Изониазид + Рифампицин (Isoniazid + Rifampicin)

На одну таблетку:

Капсуловидные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой коричневого цвета. На поперечном разрезе ядро красно-коричневого цвета, допускаются вкрапления.

Препарат содержит комбинацию двух противотуберкулезных препаратов - рифампицина и изониазида.

Рифампицин и изониазид обладают наибольшей активностью в отношении быстрорастущих внеклеточно расположенных микроорганизмов, но также оказывают бактерицидное действие на внутриклеточно расположенных возбудителей.

Рифампицин

Рифампицин активен также в отношении медленно и прерывисто растущих форм Myco­bacterium tuberculosis. Механизм действия рифампицина заключается в угнетении ДНК- зависимой РНК-полимеразы. При туберкулезе рифампицин оказывает бактерицидное действие как на внутриклеточные, так и на внеклеточные микроорганизмы.

Изониазид

Изониазид оказывает бактерицидное действие на активно делящиеся клетки Mycobacte­rium tuberculosis. Механизм его действия заключается в угнетении синтеза миколовых кислот, являющихся компонентом клеточной стенки микобактерий. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05-0,025 мг/л. Резистентность к изониазиду возникает быстро.

После приема препарата Изониазид + Рифампицин внутрь его активные компоненты быстро и достаточно полно абсорбируются из ЖКТ. Максимальная концентрация актив­ных компонентов в плазме достигается ко второму часу и сохраняется на определенном уровне до 8 часов.

Рифампицин

В случае приема вместе с пищей абсорбция рифампицина, входящего в состав препарата Изониазид + Рифампицин снижается на 30 %.

Максимальная концентрация рифампицина в плазме достигается через 2 ч. Рифампицин широко распределяется в организме. Примерно 80 % принятой дозы связывается с белка­ми плазмы. Рифампицин метаболизирует в печени до дезацетилрифампицина, этот мета­болит активен. Рифампицин выводится из организма с мочой (до 30 % принятой дозы).

Изониазид

После приема препарата Изониазид + Рифампицин здоровыми взрослыми пиковая кон­центрация Изониазида в плазме достигается через 2 ч. Период полувыведения изониазида из плазмы составляет 2-6 часов. Изониазид подвергается выраженному предсистемному метаболизму в стенке тонкой кишки и печени, в результате чего его концентрация в плаз­ме больных с быстрым процессом ацетилирования составляет половину от концентрации у больных с медленным процессом ацетилирования.

До 95 % принятой дозы изониазида экскретируется с мочой в первые 24 часа. Менее 10 % принятой дозы экскретируется с калом.

Главными продуктами экскреции в моче являются N-ацетилизониазид и изоникотиновая кислота.

Изониазид + Рифампицин показан для лечения начальной стадии туберкулеза легких.

Он показан также на начальных стадиях внелегочного туберкулеза.

• Гиперчувствительность к изониазиду, рифампицину или к любым другим компонен­там препарата;
• эпилепсии и склонности к судорожным припадкам, в случае ранее перенесенного по­лиомиелита;
• при нарушении функции печени и почек, подагре;
• тромбофлебите, выраженном атеросклерозе;
• при беременности и лактации;
• детям до 12 лет;
• пациентам с массой тела менее 45 кг.

Во время лечения препаратом Изониазид + Рифампицин необходим контроль за состоя­нием функции почек, печени и крови.

При назначении препарата Изониазид + Рифампицин следует учитывать, что моча, фека­лии, слюна и слезы могут окрашиваться в оранжевый цвет.

С осторожностью назначают препарат Изониазид + Рифампицин пациентам с заболевани­ями печени, пожилым и истощенным больным, а также больным страдающим хрониче­ским алкоголизмом.

Изониазид + Рифампицин нельзя использовать в первом триместре беременности, а также при грудном вскармливании. Возможность использования препарата Изониазид + Рифампицин при дальнейшей беременности может быть решена только врачом после оценки степени риска. При использовании на последних неделях беременности препарат Изони­азид + Рифампицин может вызвать послеродовое кровотечение у матери или новорож­денного, для лечения которых применяется витамин К.

Препарат назначается взрослым. Суточная доза устанавливается с учетом массы тела па­циента. Возможно использование следующих схем назначения препарата в фазе продол­жения (начальная фаза предполагает назначение изониазид + рифампицин + стрептомицин/этамбутол в течение 2 месяцев).

Короткий курс лечения:

Фаза продолжения (4 месяца и более): назначается препарат Изониазид + Рифампицин каждый день или 2-3 раза в неделю.

Терапия туберкулеза должна продолжаться в течение 6 месяцев и по крайней мере еще 3 месяца после прекращения бактериовыделения.

Длительный курс лечения:

Пациенты с резистентностью или внелегочными формами туберкулеза могут потребовать более длительного курса терапии (фаза продолжения).

В случае ВИЧ инфицирования лечение должно быть продолжено в течение 9 месяцев и по крайней мере еще 6 месяцев после прекращения бактериовыделения.

Принимается внутрь за 1-2 часа до еды по 2 таблетки в сутки однократно больными, мас­са тела которых не менее 60 кг на протяжении двух месяцев.

Возможно применение препарата в комбинации с другими противотуберкулезными сред­ствами, такими как стрептомицин и др.

Рекомендуется одновременное назначение пиридоксина пожилым пациентам, лицам, предрасположенным к нейропатии (больные сахарным диабетом).

Побочные эффекты при лечении препаратом Изониазид + Рифампицин определяются входящими в его состав активными ингредиентами.

Классификация частоты развития побочных эффектов, рекомендуемая Всемирной органи­зацией здравоохранения (ВОЗ):

Очень часто: ≥1/10

Часто: от ≥1/100 до < 1/10

Нечасто: от ≥1/1000 до < 1/100

Редко: от ≥1/10 000 до < 1/1000

Очень редко: <1/10 000

Частота неизвестна: на основании имеющихся данных оценить невозможно

Рифампицин

Инфекции и инвазии:

Псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы:

Тромбоцитопеническая пурпура (при интермиттирующей терапии), тромбопения и лей­копения, эозинофилия, агранулоцитоз, острая гемолитическая анемия, синдром диссеменированного внутрисосудистого свёртывания, индукция порфирии.

Нарушения со стороны иммунной системы:

Ангионевротический отёк, бронхоспазм, артралгия, лихорадка, волчаночноподобный синдром.

Эндокринные нарушения:

Надпочечниковая недостаточность.

Нарушения метаболизма и питания:

Снижение аппетита, гиперурикемия, обострение подагры.

Психические нарушения:

Дезориентация, психозы.

Нарушения со стороны нервной системы:

Головная боль, головокружение, атаксия, парестезии.

Нарушения со стороны органа зрения:

Снижение остроты зрения, неврит зрительного нерва.

Нарушения со стороны сосудов:

Снижение артериального давления, шок.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта:

Дискомфорт в животе, метеоризм, тошнота, рвота, диарея, эрозивный гастрит, ост­рый панкреатит.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей:

Повышение активности «печёночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы в сыворотке крови, гипербилирубинемия, желтуха, гепатомегалия, гепатит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей:

Эритема, сыпь, крапивница, эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема (включая синдром Стивенса-Джонсона, синдром Лайела и васкулит).

Нарушения со стороны мышечной, костной и соединительной ткани:

Миопатия, мышечная слабость.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей:

Нефронекроз, интерстициальный нефрит.

Беременность, послеродовый период и перинатальные состояния:

При применении в последние недели беременности может наблюдаться послеродо­вое кровотечение у матери и кровотечение у новорожденного.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез:

Дисменорея.

Общие нарушения и реакции в месте введения:

На фоне лечения кожа, мокрота, пот, кал, слёзная жидкость, моча приобретают оранжево-красный цвет; может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

Лабораторные и инструментальные данные:

Рифампицин влияет на результаты микробиологических методов определения концентра­ции фолиевой кислоты и витамина В₁₂ в сыворотке крови.

При нерегулярном приёме или при возобновлении лечения после перерыва возможны гриппоподобный синдром (лихорадка, озноб, головная боль, головокружение, миалгия), кожные реакции, гемолитическая анемия, тромбоцитопеническая пурпура, острая почечная недостаточность.

Изониазид

Связанные с изониазидом нежелательные явления, в основном, зависят от возраста и

дозы и более выражены у «медленных ацетиляторов».

Профилактическое и лечебное использование изониазида в виде монотерапии или в ком­бинации с противотуберкулезными препаратами связано со значительным риском токси­ческого поражения печени.

Симптомы: отек легких, спутанность сознания, судороги.

Лечение: промывание желудка, назначение активированного угля; симптоматическая те­рапия, форсированный диурез.

Рифампицин

Рифампицин вызывает индукцию изоферментов цитохрома Р450, ускоряя метаболизм ле­карственных средств, и, соответственно, снижает активность непрямых антикоагулянтов, пероральных гипогликемических лекарственных препаратов, сердечных гликозидов (дигоксин и др.), антиаритмических лекарственных препаратов (дизопирамид, пирменол, хинидин, мексилетин, токаинид, пропафенон), глюкокортикостероидов, дапсона, гидантоинов (фенитоин), карбамазепина, буспирона, барбитуратов (фенобарбитал, гексобарбитал и др.), некоторых трициклических антидепрессантов (нортриптилин), противовирусных препаратов (в том числе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ): зидовудин, ставудин и др.); (в том числе ненуклеозидных ингибиторов обратной тран­скриптазы (ННИОТ): невирапин, делавирдин и др.), бензодиазепинов (диазепам и др.), теофиллина, хлорамфеникола, нейролептиков (галоперидол и др.), противогрибковых препаратов (итраконазол, тербинафин и др.), циклоспорина, азатиоприна, бета-адреноблокаторов (пропранолол и др.), блокаторов «медленных» кальциевых каналов (нифедипин, верапамил, дилтиазем), гиполипидемических препаратов (симвастатин и др.), антималярийных препаратов (мефлохин и др.), цитостатиков (тамоксифен и др.), ин­гибиторов циклооксигеназы-2 (целекоксиб и др.), лозартана, эналаприла, циметидина, ти­роксина, половых гормонов. Следует избегать совместного применения с ингибиторами ВИЧ-протеазы (индинавир, нелфинавир, атазанавир, дарунавир, фосампренавир, саквинавир и типранавир, ампренавир, лопинавир). Рифампицин ускоряет метаболизм эстрогенов и гестагенов (уменьшается эффект пероральных контрацептивов).

При одновременном применении рифампицина (600 мг/сут), ритонавира (100 мг 2 раза в сутки) и саквинавира (1000 мг) возможно развитие тяжелой гепатотоксичности. При сов­местном применении рифампицин значительно уменьшает плазменные концентрации атазанавира, дарунавира, фосампренавира, саквинавира и типранавира, ампренавира, индинавира, лопинавира, нелфинавира, что может привести к снижению противовирусной ак­тивности.

Изониазид и/или пиразинамид повышают частоту и тяжесть нарушений функции печени в большей степени, чем применение одного рифампицина у больных с предшествующим заболеванием печени. Ко-тримоксазол (сульфаметоксазол/триметоприм) увеличивает концентрацию рифампицина в крови.

Антациды, наркотические анальгетики, антихолинергические лекарственные средства и кетоконазол снижают (в случае одновременного приема внутрь) биодоступность рифампицина.

Изониазид

Одновременный прием изониазида с определенными лекарственными препаратами может привести к усилению или ослаблению эффекта.

Изониазид ингибирует изоферменты CYP2C19, CYP1A2, CYP2A6, CYP2E1 и CYP3A си­стемы цитохрома Р450 печени, что может привести к замедлению выведения лекарствен­ных препаратов, метаболизирующихся этими ферментами.

Введение других лекарственных препаратов может влиять на метаболизм изониазида.

У «медленных ацетиляторов» и у пациентов, одновременно применяющих аминосалици­ловую кислоту, тканевые концентрации изониазида могут быть повышены и увеличена частота побочных эффектов.

Возможные взаимодействия представлены в таблице ниже:

Взаимодействие с пищей и напитками

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Всасывание изониазида ухудшается после приема пищи, особенно углеводов.

Влияние на лабораторные показатели

Изониазид может привести к ложноположительным результатам определения глюкозы крови с использованием медного реактива; на ферментативные тесты определения глюкозы не влияет.

Препарат следует назначать с осторожностью пациентам с судорожными расстройствами, истощением, сахарным диабетом, алкоголизмом и психозами в анамнезе, нарушениями функции печени и пациентам, принимающим другие потенциально гепатотоксичные препараты.

Пациенты, имеющие непереносимость этионамида, пиразинамида, никотиновой кислоты или других сходных по химической структуре веществ, могут иметь непереносимость изониазида.

В некоторых случаях во время лечения развивается фатальный лекарственный гепатит, который может возникнуть даже через несколько месяцев после окончания применения препарата. Риск повышается с возрастом (наибольшая частота наблюдается в возрастной группе 35-64 года), особенно при ежедневном употреблении этанола, поэтому у всех пациентов ежемесячно необходимо контролировать функцию печени, у лиц старше 35 лет функцию печени дополнительно исследуют перед началом лечения. Кроме употребления этанола, дополнительными факторами риска являются хронические заболевания печени, женский пол, «медленные ацетиляторы», истощение, ВИЧ-инфекция, парентеральное применение любых лекарственных средств и послеродовый период; при данных обстоятельствах контроль функции печени (лабораторный и клинический) следует проводить чаще. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости сообщать о любых проявлениях поражения печени (необъяснимая анорексия, тошнота, рвота, потемнение мочи, желтуха, сыпь, парестезии кистей и стоп, слабость, утомляемость или лихорадка длительностью более 3 дней, боли в животе, особенно в правом подреберье). В этих случаях препарат немедленно отменяют. При повышении активности «печеночных» трансаминаз (аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатаминотрансфераза (ACT)) в 4 и более раз или повышении концентрации билирубина в крови лечение изониазидом следует отменить.

После прерывания курса лечения возобновлять прием препарата необходимо с осторожностью из-за риска развития гепато- и нефротоксичности.

Пациентам, ранее перенесшим изониазидный гепатит, назначают альтернативные противотуберкулезные лекарственные средства. При необходимости возобновления терапии ее начинают после полного разрешения клинических и лабораторных признаков гепатита с последующим постоянным контролем функции печени. При любых признаках рецидива препарат немедленно отменяют. В связи с разной скоростью метаболизма изониазида перед применением препарата целесообразно определять скорость его инактивации по содержанию изониазида в крови и моче. При быстрой инактивации изониазид применяют в более высоких дозах. К факторам риска развития периферического неврита при применении препарата относят: возраст старше 65 лет, сахарный диабет, беременность, алкоголизм, нарушение питания, сопутствующая противосудорожная терапия. Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардинеллы, скипджека), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности моноаминоксидазы и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре. Женщинам детородного возраста во время лечения следует применять надежные методы контрацепции (пероральные гормональные контрацептивы и дополнительные негормональные методы контрацепции).

Следует учитывать, что рифампицин взаимодействует с контрастными препаратами, применяемыми при холецистографии. Под его влиянием могут искажаться результаты рентгенологических исследований. В случае развития гриппоподобного синдрома (вызванного рифампицином), не осложненного тромбоцитопенией, гемолитической анемией, бронхоспазмом, одышкой, шоком и почечной недостаточностью, у пациентов, получающих препарат по интермиттирующей схеме, следует рассмотреть возможность перехода на ежедневный прием. В случае, если отмечены указанные выше серьезные осложнения, препарат отменяют. Необходимо контролировать функцию почек; возможно дополнительное назначение глюкокортикостероидов. Одновременное употребление алкоголя способствует усилению гепатотоксических реакций. При длительном применении показан систематический контроль картины периферической крови и функции печени. В период лечения нельзя применять микробиологические методы определения концентрации фолиевой кислоты и витамина В12 в сыворотке крови. Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением ионов меди могут быть ложноположительными, а на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет. Лабораторные показатели АЛТ и ACT, концентрация билирубина в сыворотке крови могут транзиторно повышаться без клинических проявлений. При применении препарата возможно окрашивание кожи, слюны, мокроты, пота, кала, мочи и слезной жидкости в оранжево-красный цвет. Препарат может стойко окрашивать мягкие контактные линзы.

В период лечения необходимо дополнительно назначать витамин D для профилактики нарушений обмена кальция и фосфора.

Препарат может вызывать головную боль и снижение остроты зрения, требуется осторож­ность при управлении транспортом, при работе с механизмами.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлорид- ной/поливинилиденхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 100 таблеток в банку полимерную из полиэтилентерефталата с навинчиваемой крыш­кой из полиэтилена с контролем первого вскрытия.

На банку наклеивают этикетку самоклеящуюся.

Каждую банку или по 5 или 10 контурных ячейковых упаковок вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.