствующей терапии мощными индукторами CYP3A4 доза иксабепилона может быть поэтапно увеличена с 40 мг/м² до 60 мг/м² в зависимости от переносимости (при дозе 60 мг/м² длительность инфузии увеличивают до 4 часов). При отмене индуктора доза должна быть снижена до стандартной.

Лечение под наблюдением врача. Лечение препаратом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Реакции гиперчувствительности. Пациентам с гиперчувствительностью в анамнезе к Кремофору EL или другим препаратам, содержащим Кремофор EL или его производные (например, полиоксиэтилированное касторовое масло), противопоказано лечение препаратом. Всем пациентам до инфузии следует провести премедикацию блокаторами H₁- и H₂-гистаминовых рецепторов и проводить наблюдение для выявления реакций гиперчувствительности (гиперемия, высыпания, одышка, бронхоспазм, снижение артериального давления). При развитии тяжёлых реакций гиперчувствительности вливание препарата следует немедленно прекратить и начать симптоматическую терапию (эпинефрином, глюкокортикостероидами).

Миелосупрессия. Миелосупрессия зависит от дозы и в первую очередь проявляется в виде нейтропении. Препарат нельзя вводить пациентам с уровнем нейтрофилов < 1 500 клеток/мм³. Всем пациентам рекомендуется проводить частый подсчёт количества клеток в периферической крови. Пациентам с тяжёлой нейтропенией или тромбоцитопенией в анамнезе следует уменьшить дозу.

Периферическая нейропатия. Нейропатия, главным образом периферическая сенсорная, развивается часто, обычно бывает лёгкой и умеренной, и возникает на ранних этапах лечения. Следует проводить наблюдение за развитием симптомов (ощущения жжения, гиперестезия, гипестезия, парестезия, дискомфорт, нейропатическая боль). При впервые возникшей или усугубляющейся нейропатии может потребоваться снизить дозу, прервать курс или отменить препарат. При сахарном диабете или уже имеющейся нейропатии риск развития тяжёлой нейропатии повышен.

Поражение печени. При активности сывороточных АСТ или АЛТ выше 2,5 × ВГН или билирубина выше 1,5 × ВГН токсичность иксабепилона возрастает. В сочетании с капецитабином препарат не следует назначать при активности АСТ или АЛТ выше 2,5 × ВГН или концентрации билирубина выше 1 × ВГН. При монотерапии при нарушениях функции печени следует соблюдать осторожность и снижать дозу согласно рекомендациям.

Нарушения функции сердца. Частота развития нарушений функции сердца (ишемия миокарда, дисфункция желудочков) при совместном приёме иксабепилона и капецитабина была выше (1,9 %), чем при монотерапии капецитабином (0,3 %). При развитии ишемии миокарда или нарушении функции сердца следует прервать курс лечения или отменить препарат.

Специальных исследований, изучающих влияние иксабепилона на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, не проводилось. Учитывая содержание этанола в растворителе, а также возможность возникновения побочных эффектов со стороны центральной нервной системы, которые могут повлиять на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами, следует отказаться от управления автомобилем и другими механизмами во время лечения препаратом.